臧金芳，張靜宜，張 曾，袁莎莎，楊宏杰

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200437）

近年來隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的日常生活及飲食結(jié)構(gòu)也更加豐富、多樣，而物質(zhì)生活提高的同時也促進(jìn)了一些疾病的發(fā)生發(fā)展，其中就包括糖尿病。糖尿病是一種以血糖水平升高為主要特征的代謝性疾病。2010 年的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示，我國糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化患病率由2007 年的9.7% 上升至11.6%，而糖尿病前期的患病率更是高達(dá)50.1%[1]。2019 年國際糖尿病聯(lián)合會最新發(fā)布的《全球糖尿病概覽》中，揭示了全世界糖尿病人群數(shù)量日漸增多的客觀實(shí)際。按糖尿病人群數(shù)量進(jìn)行排名，我國在全世界范圍內(nèi)排名第一，糖尿病患者的數(shù)量達(dá)到1.164 億，且近年來我國糖尿病的發(fā)病率還在持續(xù)上升，預(yù)計(jì)到2045 年我國糖尿病人口可高達(dá)1.47 億[2]。糖尿病給人們的健康帶來了極大危害，有效地控制血糖對提高糖尿病患者的生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實(shí)意義[3]。但現(xiàn)實(shí)生活中有部分2 型糖尿病患者使用兩種以上的口服類降糖藥或胰島素（用量＞0.6 IU? ㎏-1?d-1）仍不能有效控制血糖，糖化血紅蛋白（HbAlc）的水平仍超過7%，這一類糖尿病被認(rèn)為是難治性2 型糖尿病[4]。難治性2 型糖尿病是糖尿病治療中的一大難題。此類糖尿病多見于病程較長、胰島功能衰竭的2 型糖尿病患者，其臨床多表現(xiàn)為血糖控制不佳、口服降糖藥種類多、胰島素的用量大或多藥聯(lián)用依然不能有效控制血糖[5]。與普通2 型糖尿病患者相比，難治性2 型糖尿病患者的病情更重，并發(fā)癥出現(xiàn)的時間更早且進(jìn)展更快，治療效果欠佳[6]。難治性2 型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。目前的臨床研究證實(shí)，胰島功能損傷、胰島素抵抗和較長的糖尿病治療周期均是導(dǎo)致2 型糖尿病治療難度增加的重要因素[7]。2 型糖尿病病程持續(xù)的時間較長，胰島β 細(xì)胞長期受高糖毒性的影響可導(dǎo)致其受損加重，使胰島功能出現(xiàn)不可逆的進(jìn)行性減退甚至衰竭，引起胰島素合成、分泌減少，無法滿足自身機(jī)體的需要；同時，升糖激素分泌過多及肥胖等因素導(dǎo)致的胰島素抵抗可使胰島β 細(xì)胞處于高負(fù)荷狀態(tài)，增加胰島素的分泌，加重胰島的負(fù)擔(dān)，限制降糖的效果[8]。難治性2 型糖尿病是目前臨床上亟待解決的難點(diǎn)。現(xiàn)階段，針對難治性2 型糖尿病的治療主要有西醫(yī)治療和中西醫(yī)結(jié)合治療。本文就難治性2型糖尿病治療方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 西醫(yī)治療

目前西醫(yī)主要是采用胰島素及其類似物、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑、口服類降糖藥等藥物治療難治性2 型糖尿病。

1.1 胰島素及其類似物

醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展進(jìn)步，推動了胰島素種類的多樣化發(fā)展。胰島素的發(fā)展經(jīng)歷了從人胰島素到胰島素類似物、從單一比例到預(yù)混的歷程，目前臨床上應(yīng)用的胰島素種類繁多，其中研究比較多的對難治性2型糖尿病有顯著治療效果的胰島素或胰島素類似物主要有甘精胰島素和地特胰島素。甘精胰島素是人胰島素的結(jié)構(gòu)被改造之后得到的一種胰島素類似物。現(xiàn)在的研究多認(rèn)為甘精胰島素比常規(guī)中效胰島素控制血糖的效果更佳。中效胰島素雖然在一定程度上彌補(bǔ)了口服類降糖藥和短效胰島素藥效持續(xù)時間短的缺點(diǎn)，但覆蓋的時間仍不夠長，作用時間只有12 h，且有峰值出現(xiàn)，易導(dǎo)致患者夜間出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。而甘精胰島素可模擬人體基礎(chǔ)胰島素生理性分泌模式，其藥效持續(xù)的時間長達(dá)24 h，且藥效的峰值不明顯，能盡量減少血糖的波動，使血糖平穩(wěn)緩和地下降，彌補(bǔ)了中效胰島素覆蓋時間不夠長、易引起夜間低血糖的不足。羅蕾[9]將血糖控制欠佳的52 例難治性2 型糖尿病患者原治療方案中的中效胰島素替換為甘精胰島素，經(jīng)過半個月的治療后對患者空腹血糖（FPG）和餐后2 h 血糖（2hPG）進(jìn)行縱向比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘精胰島素可有效、安全地降低難治性2 型糖尿病患者的血糖。徐向宇等[10]將400 例老年2 型糖尿病患者隨機(jī)分為對照組（應(yīng)用速效胰島素+中效人胰島素治療）、觀察組（應(yīng)用速效胰島素+ 甘精胰島素治療），治療1 周后發(fā)現(xiàn)觀察組患者FPG、2 hPG 和HbAlc 的水平均較對照組患者低，且觀察組患者每天胰島素的用量和低血糖的發(fā)生率也低于對照組患者。上述研究證實(shí)了甘精胰島素在難治性2 型糖尿病的治療中優(yōu)勢明顯。地特胰島素是目前臨床上常用的一種胰島素類似物。與甘精胰島素相比，地特胰島素不會在注射部位的皮下形成沉淀物，釋放更加均勻，可持續(xù)平穩(wěn)地降糖[11]。劉莉[12]納入符合試驗(yàn)要求的200 例難治性2 型糖尿病患者，隨機(jī)將其分為A 組（n=100）、B 組（n=100），兩組患者均于三餐前注射門冬胰島素，另外A 組患者在使用門冬胰島素的同時每天加用地特胰島素，治療的結(jié)果顯示，A 組患者HbAlc 的水平低于B 組患者，且A組患者空腹C 肽（FC-P）的水平和治療的總有效率均高于B 組患者，證實(shí)用地特胰島素治療難治性2 型糖尿病的臨床效果顯著。譚燚等[11]將50 例難治性2型糖尿病患者隨機(jī)分為對照組（三餐時注射諾和銳+每天注射1 次地特胰島素）和治療組（三餐時注射諾和銳+每天注射2 次地特胰島素），治療3 個月后發(fā)現(xiàn)，兩組患者FBG、2hPG、HbAlc 和FC-P 的水平均較治療前有所改善，且治療組患者較對照組患者改善的幅度更大。

1.2 GLP-1 受體激動劑

難治性2 型糖尿病患者若長期大量使用胰島素進(jìn)行治療，可增加其低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且會導(dǎo)致其體重增加，加重其胰島素抵抗的程度，從而可進(jìn)一步加大臨床治療的難度，形成惡性循環(huán)。利拉魯肽是GLPG-1 類似物的代表藥物之一，有促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素的雙重作用，能減少血糖的波動，并可抑制患者的食欲，延緩胃排空的時間，減輕其體重，避免了長期大劑量應(yīng)用胰島素可導(dǎo)致患者體重增加的弊端[13]。高峰[14]將82 例難治性2 型糖尿病患者隨機(jī)分為對照組和觀察組進(jìn)行研究，其中對照組患者給予三餐前注射門冬胰島素治療，觀察組患者則在三餐前注射門冬胰島素的基礎(chǔ)上聯(lián)用利拉魯肽進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，觀察組患者的血糖控制效果明顯優(yōu)于對照組患者。楊玲琳[15]同樣證實(shí)了利拉魯肽在難治性2 型糖尿病的治療中能起到協(xié)同降糖的作用，療效顯著。除此之外，還有大量的研究[7,16-17]證實(shí)了利拉魯肽在難治性2 型糖尿病的輔助治療中優(yōu)勢明顯。

1.3 口服類降糖藥

目前臨床上治療糖尿病的主要方法包括：改善患者的胰島功能、增加人體對胰島素的敏感性[18]。臨床上治療難治性2 型糖尿病常優(yōu)先選用大劑量的胰島素[7]。但相關(guān)的研究表明，單用胰島素不能有效改善難治性2 型糖尿病患者HbAlc 的水平[19]，常需要聯(lián)合口服類降糖藥進(jìn)行輔助降糖。目前研究比較多的對難治性2 型糖尿病有顯著治療效果的口服類降糖藥有鈉- 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑和阿卡波糖。難治性2 型糖尿病患者隨著胰島β 細(xì)胞功能損傷的不斷加重，其胰島素分泌會逐漸減少，往往需要借助大劑量的外源性胰島素進(jìn)行治療，但大劑量應(yīng)用胰島素會增加患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，難治性2 型糖尿病患者不僅存在胰島功能衰竭，往往還伴有胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島α 細(xì)胞分泌過多的胰高血糖素，使胰島功能處于亢進(jìn)狀態(tài)，導(dǎo)致肝糖原過量輸出[8]。SGLT2 抑制劑可通過阻止腎小管對葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排出，進(jìn)而可起到降低血糖的作用。達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈均是SGLT2 抑制劑的典型代表藥物。蘇娜等[20]將92 例老年難治性2 型糖尿病患者分為對照組和研究組，兩組患者均接受常規(guī)治療，研究組患者在接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，經(jīng)過3 個月的治療后對兩組患者FPG、2hPG、HbAlc的水平、胰島素抵抗指數(shù)、胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示治療組患者FPG、2hPG、HbAlc 的水平和胰島素抵抗指數(shù)均低于對照組患者（P＜0.05），其胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)高于對照組患者（P＜0.05）。王文惠[4]同樣證實(shí)達(dá)格列凈對于治療難治性2 型糖尿病有顯著的療效。以上研究均證實(shí)了達(dá)格列凈可有效改善難治性2 型糖尿病的糖代謝水平。DPP-4 抑制劑在降糖中有葡萄糖濃度依賴的特點(diǎn)，當(dāng)血糖升高時才能發(fā)揮降糖作用，而當(dāng)血糖低于3.9 mmol/L 時DPP-4抑制劑可刺激胰島α 細(xì)胞分泌胰高血糖素，故此藥有降低患者低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)點(diǎn)[21]。DPP-4 抑制劑對難治性2 型糖尿病患者血糖的調(diào)節(jié)作用明顯，且用藥的安全性較高。湯蘭歡等[22]在對1 例長期血糖控制欠佳的難治性2 型糖尿病患者進(jìn)行治療時，將降糖方案適當(dāng)調(diào)整（保持原口服降糖藥不變，同時在減少胰島素用量的基礎(chǔ)上加用西格列?。?，經(jīng)過1 周的治療取得了滿意的療效。另外，卿碧娟[23]、王妮妮[24]研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈聯(lián)合西格列汀對改善難治性2 型糖尿病患者的血糖有確切療效。阿卡波糖是α- 葡萄糖苷酶抑制劑的典型代表藥物，其通過抑制小腸絨毛中α- 葡萄糖苷酶的活性，可延緩碳水化合物和雙糖的分解、消化，延遲并減少葡萄糖在小腸中的吸收，進(jìn)而可有效控制餐后血糖的升高，并能降低HbAlc 的水平[25]。眾多的臨床研究表明，阿卡波糖在難治性2型糖尿病的治療中有明顯的輔助降糖作用。潘泉[26]研究發(fā)現(xiàn)，用甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖進(jìn)行治療的難治性2 型糖尿病患者其FPG、2hPG 和HbAlc 的水平均明顯優(yōu)于單用甘精胰島素進(jìn)行治療的患者。范丹等[27]通過對西格列汀組患者（88 例）和西格列汀聯(lián)合阿卡波糖組患者（88 例）進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，相較于單用西格列汀，聯(lián)用西格列汀和阿卡波糖能更有效地控制難治性2 型糖尿病的血糖，改善其胰島功能，且安全性較高。

2 中藥治療及優(yōu)勢

目前臨床上針對難治性2 型糖尿病的治療多以西醫(yī)治療為主。西醫(yī)治療難治性2 型糖尿病的目標(biāo)主要是控制血糖，且西藥多單靶點(diǎn)用藥。目前研究比較熱門的靶點(diǎn)有α-葡萄糖苷酶、DPP-4、SGLT2、GLP-1等[28]。單靶點(diǎn)藥物常存在作用范圍窄、作用機(jī)制單一等問題[29]，可使某個靶點(diǎn)被過分治療，而其余靶點(diǎn)仍繼續(xù)發(fā)展，不能得到有效的控制。隨著糖尿病患者病程的不斷延長，西藥口服類降糖藥的治療效果會被不斷削弱，甚至可導(dǎo)致治療失效。另外，長期應(yīng)用口服類降糖藥可能引起肝腎功能損害，而采用胰島素進(jìn)行治療需長期皮下注射藥物，患者易產(chǎn)生恐懼感，且注射部位易出現(xiàn)瘀血，形成硬結(jié)，還可能發(fā)生感染，導(dǎo)致患者對治療的依從性下降，使其病情不斷加重和進(jìn)展。近年來，關(guān)于中藥治療糖尿病的研究越來越多，認(rèn)為中藥在改善糖代謝方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。胰島功能衰退及難以控制的血糖升高是難治性2 型糖尿病主要的治療困惑[30]。中藥可從改善胰島β 細(xì)胞功能、促進(jìn)胰島素分泌、增強(qiáng)胰島素敏感性等多個作用靶點(diǎn)起到降低血糖的作用[31]。張強(qiáng)等[32]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靈芝提取物靈芝蛋白多糖（FYGL）能改善胰島β 細(xì)胞的功能，減輕其損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可增加GLP-1 的釋放，促進(jìn)胰島素顆?；钚缘幕謴?fù)，進(jìn)而可促進(jìn)胰島素的分泌，起到降低血糖的作用[33]。侯莉等[34]對120 例2 型糖尿病患者進(jìn)行研究，其中對照組患者予以西醫(yī)基礎(chǔ)降糖藥治療，觀察組患者則在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用麥味地黃丸進(jìn)行治療，結(jié)果顯示觀察組患者的胰島素抵抗指數(shù)明顯低于對照組患者。范朝華[35]、張丹[36]、何燕銘等[37]通過臨床研究，同樣證實(shí)了中藥可有效減輕胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素的敏感性。脂代謝紊亂可增加2 型糖尿病患者血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致其殘疾或死亡[38]。氧化應(yīng)激在2 型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的促進(jìn)作用。而中藥在改善脂代謝、抗氧化、清除自由基、防治各種糖尿病并發(fā)癥等方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性，且用藥相對安全，有良好的發(fā)展前景。梅陽生[39]通過對40 例難治性2 型糖尿病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)中藥組患者與羅格列酮組患者的降糖效果相似，但中藥在改善糖尿病并發(fā)癥方面的療效更加突出。趙繼臣等[40]用胰島素聯(lián)合中藥對24 例難治性2 型糖尿病患者進(jìn)行治療，連續(xù)治療15 d 后對其療效進(jìn)行評價，結(jié)果顯示其中治療效果為顯效的患者有18 例，為好轉(zhuǎn)的患者有6 例，其治療的總有效率高達(dá)100%。提示在進(jìn)行西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥能顯著提高難治性2 型糖尿病患者的治療效果。另外，進(jìn)行中醫(yī)治療還可明顯改善糖尿病患者的中醫(yī)證候。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪、靈芝、女貞子、烏梅等具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用[41-43]，可改善糖尿病患者倦怠、乏力等臨床癥狀。靈芝還可改善糖尿病患者多飲、多食的癥狀[44]。烏梅味酸，可刺激唾液的分泌，起到滋潤口腔的作用，進(jìn)而可有效緩解糖尿病患者口干的癥狀[45]。

3 小結(jié)

難治性2 型糖尿病的出現(xiàn)增加了2 型糖尿病臨床治療的難度，西醫(yī)和中醫(yī)治療本病各有優(yōu)勢。將西醫(yī)與中醫(yī)有機(jī)結(jié)合起來，既能發(fā)揮西醫(yī)的目標(biāo)管理優(yōu)勢，又能充分實(shí)現(xiàn)中藥多組分、多靶點(diǎn)治療的目標(biāo)，能從整體上調(diào)節(jié)機(jī)體代謝，起到1+1 ＞2 的臨床治療效果。