楊棟綜述 蔣小英審校

玉林市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科1、神經(jīng)內(nèi)科2，廣西 玉林 537000

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是冠心病的危重類(lèi)型，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管事件，甚至危及生命。目前我國(guó)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，隨著各種新藥物和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)的發(fā)展，能夠快速有效地恢復(fù)缺血心肌的血流，使其相關(guān)的死亡率、發(fā)病率和并發(fā)癥顯著降低[1]。STEMI患者的關(guān)鍵治療是及時(shí)有效地開(kāi)通閉塞相關(guān)動(dòng)脈(infarct related artery，IRA)，完全恢復(fù)心肌血流灌注，這樣能夠顯著減少心血管不良事件的發(fā)生，而直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)已成為開(kāi)通IRA并恢復(fù)心肌灌注的主要治療措施[2]。但是有時(shí)盡管成功開(kāi)通了IRA，仍有一部分患者的心肌組織并沒(méi)有得到有效的再灌注，這一現(xiàn)象被稱(chēng)為冠脈無(wú)復(fù)流(no reflow，NR)，臨床上可表現(xiàn)為持續(xù)胸痛、呼吸困難等，甚至可進(jìn)展為心源性休克、急性心力衰竭、惡性心律失常或心臟驟停，無(wú)復(fù)流被認(rèn)為是死亡或再發(fā)性心肌梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[3]。本綜述總結(jié)了關(guān)于冠脈無(wú)復(fù)流分類(lèi)、發(fā)病機(jī)制、診斷方法、預(yù)測(cè)因素和防治措施的研究新進(jìn)展。

1 分類(lèi)

GALIUTO[4]提出了冠脈無(wú)復(fù)流的病理分類(lèi)，可分為結(jié)構(gòu)性無(wú)復(fù)流和功能性無(wú)復(fù)流。

1.1 結(jié)構(gòu)性無(wú)復(fù)流 在長(zhǎng)時(shí)間缺血的情況下，壞死心肌區(qū)域的微循環(huán)表現(xiàn)為毛細(xì)血管的完整性受損、內(nèi)皮腫脹和水腫，以及微血管阻塞，結(jié)構(gòu)性的無(wú)復(fù)流絕大部分是不可逆轉(zhuǎn)的，其損傷的程度與缺血的持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

1.2 功能性無(wú)復(fù)流 由于出現(xiàn)痙攣、微血栓栓塞和再灌注損傷，導(dǎo)致神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活，進(jìn)而引起中性粒細(xì)胞和血小板積聚、紅細(xì)胞淤滯，使血管舒張轉(zhuǎn)變?yōu)檠苁湛s，最終導(dǎo)致毛細(xì)血管出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性損傷，功能性無(wú)復(fù)流在不同程度上是可逆的。

2 發(fā)病機(jī)制

冠脈無(wú)復(fù)流是由多種因素引起的，NICCOLI等[5]提出有四種機(jī)制：①預(yù)先存在的微血管功能障礙(MVO)；②遠(yuǎn)端微血栓栓塞；③缺血再灌注損傷；④個(gè)體易感性；以上幾種因素是復(fù)雜關(guān)聯(lián)的。

2.1 預(yù)先存在的微血管功能障礙 MVO的病理生理學(xué)是復(fù)雜和多因素的，其過(guò)程是：內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和水腫、阻礙毛細(xì)血管血流、心肌細(xì)胞腫脹壓迫毛細(xì)血管、血小板活化和聚集、紅細(xì)胞和白細(xì)胞淤滯引起的毛細(xì)血管阻塞和冠狀動(dòng)脈微栓塞。嚴(yán)重的MVO可導(dǎo)致毛細(xì)血管破壞和紅細(xì)胞外滲到心肌中，稱(chēng)為心肌內(nèi)出血(IMH)，這種情況預(yù)示著STEMI的預(yù)后更差[6]。利用冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)和微循環(huán)阻力指數(shù)對(duì)STEMI行PCI患者的冠脈生理學(xué)進(jìn)行有創(chuàng)評(píng)估，有助于了解冠脈生理學(xué)。

2.2 遠(yuǎn)端微血栓栓塞 STEMI患者在行PCI時(shí)的遠(yuǎn)端微血栓栓塞是冠脈無(wú)復(fù)流的關(guān)鍵因素，在球囊擴(kuò)張或支架植入過(guò)程中，如果這些斑塊碎片連同疊加的血栓物質(zhì)順利而下，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)栓塞。根據(jù)顆粒碎片的大小，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的物理阻塞會(huì)導(dǎo)致典型的微梗死，并伴有隨后的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管活性物質(zhì)釋放，可能引起血栓形成和炎癥介質(zhì)到達(dá)遠(yuǎn)端缺血心肌，并引起冠脈栓塞期間的心肌細(xì)胞死亡以及微循環(huán)功能障礙[7]。

2.3 缺血再灌注損傷(IRI) 心肌IRI是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程[8]，涉及到血液循環(huán)中的心肌組織和成分，急性心肌梗死期間，冠狀動(dòng)脈阻塞后的缺氧將細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)換為無(wú)氧呼吸，而無(wú)氧呼吸導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乳酸積累和代謝性酸中毒和Ca2+濃度升高，這樣導(dǎo)致心肌缺血和心肌細(xì)胞死亡。再灌注后，缺血組織的血流量和氧含量的恢復(fù)導(dǎo)致H+和乳酸的快速洗脫和有氧呼吸的恢復(fù)，胞質(zhì)Ca2+的升高和pH的恢復(fù)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的過(guò)度攣縮，同時(shí)出現(xiàn)明顯的心肌間質(zhì)水腫，壓迫微血管，從而降低通過(guò)這些功能失調(diào)血管的血流量；因此，有時(shí)盡管IRA恢復(fù)了血液再灌注，但有MVO存在的情況下，心肌組織仍然出現(xiàn)損傷壞死。

2.4 個(gè)體易感性 遺傳因素和后天因素都可能與無(wú)回流有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)遺傳的變異和性別的等位變異基因與MVO有關(guān)，而遺傳因素也許可以調(diào)節(jié)腺苷誘導(dǎo)的血管舒張。此外缺血預(yù)處理則會(huì)影影響個(gè)體易感性，比如梗塞前的心絞痛或許能夠預(yù)防介入后的MVO。還有主要的冠心病危險(xiǎn)因素(例如糖尿病、高血壓、高血脂等)也可能在MVO中起作用，但具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明[9]。

3 診斷方法

3.1 非侵入性診斷方法 ①心電圖：評(píng)估持續(xù)心肌缺血最基本的方法是使用體表心電圖(ECG)監(jiān)測(cè)ST段的變化，連續(xù)ECG中ST段回落幅度(STR)的研究是臨床評(píng)估PCI后心肌灌注的一種方法，最常用的方法將STR分類(lèi)為再灌注治療前后所有導(dǎo)聯(lián)ST段抬高(STE)總和的下降，抬高的ST段快速下降提示出現(xiàn)再灌注，PCI 60 min后的STR應(yīng)超過(guò)70%，60 min時(shí)STR＜70%是無(wú)復(fù)流的標(biāo)志[10]。②心肌造影超聲心動(dòng)圖(MCE)：MCE是目前預(yù)測(cè)冠脈無(wú)復(fù)流的最佳方案之一，其過(guò)程是從靜脈注射混有小微泡的超聲造影劑，以觀察并記錄心肌內(nèi)造影劑的混濁度，不混濁表示心肌出現(xiàn)無(wú)復(fù)流或MVO。MCE最好在PPCI后24～48 h后進(jìn)行，由于在PPCI后即刻檢測(cè)MCE也許會(huì)低估無(wú)復(fù)流的程度以及面積[11]。③冠狀動(dòng)脈磁共振成像(CMRI)：CMRI是目前評(píng)估無(wú)復(fù)流程度的最特異以及敏感方法，CMRI提供了心肌梗死特征，包括周?chē)[邊界區(qū)、具有破裂肌細(xì)胞的梗死中心區(qū)以及在某些患者中具有微血管損傷和出血的壞死核心，CMRI可用于評(píng)估梗死面積(IS)和壁內(nèi)出血(IMH)[12]。

3.2 侵入性診斷方法 ①冠狀動(dòng)脈造影：這是一種最簡(jiǎn)單有創(chuàng)診斷無(wú)復(fù)流的方法，研究表明成功PCI后，血液立即流入IRA[13]，作為心肌梗死溶栓(TIMI)流量研究組，描述的指標(biāo)為T(mén)IMI 0～3級(jí)，范圍從無(wú)造影劑流入(0級(jí))到正常流入(3級(jí))；TIMI幀數(shù)是一種定量指標(biāo)，用于計(jì)算冠狀動(dòng)脈近端和遠(yuǎn)端兩個(gè)標(biāo)志物之間的幀數(shù)。在實(shí)踐中，最常用的是TIMI流級(jí)和心肌紅暈分級(jí)(MBG)，冠脈造影無(wú)復(fù)流定義為T(mén)IMI＜3級(jí)(任何MBG分級(jí))或TIMI 3級(jí)與MBG 0～1級(jí)；而有效的再灌注是TIMI 3級(jí)和MBG 2/3級(jí)。②冠狀動(dòng)脈內(nèi)導(dǎo)絲：可進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力測(cè)量，冠脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲可以監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)以及血流速度，這是評(píng)估微血管功能的常用方法。采用帶側(cè)孔的雙腔導(dǎo)管測(cè)量IRA中的冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力梯度，無(wú)壓力梯度說(shuō)明IRA無(wú)梗阻，利用壓力/熱敏電阻導(dǎo)絲遠(yuǎn)端置于IRA內(nèi)，可計(jì)算出與無(wú)復(fù)流時(shí)急性微血管損傷有關(guān)的微循環(huán)阻力指數(shù)[14]。

4 預(yù)測(cè)因素

很多冠脈無(wú)復(fù)流的危險(xiǎn)因素與冠心病的主要危險(xiǎn)因素類(lèi)似，有一些常見(jiàn)的方案能夠降低STEMI患者PPCI術(shù)后出現(xiàn)冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)的高血糖是STEMI患者死亡率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，無(wú)論糖尿病狀態(tài)如何都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)STEMI患者的血糖水平，應(yīng)考慮將血糖水平維持在140 mg/dL以下，應(yīng)激性高血糖與較高的死亡率、較高的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率相關(guān)[15]。急性高血糖減弱了梗死前心絞痛對(duì)急性心肌梗死患者微血管功能的保護(hù)作用，考慮無(wú)復(fù)流現(xiàn)象和微血管功能障礙的發(fā)生有關(guān)。還有報(bào)道指出強(qiáng)化阿托伐他汀治療可有效預(yù)防PPCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的發(fā)生[16]。同樣有研究結(jié)果顯示：年齡≥65歲、未使用ACEI/ARB、側(cè)支循環(huán)＜2級(jí)、血栓負(fù)荷≥4分、靶病灶直徑≥3.5 mm和血糖＞8 mmol/L為預(yù)測(cè)冠脈無(wú)復(fù)流的獨(dú)立相關(guān)因素[17]。HARRISON等[18]進(jìn)行了大樣本(n=291 380)研究表明：高齡、STEMI患者從癥狀到就診的時(shí)間延遲、心源性休克、長(zhǎng)病灶、C型高危病變、分叉病變是無(wú)復(fù)流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。還有研究發(fā)現(xiàn)延遲再灌注(從癥狀到再灌注的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng))增加了無(wú)復(fù)流的風(fēng)險(xiǎn)，這一結(jié)果的可能機(jī)制是微栓塞，長(zhǎng)時(shí)間的局部缺血會(huì)引發(fā)遠(yuǎn)端毛細(xì)血管床水腫、心肌細(xì)胞腫脹、中性粒細(xì)胞堵塞、毛細(xì)血管完整性改變和微血管床破壞，從而導(dǎo)致血栓吸收更多的紅細(xì)胞并變得更加僵硬，這可能導(dǎo)致遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈栓塞[19]。因此，D-to-B時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)心肌組織微循環(huán)的損害越嚴(yán)重，發(fā)生無(wú)復(fù)流的可能性越大，再灌注效果就越差。因此，應(yīng)盡一切努力制定統(tǒng)一的流程，包括社區(qū)、急救醫(yī)療系統(tǒng)和各醫(yī)院的介入心臟科團(tuán)隊(duì)，目的是縮短D-to-B時(shí)間，以減少PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的發(fā)生。

5 防治策略

5.1 非藥物治療 從預(yù)防冠脈無(wú)復(fù)流的角度來(lái)看，我認(rèn)為采用一些技術(shù)可能會(huì)降低無(wú)復(fù)流的發(fā)生。這些預(yù)防策略包括干預(yù)前取栓、一次性支架置入以及避免使用高壓支架。在最早的模擬無(wú)復(fù)流的動(dòng)物試驗(yàn)研究中，采用機(jī)械手段引起冠狀動(dòng)脈閉塞，這種模型和人類(lèi)臨床出現(xiàn)的STEMI有一個(gè)重大區(qū)別，這就是在閉塞部位經(jīng)常出現(xiàn)血栓，用球囊和支架處理閉塞部位常常引起血栓栓塞冠脈遠(yuǎn)端，可導(dǎo)致無(wú)復(fù)流，這樣為了減少無(wú)復(fù)流則可采用一些措施防止遠(yuǎn)端栓塞，例如進(jìn)行血栓抽吸時(shí)必須從閉塞處近端開(kāi)始向前抽吸，進(jìn)行多次抽吸，這樣可以明顯改善冠脈遠(yuǎn)端血流[20]。有研究報(bào)道STEMI患者PCI術(shù)中使用血栓抽吸導(dǎo)管可顯著減少無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，改善冠脈血流并減輕心肌損傷[21]。其他可以防止遠(yuǎn)端栓塞的重要措施包括避免使用過(guò)大的支架及球囊、冠脈病變的全覆蓋，支架置入前反復(fù)用球囊擴(kuò)張可能引起冠脈動(dòng)脈斑塊碎片從血栓中脫落，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)端栓塞和無(wú)復(fù)流[22]。DUDEK等[23]主張?jiān)谘ǔ槲笾苯又萌胫Ъ?PIHRATE試驗(yàn))，通過(guò)MBG評(píng)估得出更好的微循環(huán)灌注。近來(lái)研究表明在嚴(yán)重?zé)o復(fù)流的患者中使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(intra aortic balloon pump，IABP)，則能夠幫助穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)及提高心肌組織再灌注。此外研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)低溫可減少心肌梗死的面積，HERRING等[24]研究發(fā)現(xiàn)，冷卻可對(duì)心肌梗死動(dòng)物模型有顯著的影響，低溫動(dòng)物的無(wú)復(fù)流明顯降低。類(lèi)似地，在小型動(dòng)物試驗(yàn)中，缺血后適應(yīng)的措施也能夠減少無(wú)復(fù)流[25]；但是其他類(lèi)似的臨床研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這樣的效果，仍有待于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)以及長(zhǎng)期臨床隨訪的開(kāi)展。

5.2 藥物治療 當(dāng)STEMI患者PPCI期間遇到無(wú)復(fù)流時(shí)，首要任務(wù)是確保IRA得到有效的血液再灌注，目前臨床上常常通過(guò)冠狀動(dòng)脈注入各種血管擴(kuò)張藥物，比如腺苷100～200μg、尼卡地平400μg、硝普鈉100～300μg。在相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)，以上藥物干預(yù)后的效果沒(méi)有明顯的差別，但是當(dāng)冠脈無(wú)復(fù)流得到解決時(shí)，可以獲得顯著的臨床獲益。為了取得明顯的臨床效果，目前傾向于使用微導(dǎo)管在冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端注入藥物；也可在導(dǎo)引導(dǎo)管內(nèi)直接注射藥物，但其效果較差，只因?yàn)閿?shù)不多的藥物能真正流到冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，只要血壓情況允許可以連續(xù)給藥[20]。

導(dǎo)管室常用的血管擴(kuò)張劑還包括鈣通道阻滯劑、硝普鈉以及在一些實(shí)驗(yàn)室中使用的尼可地爾。幾種鈣通道阻滯劑已被廣泛用于研究冠脈的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，包括地爾硫卓、尼卡地平和維拉帕米。最近有Meta分析評(píng)估了維拉帕米和地爾硫卓單獨(dú)治療無(wú)復(fù)流的效果，研究表明維拉帕米對(duì)于預(yù)防無(wú)復(fù)流有顯著的獲益[26]。還有研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)尼卡地平(200μg)能提供有效和持久的微血管擴(kuò)張，且發(fā)揮負(fù)性變時(shí)和負(fù)性變肌力作用，可以明顯減少無(wú)復(fù)流的發(fā)生及減輕對(duì)心肌的抑制作用[27]。同時(shí)有研究表明，硝普鈉可以激活血管平滑肌中的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致血管劇烈擴(kuò)張，經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝普鈉50～300 mg/μg治療無(wú)復(fù)流時(shí)相當(dāng)有效，把藥注入冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端時(shí)，可以減少對(duì)全身血壓的影響，同時(shí)能夠顯著增加冠狀動(dòng)脈血流以及改善心肌組織的再灌注[28]。尼可地爾是一種含有硝酸鹽和KATP通道開(kāi)放劑的新型藥物，已被證明可對(duì)冠狀動(dòng)脈的微血管發(fā)揮舒張作用，進(jìn)而改善冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙和阻塞，可能通過(guò)抗氧化、抗炎和模擬缺血預(yù)處理發(fā)揮心臟保護(hù)作用，研究表明經(jīng)冠狀動(dòng)脈靶血管內(nèi)注射尼可地爾聯(lián)合替羅非班可有效地治療急性STEMI患者PPCI術(shù)中無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，從而改善心肌灌注分級(jí)及心功能[29]。

此外，血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑也是臨床上預(yù)防和治療無(wú)復(fù)流很有前景的一類(lèi)藥物[27]，這是一類(lèi)強(qiáng)效抗血小板藥物，常用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑有替羅非班、阿昔單抗以及依替巴肽，可通過(guò)冠狀動(dòng)脈以及靜脈給藥，這類(lèi)藥效比較穩(wěn)定，通過(guò)抑制血小板聚集的終末環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。阿昔單抗在梗死相關(guān)動(dòng)脈的冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥比靜脈給藥有理論上的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗梢蕴峁└叩木植繚舛龋瑢?dǎo)致更高的受體占用率，導(dǎo)致更高的血栓溶解率一些小規(guī)模的研究已經(jīng)顯示了冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射阿昔單抗的益處，能更好地改善TIMI血流分級(jí)及再灌注。有研究報(bào)告經(jīng)冠狀動(dòng)脈給予依替巴肽聯(lián)合靜脈應(yīng)用前列地爾可改善心肌灌注，可以降低NR以及改善心功能[30]。還有研究表明STEMI患者行PCI術(shù)治療應(yīng)用替羅非班時(shí)，可以進(jìn)一步改善患者心肌灌注及心功能，降低主要不良事件發(fā)生率[31]。其他藥物干預(yù)措施：最近王京等[32]報(bào)道使用高劑量纈沙坦可以改善PCI術(shù)后AMI患者的心肌灌注、左心室功能。

6 結(jié)語(yǔ)

冠脈無(wú)復(fù)流是STEMI患者行PPCI術(shù)中常見(jiàn)的情況，而無(wú)復(fù)流往往導(dǎo)致心肌梗死面積增加、左室射血分?jǐn)?shù)降低和心血管不良事件，所以預(yù)防和治療無(wú)復(fù)流至關(guān)重要，只有早期快速恢復(fù)IRA正常血流才能改善心肌微循環(huán)灌注。為預(yù)防無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，應(yīng)盡可能縮短D-to-B時(shí)間、避免使用長(zhǎng)支架和支架置入后過(guò)度擴(kuò)張，當(dāng)冠脈造影顯示有血栓負(fù)荷重時(shí)，可以采用冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸術(shù)，而遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的長(zhǎng)期效益有待證實(shí)。當(dāng)出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象時(shí)，相關(guān)藥物干預(yù)已被證明是有益的，比如向冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入腺苷、硝普鈉、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類(lèi)或Ⅱb/Ⅲa血小板受體拮抗劑等藥物，必要時(shí)可重復(fù)使用，為避免對(duì)全身血流動(dòng)力學(xué)的影響，建議采用微導(dǎo)管向冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端注入，而非引導(dǎo)導(dǎo)管內(nèi)注射。隨著相關(guān)科學(xué)的發(fā)展，將有助于提高人類(lèi)對(duì)冠脈無(wú)復(fù)流的認(rèn)識(shí)和防治，最終改善STEMI患者的預(yù)后，造福全人類(lèi)。