陳曉依 趙靖宇 陳樹(shù)春

1.河北北方學(xué)院研究生學(xué)院 (河北 張家口 075000)

2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 (河北 石家莊 050051)

3.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院 (河北 唐山 063210)

自身免疫性垂體炎(Autoimmune hypophysitis，AH)是一種由自身免疫介導(dǎo)的腦垂體慢性炎癥，有原發(fā)性和繼發(fā)性兩種形式。原發(fā)性垂體炎是指由于未知病因?qū)е碌木窒抻诖贵w及鄰近組織的炎癥；而繼發(fā)性垂體炎是由明確病因或垂體受累引發(fā)的垂體炎癥，同時(shí)伴有更廣泛的已知全身性疾病[1]。原發(fā)性垂體炎按照病理類型分為淋巴細(xì)胞性垂體炎(Lymphocytic hypophysitis，LYH)、肉芽腫性垂體炎(Granulomatous hypophysitis，GHy)、黃瘤病性垂體炎(Xanthomatous hypophysitis，XaHy)、IgG4相關(guān)性垂體炎(IgG4-related hypophysitis)、壞死性垂體炎和混合性垂體炎，其中最常見(jiàn)的是淋巴細(xì)胞性垂體炎[2]。近年來(lái)，報(bào)告的原發(fā)性垂體炎及相關(guān)的病例，包括由免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的垂體炎(Immunotherapy induced hypophysitis，IH)，數(shù)量日漸增長(zhǎng)。隨著這些越來(lái)越多的數(shù)據(jù)，越來(lái)越多聚焦在這些疾病的臨床表現(xiàn)、生化評(píng)估及影像學(xué)研究等方面[3]。然而，自身免疫性垂體炎仍然相對(duì)罕見(jiàn)，年發(fā)病率為1/900萬(wàn)，且其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚[4]?，F(xiàn)就自身免疫性垂體炎的潛在機(jī)制作一綜述，以幫助臨床醫(yī)生提高早期識(shí)別水平，加強(qiáng)對(duì)該疾病的診治，避免發(fā)生醫(yī)療事件，改善患者的生活質(zhì)量。

1 淋巴細(xì)胞性垂體炎

淋巴細(xì)胞性垂體炎(LYH)是原發(fā)性垂體炎最常見(jiàn)的形式。其特征是淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)垂體腺，并可在浸潤(rùn)累及部位的基礎(chǔ)上進(jìn)一步有特征性的表現(xiàn)：垂體前葉(淋巴細(xì)胞性腺垂體炎，LAH)或垂體后葉(淋巴細(xì)胞性漏斗部神經(jīng)垂體炎，LINH)，或垂體前后葉合并病變(淋巴細(xì)胞性全垂體炎，LPH)[5]。臨床表現(xiàn)上有很大的不同，從無(wú)癥狀的自我限制的情況到垂體激素水平不同程度低下、由于蝶鞍占位性病變所致顱神經(jīng)受損或更嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腎上腺危象可危及生命。目前比較公認(rèn)的是該疾病主要病因在于自身免疫，但具體的發(fā)生機(jī)制尚不明確[6]。

1.1 循環(huán)自身抗體接近半數(shù)的LYH患者常合并其他自身免疫性疾病，例如慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、銀屑病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、乳糜瀉等[7]。自身免疫性疾病的共同點(diǎn)是靶器官的單核(主要是淋巴細(xì)胞)浸潤(rùn)，最終造成靶器官結(jié)構(gòu)的損傷和功能紊亂。同樣常見(jiàn)的是循環(huán)自身抗體的存在，其數(shù)量遠(yuǎn)多于自身免疫性疾病，并且不斷被發(fā)現(xiàn)[8]。在自身免疫性垂體炎中報(bào)道了不同的 自身抗體，包括抗α-烯醇化酶、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、垂體特異性因子(PGSF)1和2、分泌顆粒素2、ACTH、TSH、GH、絨毛膜生長(zhǎng)抑素和促腎上腺皮質(zhì)激素特異性轉(zhuǎn)錄因子(TPIT)等的垂體抗體[7-9]。然而，由于缺乏高度的敏感性和特異性，這些抗體的致病性尚未得到證實(shí)[10]。最近，抗rabphilin抗體被發(fā)現(xiàn)是LINH的生物標(biāo)志物。rabphilin-3A參與激素或神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，主要在大腦中表達(dá)，包括存在AVP的垂體后葉和下丘腦。rabphilin-3A抗體是中樞性尿崩癥的原因還是LINH的結(jié)果尚不清楚。然而，在76%的LINH患者和11%的LAH患者中檢測(cè)到rabphilin-3A抗體。相比之下，在沒(méi)有淋巴細(xì)胞性垂體炎的鞍區(qū)/鞍區(qū)腫塊患者中不存在這些抗體，這表明對(duì)rabphilin-3A的免疫耐受性的破壞可能導(dǎo)致LINH[11]。有人提出LAH患者的發(fā)病與懷孕有關(guān)。Mannik等[12]認(rèn)為機(jī)制可能是胎盤(pán)和垂體表達(dá)同一種抗原，懷孕胎盤(pán)和垂體表達(dá)的抗原同時(shí)受到母體免疫系統(tǒng)的攻擊后，機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，引起特異性垂體炎癥。研究表明，胎盤(pán)催乳素與GH具有高度同源性。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和垂體都表達(dá)有α-烯醇化酶和神經(jīng)元特異性烯醇化酶，能夠支持這一說(shuō)法[13]。然而，隨著更多病例的報(bào)告，LYH在其他年齡組的女性以男性中也有發(fā)生。也有研究認(rèn)為L(zhǎng)YH是體內(nèi)免疫系統(tǒng)激活，垂體抗原被免疫細(xì)胞識(shí)別，進(jìn)而受到攻擊，但這一免疫攻擊的啟動(dòng)原因尚不明確。

1.2 活化的T細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，AH是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的，而不是自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病[14]。兩例原發(fā)性垂體炎病例的報(bào)告表明，CD4+T淋巴細(xì)胞是主要的垂體浸潤(rùn)免疫細(xì)胞群[15]。與T細(xì)胞不同，其他免疫細(xì)胞，如B細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞或多核巨細(xì)胞等，在臨床診斷為AH的所有患者的垂體中均不檢測(cè)到[7,15]。據(jù)報(bào)道，LYH懷孕患者的垂體中顯示出大量具有活化表型(顆粒酶B+)的CD8+T細(xì)胞[16]。且在生長(zhǎng)激素誘導(dǎo)的垂體炎小鼠垂體中的T細(xì)胞表現(xiàn)出也原位活化的特征，CD4+T細(xì)胞占主導(dǎo)地位并具有特定表型，其中T輔助細(xì)胞1(Th1)和17(Th17)細(xì)胞分別產(chǎn)生干擾素-γ和白細(xì)胞介素(IL)-17，而IFN-γ和IL-17均參與其他自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，如甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥和1型糖尿病[17]。在遺傳病理生理學(xué)方面，HLA標(biāo)志物DR53和DQ8與LYH密切相關(guān)。HLA-DQ8在淋巴細(xì)胞性垂體炎患者中的比值比是另一個(gè)鞍區(qū)腫塊的對(duì)照組的23.1倍[18]。這些關(guān)聯(lián)表明抗原呈遞給T細(xì)胞在LYH發(fā)病機(jī)制中的重要性。

2 IgG4相關(guān)性垂體炎

免疫球蛋白G4相關(guān)疾病(IgG4-RD)是一種全身性復(fù)發(fā)和緩解性纖維炎癥疾病，其特征是組織中有IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)。幾乎每個(gè)器官都有IgG4-RD的報(bào)道，多見(jiàn)于腹膜后、唾液腺和胰腺，相關(guān)的表現(xiàn)有腹膜后纖維化、Mikulicz病和自身免疫性胰腺炎[19]。腦垂體受累是最少見(jiàn)的。IgG4相關(guān)垂體炎是IgG4相關(guān)性疾病的一種，是一種新發(fā)現(xiàn)的垂體炎亞型，其主要特點(diǎn)是漿細(xì)胞對(duì)垂體和(或)垂體柄的浸潤(rùn)，導(dǎo)致垂體功能改變或占位效應(yīng)。該病由Vliet和Perenboom[20]于2004年首先描述，然而，由于報(bào)告病例數(shù)有限，臨床醫(yī)生對(duì)病情缺乏認(rèn)識(shí)和知識(shí)，且難以從垂體獲 取組織進(jìn)行病理評(píng)估，IgG4相關(guān)垂體炎的患病率和臨床特征仍未完全確定，一些數(shù)據(jù)表明IgG4相關(guān)垂體炎的患病率被低估[21]。IgG4相關(guān)性垂體炎的具體發(fā)病機(jī)制尚未明了，大多是針對(duì)IgG4相關(guān)性疾病的研究。

2.1 基因遺傳學(xué)多項(xiàng)研究表明，遺傳因素參與了IgG4-RD的發(fā)病。基因研究顯示，由MHCII類等位基因HLA-DRB1＊0405和DQB1＊0401組成的單倍型與自身免疫性胰腺炎相關(guān)。Fc受體類似物3基因3(FCRL3)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4基因(CTLA4)和電壓門(mén)控鉀通道亞家族成員3基因(KCNA3)也被認(rèn)為在IgG4-RD中發(fā)揮作用[22]。最近，一項(xiàng)涉及日本個(gè)體的全基因組關(guān)聯(lián)研究揭示了HLA-DRB1和FCGR2B區(qū)域是IgG4-RD的易感位點(diǎn)[23]。HLA-DRB1和IgG4-RD之間的遺傳關(guān)聯(lián)突出了HLA位點(diǎn)在發(fā)病中的基礎(chǔ)作用，就像其他自身免疫性或過(guò)敏性疾病(如哮喘)一樣。三分之一的IgG4-RD患者有特應(yīng)性疾病的病史，包括過(guò)敏性鼻炎、哮喘和特應(yīng)性皮炎，血清IgE水平的升高經(jīng)常被觀察到。FCγR2B是唯一在B細(xì)胞中表達(dá)的FCGR家族成員，是一種抑制性Fcγ受體。它在清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞中起著重要作用。FCGR2B區(qū)的單核苷酸多態(tài)性對(duì)FCγR2B的表達(dá)有影響，提示該單核苷酸多態(tài)性參與了IgG4-RD的發(fā)病過(guò)程[23]。

2.2 免疫機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)性疾病患者體內(nèi)存在異常的免疫反應(yīng)。正常狀態(tài)下，外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)僅通過(guò)NOD樣受體-2產(chǎn)生IgG4。IgG4-RD患者的非特異性免疫常發(fā)生異常，NOD樣受體和Toll樣受體與相應(yīng)的配體結(jié)合，刺激PBMC產(chǎn)生IgG4，PBMC表面的抗原暴露，導(dǎo)致人體免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能異常，最終造成人體免疫功能紊亂[24]。IgG4-RD患者體內(nèi)Th2型免疫反應(yīng)激活，Treg細(xì)胞數(shù)量增多，其產(chǎn)生的TGF-β具有誘導(dǎo)纖維組織增生的作用；Th2型免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-13等表達(dá)增多，進(jìn)而促進(jìn)B細(xì)胞生成IgG4、IgE及嗜酸性粒細(xì)胞的遷徙；CD40及其配體、CXC趨化因子受體5(CXCR5)和CXC趨化因子配體13(CXCL13)在浸潤(rùn)的漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中表達(dá)增加，提示受體-配體相互作用可能與免疫球蛋白產(chǎn)生、淋巴細(xì)胞招募及B細(xì)胞激活相關(guān)[25]。CXCL13對(duì)毛囊Tfhs的募集至關(guān)重要，血漿CXCL13可以作為生發(fā)中心活動(dòng)的生物標(biāo)志物。自身抗原持續(xù)或反復(fù)的暴露造成生發(fā)中心成熟，產(chǎn)生IgG4的B細(xì)胞被保留，而產(chǎn)生IgE的B細(xì)胞被淘汰,導(dǎo)致病變部位大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，致使人體免疫功能失調(diào)[26]。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的垂體炎

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種新興的腫瘤免疫治療方法，通過(guò)靶向細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cytotoxic Tlymphocyte-associatedprotein-4，CTLA-4)、程序性死亡受體-1(programmed death-1，PD-1)和程序性死亡配體-1(programmed deathligand-1，PD-L1)起到抗腫瘤作用，并使晚期腫瘤患者的生命時(shí)間得到延長(zhǎng)。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在激活免疫系統(tǒng)抗腫瘤的同時(shí)，也可能會(huì)對(duì)患者的多個(gè)器官系統(tǒng)造成損傷，內(nèi)分泌副反應(yīng)是其最為常見(jiàn)的副反應(yīng)之一，易感性可能是由垂體、甲狀腺和腎上腺的高血管分布引起的[27]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的垂體炎是一種新興的臨床實(shí)體。研究表明，IH的發(fā)病率相差甚遠(yuǎn)，從1.8%到18.3%不等[28]，與患者年齡、性別、藥物的劑量和種類有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，男性、年齡較大和較高的藥物劑量是IH的危險(xiǎn)因素。Caturegli等[29]回顧128例因抗CTLA-4治療引起的垂體炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男女比例接近4∶1。這一現(xiàn)象與淋巴細(xì)胞性垂體炎相反，淋巴細(xì)胞性垂體炎在女性中更為常見(jiàn)(男女比例通常為1∶3)。ICPi治療(特別是伊匹單抗)經(jīng)常用于黑色素瘤，而男性黑素瘤的發(fā)生率高于女性，因此導(dǎo)致ICPi相關(guān)性垂體炎的男性病例數(shù)量可能更為突出；然而，即使將這一點(diǎn)納入考慮(校正后)，男性中ICPi相關(guān)的垂體炎的發(fā)生率似乎仍然較高。近年來(lái)，隨著ICPi的廣泛使用，ICPi誘導(dǎo)的垂體炎的發(fā)病率不斷增加，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

3.1 免疫反應(yīng)研究報(bào)道，IH的發(fā)生與過(guò)度免疫激活相關(guān)，是一種自身免疫反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)是T淋巴細(xì)胞表面的分子，在免疫自體耐受、自身免疫的預(yù)防和免疫系統(tǒng)反應(yīng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。CTLA-4和PD-1就是這樣的兩個(gè)分子，它們具有抑制T細(xì)胞活性的功能，是幾種用于治療癌癥的藥物的靶點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，抗CTLA-4治療比抗PD-1/PD-L1治療更容易導(dǎo)致垂體炎[30]。這可能是由T細(xì)胞在應(yīng)答每種藥物時(shí)產(chǎn)生的自身反應(yīng)效應(yīng)的差異引起的；然而，尚不清楚確切的原因。體外研究和小鼠模型中的研究顯示在伊匹單抗(ipilimumab)相關(guān)的垂體炎可激活抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和補(bǔ)體途徑的潛在作用[31]?？笴TLA-4藥物能夠激活近期的胸腺遷移，而抗PD-1/PD-L1藥物更可能作用于已存在的外周效應(yīng)T細(xì)胞。因此，抗CTLA-4藥物可產(chǎn)生新的垂體效應(yīng)T細(xì)胞，而抗PD-1/PD-L1可增強(qiáng)已存在的垂體反應(yīng)性T細(xì)胞的活性。此外，垂體表達(dá)CTLA-4，使其成為這些藥物的直接靶點(diǎn)。有學(xué)者通過(guò)[29]尸檢發(fā)現(xiàn)，自身免疫反應(yīng)(包括Ⅱ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)) 可能介導(dǎo)了抗CTLA-4誘導(dǎo)的垂體炎的發(fā)生。

3.2 CTLA-4基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)CTLA-4基因多態(tài)性不改變CTLA-4蛋白的氨基酸序列，所以預(yù)期這些多態(tài)性不會(huì)改變抗-CTLA-4抗體對(duì)CTLA-4的結(jié)合親和力[32]。相反，多態(tài)性可能改變CTLA-4的表達(dá)水平，這可能影響CTLA-4抗體的功效，使患者或多或少地傾向于容易發(fā)生CTLA-4阻斷誘導(dǎo)的垂體炎。

3.3 抗垂體抗體Iwama等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，7例患者經(jīng)伊匹單抗治療后，發(fā)現(xiàn)存在垂體炎和抗垂體抗體，而13例治療后并未發(fā)現(xiàn)垂體炎和抗垂體抗體。這些抗垂體抗體在基線時(shí)(未使用伊匹單抗)均為陰性。進(jìn)一步的研究表明，垂體抗體主要識(shí)別垂體中的促甲狀腺細(xì)胞；在部分病例抗體還可識(shí)別促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞和促性腺激素細(xì)胞。抗垂體抗體是否在ICPi誘導(dǎo)的垂體炎的發(fā)病機(jī)制、預(yù)測(cè)或預(yù)后中發(fā)揮作用仍不十分清楚。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，自身免疫性垂體炎是一種少見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病機(jī)制極其多樣復(fù)雜，可能與多種因素有關(guān)，如自身免疫、循環(huán)自身抗體、基因遺傳、基因多態(tài)性等。然而，隨著放射學(xué)、生化和免疫學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的垂體炎得到診斷，更為復(fù)雜的機(jī)制還有待更深一步的探討和研究。新近報(bào)道的與垂體炎相關(guān)的新的臨床實(shí)體也證實(shí)了該病的異質(zhì)性，為了解垂體炎的發(fā)病機(jī)制、定義以及抗垂體抗體的意義提供了重要線索。