譚麗 綜述 陳世玖 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院，廣東 珠海 519100

在過去的二十年里，嚴(yán)重急性呼吸道感染的高發(fā)病率被認(rèn)為是主要的國際衛(wèi)生問題之一。據(jù)估計(jì)，嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)感染人數(shù)分別超過8 422人和1 600人，并導(dǎo)致超過916人和574人死亡[1]。2019年至今一種新型呼吸道傳染疾病在全球范圍內(nèi)廣泛流行，并被世界衛(wèi)生組將該傳染病毒命名為2019-新型冠狀病毒(COVID-19)，其發(fā)病率和死亡率相比SARS-CoV和MERS-CoV更高。截至2021年8月27日，世界衛(wèi)生組織累計(jì)報(bào)告全球確診病例達(dá)2億余人，累計(jì)死亡病例達(dá)400萬余人。目前除了需要廣泛接種疫苗，還需要開發(fā)安全有效的治療方式。

醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)正在研究可行的方法來遏制這場全球威脅，包括使用維生素、抗病毒藥物和恢復(fù)期血清抗體，以及開發(fā)疫苗。許多治療方案都仍在被研究，近幾個(gè)月來，人們對(duì)在新冠肺炎患者中使用間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)療法越來越感興趣。因其具有抑制炎癥和分泌細(xì)胞因子的功能，正如幾個(gè)實(shí)驗(yàn)中證明[2-3]：MSCs治療急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)模型的早期研究報(bào)告顯示，MSCs具有改善肺部微環(huán)境、抑制過度活躍的免疫系統(tǒng)、促進(jìn)組織修復(fù)、保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞、預(yù)防肺纖維化和保存長期肺功能等作用。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(adipose-derived mesenchymal stem cells，ADSCs)是表達(dá)這些重要特征的一種MSCs類型，被認(rèn)為是治療COVID-19相對(duì)安全的工具，能夠降低其重癥率和死亡率。

1 COVID-19的發(fā)病機(jī)制

1.1 SARS-CoV-2感染 COVID-19的常見臨床特征包括發(fā)熱、頭痛、咳嗽、骨痛、肌痛、嗅覺障礙、味覺減退和呼吸困難。SARS-CoV-2感染的發(fā)病機(jī)制包括病毒刺突蛋白識(shí)別血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(angiotensin converting enzyme-2，ACE-2)和細(xì)胞跨膜蛋白酶絲氨酸-2(transmembrane protease，serine-2，TMPRSS-2)啟動(dòng)刺突蛋白促進(jìn)宿主細(xì)胞進(jìn)入和擴(kuò)散[4]。嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾患是SARS-CoV-2感染的主要后果，因?yàn)锳CE-2受體廣泛表達(dá)于肺泡Ⅱ型細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。此外，肺泡細(xì)胞表達(dá)TMPRSS-2，病毒性肺部感染導(dǎo)致炎癥因子的產(chǎn)生，大量炎癥因子快速外流。在17.3%的患者中，炎癥因子水平的升高導(dǎo)致廣泛的肺組織水腫、肺彌散功能障礙、急性呼吸困難，繼發(fā)感染和死亡[5]。由于細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)快速的進(jìn)展，導(dǎo)致危重的新冠肺炎患者常發(fā)展成為ARDS。

1.2 難以逆轉(zhuǎn)的肺損傷-ARDS ARDS是以低氧血癥、肺水腫、彌漫性肺泡損傷和多器官衰竭為特征的多因素嚴(yán)重肺部損傷，其是由嚴(yán)重的肺部和全身炎癥引起的，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞侵入肺泡腔，白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子的局部釋放導(dǎo)致肺內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞損傷，在這種炎癥反應(yīng)下肺內(nèi)活性氧產(chǎn)生增加，損害肺屏障功能，血管通透性增加，促進(jìn)肺泡蛋白滲出物積聚，最終導(dǎo)致肺纖維化[6]。目前管理和治療ARDS仍提倡內(nèi)源性修復(fù)，減少呼吸機(jī)引起的肺損傷，以幫助肺損傷恢復(fù)。有證據(jù)表明，神經(jīng)肌肉阻滯和俯臥位可以提高ARDS患者的存活率，同時(shí)機(jī)械通氣和限流管理可提供器官氧氣支持，將醫(yī)源性傷害降至最低[7]；此外還幾種藥理學(xué)方法，包括使用糖皮質(zhì)激素、表面活性劑、吸入一氧化氮、抗氧化劑和蛋白酶抑制劑等，但這類治療效果都欠佳。目前，還沒有針對(duì)ARDS的直接治療方法。

2 ADSCs

2.1 ADSCs的優(yōu)越性 1968年，F(xiàn)RIEDENSTEIN等[8]科學(xué)家從骨髓中分離出骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells from bone marrow，BM-MSCs)，然后將其命名為集落成纖維細(xì)胞(colony-forming unit fibroblast，CFU-F)。1991年，CAPLAN將這些細(xì)胞命名為間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)，因?yàn)樗鼈冊谂咛グl(fā)育過程中起源于間充質(zhì)，并具有分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的能力[9]。然而，骨髓來源的MSCs并不適合臨床應(yīng)用，因?yàn)槠湫枰M(jìn)行高侵入性的抽吸程序，并且隨著年齡的增加，增殖和分化能力都會(huì)下降。21世紀(jì)初在尋找替代骨髓干細(xì)胞來源的過程中，ZUK等[10]發(fā)現(xiàn)了一種從形態(tài)和表型上與MSCs相似的，從脂肪組織中分離出來的多潛能、未分化并自我更新的祖細(xì)胞群體。通過微創(chuàng)的方法提取皮下脂肪組織，并經(jīng)過簡單的分離程序可以得到ADSCs；其次，干細(xì)胞的質(zhì)量和增殖能力不會(huì)隨著患者年齡的增長而下降，與骨髓來源的MSCs相比具有明顯的優(yōu)勢。實(shí)驗(yàn)臨床研究都證實(shí)了其具有顯著的抗炎作用[11]；并且經(jīng)培養(yǎng)擴(kuò)增的MSCs表達(dá)低水平的MHCⅠ類分子，不表達(dá)MHCⅡ類分子或分子B7-1、B7-2或CD40；與BM-MSCs相比，ADSCs表達(dá)的HLA-Ⅰ類分子水平甚至更低[12]。因此MSCs在同種異體移植后不會(huì)引發(fā)典型的免疫反應(yīng)，這使得在臨床治療中使用來自其他捐贈(zèng)者的MSCs成為可能[13]。

2.2 ADSCs的應(yīng)用 ADSCs具有三胚系分化潛能，因而具備抗凋亡、抗炎、促血管生成、免疫調(diào)節(jié)和抗瘢痕的作用[14]，為其在再生醫(yī)學(xué)中廣泛的治療應(yīng)用提供了良好前提條件。到目前為止，臨床應(yīng)用也較為廣泛，例如軟組織再生、骨骼組織修復(fù)、缺血性損傷、心肌梗死和免疫紊亂(包括狼瘡、關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、多發(fā)性硬化癥、糖尿病和移植物抗宿主病)。鑒于ADSCs具有巨大的治療潛力，故在整形與重建外科中廣泛應(yīng)用，如面部創(chuàng)面修復(fù)及切除后的乳腺重建；由于ADSCs具有分泌細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子的特性有助于有效的抗瘢痕治療[15]，對(duì)于細(xì)胞外基質(zhì)的聚集和重塑或炎癥發(fā)生引起的增生性瘢痕能起有效治療作用。此外，它們能夠分化成不同的細(xì)胞系，并分泌高水平的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在免疫調(diào)節(jié)、血管生成、血管重建、皮膚傷口愈合和組織再生方面發(fā)揮功能。除了分泌功能性蛋白質(zhì)外，還可以釋放胞外體，被定義為具有多囊泡的細(xì)胞外小泡(extracellular vesicles，EVs)[16]。研究表明干細(xì)胞來源的胞外體通過旁分泌或內(nèi)分泌信號(hào)將蛋白質(zhì)、mRNAs、microRNAs(MiRNAs)和DNA分子從一個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到另一個(gè)細(xì)胞[17]，它是調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)行為、細(xì)胞間信號(hào)傳遞的工具，如血管生成、免疫調(diào)節(jié)、增殖和遷移等[18]。ADSC-EVs的療效和治療益處已經(jīng)在廣泛的疾病中得到了觀察和證實(shí)，并對(duì)未來治療應(yīng)用的發(fā)展非常重要，例如皮膚修復(fù)、再生工程和腫瘤應(yīng)用等。

3 ADSCs治療COVID-19的潛能

3.1 注入的MSCs在肺中聚集 靜脈輸注的MSCs會(huì)在肺部積聚，分泌大量旁分泌因子，在保護(hù)或恢復(fù)肺泡上皮細(xì)胞、對(duì)抗肺纖維化和改善肺功能方面發(fā)揮重要作用。靜脈注射后，MSCs具有定位能力和作用于其他受損的器官，如心臟、肝臟和腎臟[19]。此外，小部分MSCs進(jìn)行了移植。在靶器官中，當(dāng)它們在肺的微血管系統(tǒng)中時(shí)[20]，會(huì)對(duì)肺臟起良好治療效果。

3.2 治療機(jī)制 MSCs具有以下作用：免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、促使抗炎分子產(chǎn)生、抗菌及能促進(jìn)巨噬細(xì)胞清除細(xì)菌、抑制肺纖維化和瘢痕形成、分泌促有絲分裂和抗凋亡的分子、清除肺內(nèi)的肺泡液、產(chǎn)生細(xì)胞外小泡。

3.2.1 免疫調(diào)節(jié) 研究表明，新冠肺炎患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量會(huì)減少，特別是病情重的患者[21]。ADSCs能增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的生成，并且比BM-MSCs能更有效地促進(jìn)Treg細(xì)胞的發(fā)育[22]。MSCs表現(xiàn)出對(duì)CD19+B細(xì)胞、CD4+Th1細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的增殖、激活和成熟的抑制作用，ADSCs對(duì)樹突狀細(xì)胞分化的免疫調(diào)節(jié)已被證明比BM-MSCs更有效[23]。當(dāng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞被免疫細(xì)胞吞噬時(shí)，會(huì)引起單核細(xì)胞表型和功能的改變，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)細(xì)胞[24]。

3.2.2 抗病毒 MSCs抑制病毒的復(fù)制、脫落并減少病毒誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞(lung epithelial cell，LECs)損傷。KHATRI等[25]證明了MSCs來源的胞外囊泡(MSC-EVs)通過將RNA從EVS轉(zhuǎn)移到LECs來促進(jìn)抗炎和抗病毒特性，在豬流感病毒性肺炎模型中證明氣管內(nèi)注射MSC-EVs可以顯著減少病毒進(jìn)入LECs及病毒復(fù)制。

3.2.3 促使抗炎因子產(chǎn)生 在許多急性肺損傷模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用已顯示出其具有的抗炎作用[26]。間充質(zhì)干細(xì)胞將炎癥中釋放大量的促炎細(xì)胞因子(包括IL-1β、IL-6、MCP-1、MIP-2、CXCL-1、CXCL-2、TNF-β、IL-12和IL-17等蛋白酶)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)；釋放大量抗炎細(xì)胞因子包括IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-α、CCL18、前列腺素E2、IDO、一氧化氮，這種轉(zhuǎn)變促進(jìn)了炎癥消退和組織修復(fù)。

3.2.4 抗菌 間充質(zhì)干細(xì)胞具有天然的抗菌特性，這一特性已在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)細(xì)菌直接清除是由LL-37通過Toll樣受體-4信號(hào)通路和Lipocalin-2通過β-防御素-2介導(dǎo)的[27-28]。研究表明，當(dāng)巨噬細(xì)胞從促炎表型重新編程為抗炎表型時(shí)，MSCs可以增加其的吞噬活性[29]。

3.2.5 抑制肺纖維化 有關(guān)動(dòng)物模型證明，早期應(yīng)用MSCs來改善炎癥和中度纖維化肺組織重塑是有效果的[30]。此外，MSCs分泌的細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor，KGF)參與了肺上皮修復(fù)。研究表明，經(jīng)修飾表達(dá)KGF的BM-MSCs在小鼠模型中被證明對(duì)博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化治療有效[31]。

3.2.6 分泌促有絲分裂和抗凋亡的因子 MSCs通過分泌血管內(nèi)皮生長因子、胰島素生長因子、肝細(xì)胞生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3和神經(jīng)生長因子等生物活性因子，通過線粒體及微泡轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗凋亡作用[32]。肺損傷也可以通過自噬得到改善，這可能是由于MSCs作用于抗氧化應(yīng)激、細(xì)胞保護(hù)和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(P13K/Akt)信號(hào)通路引起的[33]。

3.2.7 清除肺泡液 肺泡Ⅱ型細(xì)胞約占肺泡表面積的2%～5%，它們產(chǎn)生表面活性劑并作為肺泡上皮的祖細(xì)胞。肺泡液是由鈉離子和氯離子通過上皮細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體沿滲透梯度移動(dòng)，以離開肺泡并維持中空結(jié)構(gòu)。ARDS患者的肺泡清除力(alveolar fluid clearance，AFC)受損，是導(dǎo)致ARDS發(fā)病率和死亡率較高的原因[34]。多項(xiàng)研究證實(shí)，MSCs與鈉離子和氯離子通道的相互作用增強(qiáng)了AFC，并促進(jìn)了肺水腫得到緩解[35]。LOY等[36]的研究結(jié)果顯示：在甲型H5N1流感病毒相關(guān)的急性肺損傷中，MSCs改善了AFC和肺泡通透性(alveolar protein permeability，APP)，并且研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用肝細(xì)胞生長因子和血管生成素-1可以恢復(fù)AFC和APP，但聯(lián)合應(yīng)用效果不如單獨(dú)使用MSCs。

3.2.8 胞外體 目前，研究表明MSCs產(chǎn)生EVs有助于減輕急性肺損傷[37]。來源于BM-MSCs的EVs接種于細(xì)菌性肺炎的小鼠，可減少炎癥細(xì)胞、炎癥因子、炎癥介質(zhì)和細(xì)菌的流入。EVs的攝取對(duì)于療效至關(guān)重要，在體外灌流的細(xì)菌性肺炎模型上測試了EVs的治療效果，從人BM-MSCs條件培養(yǎng)液中分離EVs，給予EVs可顯著增加肺泡液清除率，降低蛋白通透性，并降低損傷肺泡內(nèi)的細(xì)菌含量。此外，經(jīng)EVs治療后，分離的人肺泡巨噬細(xì)胞的抗菌活性增強(qiáng)[38]。

4 MSCs治療ARDs的實(shí)驗(yàn)研究

在大腸桿菌內(nèi)毒素、缺氧和呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺損傷動(dòng)物模型中，MSCs促進(jìn)肺損傷動(dòng)物模型的恢復(fù)[39]。在這些模型中，MSCs抑制腫瘤壞死因子-α的釋放，促進(jìn)IL-10的分泌，降低IL-6水平，增加KGF和血管生成素-2的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞功能的重新編程和抗菌肽的分泌[39]。MCINTYRE等[40]對(duì)17項(xiàng)關(guān)于臨床前動(dòng)物模型的死亡率進(jìn)行了回顧性研究發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，MSCs治療顯著降低了急性肺損傷動(dòng)物的總體死亡率。在一項(xiàng)常發(fā)疾病研究中，ADSCs被用來治療肺泡上皮和肺泡的病變[41]，ADSCs被認(rèn)為可以修復(fù)肺部病患處受損的血管，防止肺毛細(xì)血管出血，降低肺動(dòng)脈高壓，減輕血管周圍炎癥和纖維化。

此外，MSCs具有抗菌和抗炎作用。在不同的ARDS模型中，全身和氣管內(nèi)注射MSCs靶向作用于肺損傷最明顯處，減輕肺部和全身炎癥，提高細(xì)菌清除率，并增加AFC和氣體交換能力，從而降低ARDS的死亡率[42]。

已有相關(guān)臨床研究證明MSCs治療ARDS的有效性。SIMONSON等[43]對(duì)2例嚴(yán)重難治性ARDS患者靜脈注射異基因BM-MSCs 2×106個(gè)/kg治療，兩例患者均從多器官衰竭中恢復(fù)，其肺泡灌洗液和血漿中的上皮細(xì)胞的凋亡程度，肺泡毛細(xì)血管液體的滲出量，促炎因子、miRNAs和趨化因子的標(biāo)志物均降低。MATTHAY等[44]報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性、雙盲、多中心、隨機(jī)試驗(yàn)的研究，以評(píng)估BM-MSCs治療ARDS的療效，在40例中重度ARDS患者中單次靜脈注射BM-MSCs 10×106個(gè)/kg與安慰劑進(jìn)行比較，BM-MSCs組血漿中血管生成素-2水平的下降幅度明顯大于安慰劑組。有關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)血管生成素-2濃度的降低與抗炎介質(zhì)的釋放有關(guān)，從而減輕肺損傷[45]。BM-MSCs治療組患者的疾病嚴(yán)重程度評(píng)分高于安慰劑組，但各組之間的死亡率沒有顯著差異，故通過BM-MSCs治療。單次靜脈注射BM-MSCs對(duì)中、重度急性呼吸窘迫綜合征患者是安全的，仍需進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)來評(píng)估療效。

5 MSCs治療COVID-19的臨床研究

MSCs通過釋放各種旁分泌因子和外泌體，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，防止細(xì)胞因子釋放綜合征，并促進(jìn)內(nèi)源性肺損傷修復(fù)，可對(duì)COVID-19起治療作用，針對(duì)COVID-19的細(xì)胞治療臨床研究正在增多[46]。

LIU等[47]回顧性分析了109例患有及不患有ARDS的新冠肺炎患者之間的差異，患者的平均年齡為55歲，平均隨訪時(shí)間為15 d，總存活率為71.6%。在所有患者中48.6%的患者發(fā)生了ARDS，與非ARDS患者比較，ARDS患者年齡較大，并合并有其他疾病?？傊M管使用了抗病毒、糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白治療，ARDS患者存活率仍無明顯改善。

LIANG等[48]報(bào)道了一例感染SARSCoV-2的重癥65歲女性的治療。2020年1月27日，患者先出現(xiàn)疲勞、發(fā)燒和咳嗽，接著第二天出現(xiàn)胸悶，缺氧和高血壓，并檢測出2019年新型冠狀病毒陽性。最初采用抗病毒、干擾素-γ霧化吸入、奧司他韋、靜脈注射莫西沙星、血必凈、甲基強(qiáng)的松龍和免疫球蛋白、由機(jī)械呼吸機(jī)維持等治療。幾天后被診斷出患有危重型新冠肺炎并伴有急性呼吸衰竭，被轉(zhuǎn)移到重癥監(jiān)護(hù)病房接受呼吸機(jī)支持，并停用糖皮質(zhì)激素和抗病毒治療，1周后靜脈注射50×106個(gè)同種異體UC-MSCs，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。在首次治療后第3天和第6天重復(fù)治療。輸注第三劑疫苗2 d后，后轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護(hù)病房，生命體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常，咽拭子新冠肺炎抗原檢測呈陰性。這項(xiàng)研究僅限于一例危重患者，但積極的治療效果支持更深一步的研究。

LENG等[4]報(bào)道了靜脈注射UC-MSCs對(duì)7例新冠肺炎患者有改善功能和促進(jìn)康復(fù)的作用。入選病例均為SARS-CoV-2陽性，其中1例為危重癥，4例為重型，2例癥狀較輕；另有3例重癥患者參加了安慰劑對(duì)照。輸注MSCs前所有患者均出現(xiàn)高熱、呼吸急促、低血氧飽和度和肺炎等臨床表現(xiàn)。當(dāng)癥狀加重時(shí)，患者靜脈注射1×106個(gè)UC-MSCs/kg，并密切隨訪14 d，癥狀在注射MSCs后的2～4 d內(nèi)消退，胸部CT顯示肺炎浸潤程度明顯消退，并且沒有不良反應(yīng)。大多數(shù)患者在輸注MSCs后一周或兩周后的SARS-CoV-2核酸檢測呈陰性，MSCs可以顯著改善這7例患者的肺功能，并且沒有觀察到任何不良反應(yīng)。雖然短期沒有觀察到不良反應(yīng)，但在未來的臨床研究中仍有必要對(duì)MSCs應(yīng)用后長期隨訪。

6 ADSCs安全性存在的爭議

雖然ADSCs在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣大的應(yīng)用前景，但是其能促進(jìn)殘留腫瘤細(xì)胞增殖、分化或轉(zhuǎn)移，甚至誘導(dǎo)新的癌變，這一點(diǎn)是不可忽視的。因此，ADSCs在臨床應(yīng)用是否安全的問題在當(dāng)前廣泛討論。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于乳腺癌，癌細(xì)胞刺激間充質(zhì)干細(xì)胞重新分泌趨化因子CCL5以旁分泌的方式作用于癌細(xì)胞，因此增強(qiáng)癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性、侵襲性和轉(zhuǎn)移性[49]。此外，還有研究報(bào)道了ADSCs與人鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的相互作用：在與ADSCs共培養(yǎng)時(shí)，鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的侵襲行為顯著增加，使得腫瘤風(fēng)險(xiǎn)加大[50]。但目前在臨床應(yīng)用中還未出現(xiàn)上訴副作用，在121例乳腺癌患者中僅有一例在細(xì)胞輔助脂肪移植后發(fā)現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，低于該人群的預(yù)期復(fù)發(fā)率[51]。在一項(xiàng)針對(duì)8例脊髓損傷男性的臨床試驗(yàn)中，在一次靜脈注射4億個(gè)自體ADSCs后沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)展的證據(jù)[52]?，F(xiàn)ADSCs治療惡性腫瘤仍存在爭議，針對(duì)COVID-19合并惡性腫瘤患者的ADSCs治療還需進(jìn)一步研究。

7 展望

新冠肺炎疫情形勢仍較為嚴(yán)峻，最早在印度被發(fā)現(xiàn)的新冠病毒變異毒株德爾塔毒株已傳播到了74個(gè)國家，而且還在快速傳播。這一毒株不但傳染性強(qiáng)，感染者更易發(fā)展成重癥。面對(duì)重癥患者數(shù)量的激增，改善癥狀和多器官損傷修復(fù)尤為重要。ADSCs被認(rèn)為是應(yīng)用于再生治療的理想細(xì)胞，在于以微創(chuàng)的簡易的方式獲得，并且具有沿著中胚層、外胚層和內(nèi)胚層譜系分化為成熟細(xì)胞的高潛力[53]。靜脈注射ADSCs可以有效地對(duì)全身多個(gè)器官的損傷進(jìn)行修復(fù)，但在常規(guī)臨床應(yīng)用之前，還有一些問題需要解決。完全了解調(diào)控它的潛在機(jī)制，例如，在未來的實(shí)驗(yàn)對(duì)ADSCs更精準(zhǔn)的標(biāo)記，以便能夠?qū)崿F(xiàn)靶向治療；此外還需更多的實(shí)驗(yàn)研究其潛在的危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)性。