侯 鵬，楊 爍，秦利靜，張 露，鐘秀宏

(吉林醫(yī)藥學院：a.2017級臨床康復本科班，b.2019級醫(yī)學影像學本科班，c.2017級醫(yī)學影像學本科班，d.病理學教研室，吉林 吉林 132013)

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由于機體攝入過量酒精或長期攝入酒精引起的肝臟疾病。長期過量飲酒可引起肝細胞變性、壞死及凋亡，最終發(fā)展為肝硬化[1]。ALD分型眾多，臨床上根據(jù)病情的嚴重程度可將其分為輕癥酒精性肝病、酒精性脂肪肝病、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化5種類型[2]。全球范圍內ALD的發(fā)病率居高不下且呈上升趨勢，因此，尋找有效的藥物對ALD的預防及治療極為重要。目前研究表明，從天然產物中提取的多糖在抗ALD方面有著良好的作用,且其療效較好、副作用小[3]。本文將從各種天然多糖防治ALD的作用及其作用機制進行綜述,為臨床研究和開發(fā)保肝藥物提供參考。

1 抗氧化

在ALD中，肝組織的氧化應激反應損傷肝細胞線粒體，進而造成肝組織損傷。丙二醛(malonaldehyde,MDA)是酒精代謝不完全時的產物，對肝臟有直接的毒性作用。相關研究表明，MDA與肝組織損傷程度正相關，其值越高肝組織受損害程度越重。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是生物體內重要的抗氧化酶。Wang[4]等發(fā)現(xiàn)，三七殘渣中的新型酸性多糖對酒精肝的保護作用可通過降低肝臟中MDA水平、提高SOD活性，以及清除過量的自由基從而防止肝細胞氧化受損。徐博[5]等通過研究發(fā)現(xiàn)，漢防己多糖可以提高肝組織中SOD等抗氧化酶水平，并降低肝組織中MDA水平，來緩解酒精性肝損傷?；钚匝踔饕ㄟ^調控炎性因子的表達來誘導細胞凋亡和壞死，從而對肝細胞造成損傷。張妍[6]等研究發(fā)現(xiàn)，當歸多糖可以通過增強肝細胞膜對活性氧的氧化耐受性來防止肝細胞受損。酒精進入肝臟后，肝內微粒體中細胞色素P4502E1(CYP2E1)被激活，CYP2E1可以介導氧化應激和脂質過氧化反應,產生大量氧自由基，造成肝損傷[2]。Yuan[7]等發(fā)現(xiàn)，五味子多糖可以通過抑制CYP2E1的表達，從而防止肝組織中脂質過氧化來減輕酒精對肝臟的損害。上述研究表明，多數(shù)多糖抗ALD主要是通過抗肝組織氧化而發(fā)揮作用的，其抗氧化作用主要通過清除自由基、降低MDA水平、清除活性氧、抑制CYP2E1的表達、提高SOD活性，進而增強總抗氧化能力，防止肝細胞氧化受損。

2 增強代謝酶的活性

當機體攝入酒精后，酒精主要通過肝臟進行代謝分解，在代謝分解過程中主要有乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase,ADH)和乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)兩種酶參與[3]。酒精在肝臟的代謝首先通過ADH轉化為乙醛，乙醛經由ALDH轉化為乙酸，從而進一步轉化為無毒害的代謝廢物[8]。由于過量或長期攝入酒精會導致ADH和ALDH酶活性降低，影響酒精的正常代謝，最終導致肝損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，霍山石斛水溶性多糖和云藻多糖[9-10]可以通過激活小鼠肝組織ADH和ALDH的活性，從而促進酒精代謝，減輕肝細胞的損傷。過氧化氫酶(catalase,CAT)與ADH在酒精代謝過程中作用相同，可以將酒精氧化代謝為乙醛并進一步分解排出。Liu[11]等研究發(fā)現(xiàn)，樺褐孔菌胞外多糖具有防止ALD的作用，其主要通過升高ADH、CAT的水平發(fā)揮作用。李竹英等人發(fā)現(xiàn)[12]，麥冬多糖也可通過提高ADH、ALDH和CAT的活性促進酒精在機體的代謝。此外，國內一些學者研究發(fā)現(xiàn)[13-15]，黑牛肝菌多糖、螺旋藻多糖、干巴菌多糖都可通過提高肝臟組織中CAT的活性來促進酒精在肝臟的代謝，從而防止肝臟受到酒精及其代謝產物的毒害。

3 防止細胞凋亡

過量攝入酒精會導致細胞凋亡，如庫普弗細胞、星狀細胞、肝實質細胞、內皮細胞等[1]。細胞凋亡是由特定的基因調控而發(fā)生的，目前細胞凋亡的機制還尚未完全清楚，但是可以明確酒精誘導肝細胞凋亡與胱天蛋白酶(caspase)家族以及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表達有關。caspase是一組存在于細胞質內的蛋白酶，與真核細胞的凋亡密切相關。根據(jù)Erhardt[16]等的研究可知，雙孢菇多糖可通過抑制細胞凋亡蛋白caspase-3的表達進而抑制肝細胞的凋亡。TNF-α也是肝細胞凋亡的正性觸發(fā)因子，可活化中性粒細胞，促進其聚集于肝并釋放蛋白酶或氧自由基，從而引起肝細胞凋亡或壞死[17]。熱休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)90是熱休克蛋白家族中的重要成員之一，是肝細胞凋亡的抑制因子，與TNF-α促細胞凋亡作用相反[18]。胡云良[19]等的研究得出細腳擬青霉多糖能通過促進HSP90的表達，進而抑制TNF-α的促凋亡作用。故多糖緩解ALD可通過抑制caspase-3、TNF-α等促凋亡蛋白的表達以及促進HSP90等抑制凋亡蛋白的表達來實現(xiàn)。有關細胞凋亡學說的研究還不夠成熟，有待進一步探究。

4 抗炎作用

酒精的炎性損傷過程主要是通過酒精代謝產生的促炎因子來激活庫普弗細胞中的核因子κB途徑，從而誘導大量的炎性因子產生[20]。此外，酒精介導的外周內毒素擴散與炎癥也緊密相關，它可促進炎癥介質如白細胞介素6(Interleukin-6)、TNF-a的表達[21]。IL-6過量是導致多種炎癥發(fā)生的核心原因[22]，它主要通過激活其他導致炎癥反應的因子參與肝臟的炎性損傷。IL-1β是IL-1中的一種，可通過刺激免疫細胞的增殖分化進行免疫調節(jié)。TNF-α通過激活單核-巨噬細胞、中性粒細胞、血管內皮細胞促進炎性介質的大量釋放。如果機體長期在上述炎性因子的刺激下，那么肝的結構和功能就會受到不可逆轉的損傷。魏芬芬[23]等研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖能夠通過降低ALD小鼠血清中的TNF-α和IL-1β水平抑制肝組織炎癥的發(fā)生。劉澤鑫[24]等研究發(fā)現(xiàn)，蘆薈多糖聯(lián)合低聚果糖可抑制酒精性肝損傷過程中促炎因子的釋放，并促進免疫細胞釋放抗炎介質穩(wěn)定體內免疫系統(tǒng)，從而防止肝組織炎癥損傷。IL-6、IL-10都屬于白介素，IL-6促進炎癥的發(fā)生，而IL-10相反，它能夠抑制炎癥因子的產生。尹愛武[25]等研究發(fā)現(xiàn)，桑椹多糖能夠顯著降低酒精肝組織中炎性因子NO和TNF-α的含量以及增加IL-10的含量，從而降低肝組織的炎性損傷。此外，還有學者研究發(fā)現(xiàn)從平菇中分離的胞外多糖可通過降低酒精肝組織中的TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子的水平，來防止肝細胞發(fā)生炎性損傷[26]。大蒜多糖和蘆薈多糖都可以通過抑制TNF-α的表達減輕酒精對肝組織的毒性作用[27-28]。以上都是植物多糖，目前暫未發(fā)現(xiàn)微生物多糖和動物多糖通過抗炎保肝的報道。

目前，在抗ALD中應用較多的是植物多糖和微生物多糖，而動物多糖的應用較少。各類多糖主要是通過抗氧化、抗炎、影響酒精代謝酶的活性、抑制細胞凋亡等方面對酒精性肝損傷進行治療，而在基因組學和組織再生學方面的研究較少。因此，有必要加強多糖在酒精性肝損傷基因組學和組織再生學方面的研究，這將有助于了解活性多糖在酒精性肝損傷進程中的保護機制和作用靶點，可為保肝藥物的研發(fā)提供更多科學依據(jù)。