周 緯

國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（上海 200127）

兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（childhood-onset systemic lupus erythematosus,cSLE）是一種自身免疫性疾病，以包括皮膚、關(guān)節(jié)在內(nèi)的全身多系統(tǒng)受累、體內(nèi)有大量自身抗體和低補(bǔ)體血癥為主要臨床特點(diǎn)，病程呈復(fù)發(fā)與緩解交替，易造成受累臟器不可逆損害，如不及時(shí)、合理治療，最終可導(dǎo)致患兒死亡。

SLE病因復(fù)雜、高度異質(zhì)性，可能與遺傳、病原微生物感染、紫外線和性激素水平等因素有關(guān)。SLE的病理生理機(jī)制包括免疫耐受降低、自身抗體產(chǎn)生、免疫復(fù)合物沉積和補(bǔ)體系統(tǒng)激活等，SLE 的臨床癥狀與這些免疫過(guò)程相關(guān)[1]。

隨著對(duì)SLE認(rèn)知的提高、治療手段的增加、治療理念和診療方案的不斷優(yōu)化，cSLE 預(yù)后明顯改善，現(xiàn)已是慢性、可治性、可控性疾病。

1 cSLE臨床特點(diǎn)

絕大多數(shù)cSLE發(fā)病年齡＞6歲，多數(shù)為亞急性起病。與成年期發(fā)病的SLE患者相比，cSLE更易出現(xiàn)發(fā)熱、乏力等全身癥狀，起病時(shí)腎臟受累更多見(jiàn)（占60%）且以腎病綜合征為主，疾病活動(dòng)度更高，臟器損傷出現(xiàn)更早更嚴(yán)重，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（GC）和免疫抑制劑治療的占比更高且劑量相對(duì)較大，疾病本身及治療導(dǎo)致的臟器功能衰竭和死亡率也更高[2-3]。

2 關(guān)注重癥狼瘡

在以風(fēng)濕性疾病收入兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）的患兒中，cSLE 占48%，因此對(duì)任何不明原因臟器功能損害或危及生命的患兒都應(yīng)明確是否為SLE的可能[4]。以下闡述幾種常見(jiàn)的兒童重癥狼瘡。

2.1 血栓性微血管病

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是累及多系統(tǒng)的微血管病，臨床特征是血小板減少、微血管病性溶血性貧血和血管內(nèi)皮嚴(yán)重受損導(dǎo)致的臟器缺血性損害。未治療的TMA患者病死率高達(dá)90%。SLE發(fā)生TMA可能與抗磷脂抗體、血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS 13）抗體或抑制物導(dǎo)致 ADAMTS13酶活性缺乏或補(bǔ)體功能異常等相關(guān)。筆者研究團(tuán)隊(duì)資料顯示，合并TMA患兒血清補(bǔ)體C 3均明顯降低（＜0.18 g/L），抗ds-DNA抗體陽(yáng)性率高（占82%）[4]。SLE疾病高活動(dòng)（SLEDAI＞10分）、腎臟受累（特別是Ⅳ型狼瘡性腎炎）和出現(xiàn)急性腎損傷是SLE合并TMA的高危因素。反復(fù)外周血涂片檢測(cè)裂紅細(xì)胞有助于及時(shí)識(shí)別TMA。

2.2 彌漫性肺泡出血

彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)是SLE 的一個(gè)少見(jiàn)但嚴(yán)重、危及生命的合并癥。DAH 往往出現(xiàn)在疾病早期，臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣促、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、低氧血癥，一半以上的患者合并膿毒癥，病死率為42.1%～47.0%。SLE患者滿足以下3 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)[5]：①至少有1 個(gè)肺部體征或癥狀，包括呼吸困難、咳嗽、咯血、低氧血癥，插管或支氣管鏡檢查顯示血液回流；②與基線相比，48 h血紅蛋白下降超過(guò)1.5 g/dL；③胸部X線或胸部CT掃描表現(xiàn)為新的彌漫性滲出病變，可診斷為SLE合并DAH。

2.3 狼瘡性腸系膜血管炎

cSLE 患者狼瘡性腸系膜血管炎(lupus mesenteric vasculitis，LMV)的發(fā)生率為2.5%～3.6%。LMV 是SLE 患兒急性腹痛的最常見(jiàn)原因，可占到18.5%～45.5%。LMV繼發(fā)腸道缺血可導(dǎo)致腸穿孔、腸出血和50%的病死率。腹部增強(qiáng)CT是診斷LMV的有效手段，特征是腸擴(kuò)張、因腸壁顯影異常增強(qiáng)出現(xiàn)同心圓結(jié)構(gòu)和因腸系膜血管充盈表現(xiàn)為梳齒征，還可以有腸壁增厚和腹腔積液[6]。

3 單基因SLE

單基因變異導(dǎo)致的SLE 稱為單基因SLE（monogenic lupus），是cSLE的一種形式，由與免疫反應(yīng)相關(guān)的基因變異引起，包括固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。近年來(lái)，隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）技術(shù)的廣泛運(yùn)用，已發(fā)現(xiàn)了多種導(dǎo)致單基因SLE 的基因變異，這些基因主要參與補(bǔ)體系統(tǒng)、核酸修復(fù)、核酸降解和傳感、細(xì)胞凋亡和I型干擾素調(diào)控等途徑。單基因SLE雖由不同的基因異常所致，但臨床癥狀相似，并有自身抗體產(chǎn)生，多數(shù)表現(xiàn)為發(fā)病年齡?。ㄍǔ＃? 歲）、癥狀不典型、病情嚴(yán)重、對(duì)傳統(tǒng)SLE 治療方法反應(yīng)差、常伴各種感染和有SLE家族史等。盡管單基因SLE只占cSLE患者的一小部分，但它對(duì)了解SLE 的病因和發(fā)病機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)潛在的治療策略提供了重要的路徑[7]。

4 診斷

cSLE 的主要診斷依據(jù)是臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)特征。cSLE臨床特點(diǎn)是多系統(tǒng)、多器官受累，常見(jiàn)癥狀有：①蝶形紅斑，手掌、足底和指趾端紅斑，日光過(guò)敏和脫發(fā)；②關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛；③血尿，蛋白尿；④血細(xì)胞減少；⑤其他，如發(fā)熱、乏力、咳嗽、氣促、腹痛、嘔吐、漿膜炎和神經(jīng)精神癥狀等[2]；免疫學(xué)特征為抗核抗體（ANA）、抗Sm 抗體、抗ds-DNA抗體和抗磷脂抗體等自身抗體陽(yáng)性及明顯的低補(bǔ)體血癥。

2019 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，其靈敏度為 96.1%、特異度為93.4%，較 1997 年ACR SLE分類標(biāo)準(zhǔn)和 2012 年國(guó)際協(xié)作組織（SLICC）SLE分類標(biāo)準(zhǔn)均有所提高，能更早、更準(zhǔn)確地診斷SLE。該標(biāo)準(zhǔn)將ANA 滴度≥1:80（Hep-2 細(xì)胞法）作為診斷入圍標(biāo)準(zhǔn)，然后遵循下列原則作出分類診斷：①如果分類標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目可被其他比SLE 更符合的疾病解釋，該項(xiàng)目不計(jì)分；②分類項(xiàng)目中的表現(xiàn)出現(xiàn)一次即可計(jì)分；③需滿足至少1 條臨床標(biāo)準(zhǔn)，且總評(píng)分≥10 分，可考慮診斷SLE；④所有標(biāo)準(zhǔn)可在不同時(shí)期出現(xiàn)；⑤每個(gè)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)只計(jì)算最高的加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)，其中上述原則①?gòu)?qiáng)調(diào)了對(duì)每條標(biāo)準(zhǔn)均需排除感染、惡性腫瘤、藥物等原因。2019年EULAR/ACRSLE 分類標(biāo)準(zhǔn)同樣能對(duì)單基因SLE 患者進(jìn)行分類診斷[9]。

需要指出的是，任何SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度均非100%，兒科醫(yī)師依據(jù)患兒的臨床和免疫學(xué)特征，參照2019 年EULAR/ACR-SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)，綜合分析、去偽存真是正確診斷cSLE的關(guān)鍵。

5 病情評(píng)估

5.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）-2000評(píng)分

SLEDAI-2000是評(píng)價(jià)SLE疾病活動(dòng)度的常用方法，反應(yīng)病情的可逆性變化，得分范圍為0～105分，基于SLEDAI-2000評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，SLE疾病活動(dòng)度分為：輕度活動(dòng)（≤6），中度活動(dòng)（7～12），重度活動(dòng)（＞12）?？筛鶕?jù)SLEDAI-2000評(píng)分結(jié)果，結(jié)合受累器官的類型和嚴(yán)重程度以及醫(yī)師對(duì)患兒病情的總體評(píng)價(jià)，決定治療方案或調(diào)整治療方法。對(duì)疾病處于活動(dòng)期的SLE患兒至少1個(gè)月評(píng)估1次，對(duì)疾病處于穩(wěn)定期的，每3～6個(gè)月評(píng)估1次[10]。

5.2 SLICC/ACR損傷指數(shù)（SDI）

SDI 評(píng)估不可逆的組織和器官損傷[11]，兒科版SDI比成人增加生長(zhǎng)障礙和繼發(fā)性性征延遲2項(xiàng)，每年至少評(píng)估1次。

5.3 SLE緩解定義

SLE 緩解定義是達(dá)標(biāo)治療（treat-to-target）策略的重要內(nèi)容。既往研究表明，成人期發(fā)病的SLE患者達(dá)到無(wú)治療臨床緩解（CR）的比例非常低，不到3%，而達(dá)到低狼瘡活動(dòng)狀態(tài)（LLDAS）與達(dá)到CR 一樣都與臟器損傷顯著減少相關(guān)[12]。因此cSLE 的臨床管理以LLDAS 為目標(biāo)，同時(shí)嚴(yán)格GC減量，是可行的達(dá)標(biāo)治療策略，可能會(huì)減少SLE 患兒的器官損害累積和改善健康相關(guān)生活質(zhì)量[13]。LLDAS 定義為[14]：SLEDAI-2000 ≤4，重要器官/系統(tǒng)無(wú)活動(dòng)；與以前評(píng)估相比，沒(méi)有新的狼瘡疾病活動(dòng)；醫(yī)師全球評(píng)估（PGA，0～3）≤1；潑尼松龍（或等效GC）劑量≤7.5 mg/d；免疫抑制劑和批準(zhǔn)的生物制劑常規(guī)劑量維持；治療時(shí)CR 定義為[15]：SLEDAI-2000=0，PGA＜0.5，潑尼松（或等效GC）≤5 mg/d，免疫抑制劑維持治療；無(wú)治療CR 定義為[15]：SLEDAI-2000=0，PGA＜0.5，不使用GC和其他免疫抑制劑；上述三種疾病緩解定義均允許羥氯喹（HCQ）治療。

6 治療

6.1 cSLE達(dá)標(biāo)治療和治療原則

達(dá)標(biāo)治療已被證明是治療各種疾病的有效策略，包括嚴(yán)格的治療調(diào)整，直到達(dá)到一個(gè)特定的預(yù)定目標(biāo)[16]，這一目標(biāo)通常是CR，當(dāng)無(wú)法達(dá)到CR時(shí)，盡可能達(dá)到低疾病活動(dòng)狀態(tài)。cSLE治療應(yīng)遵循“早期、規(guī)范、個(gè)體化”的原則，最大程度地改善和延緩臟器損傷，盡可能減少藥物不良反應(yīng)及對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響，加強(qiáng)隨訪，改善預(yù)后。短期治療目標(biāo)為盡早控制疾病活動(dòng)，改善臨床癥狀，達(dá)到CR或LLDAS；長(zhǎng)期治療目標(biāo)為實(shí)現(xiàn)病情長(zhǎng)期持續(xù)緩解，預(yù)防和減少疾病復(fù)發(fā)，早期預(yù)防和控制疾病及藥物所致的長(zhǎng)期器官損傷和并發(fā)癥，降低病死率，提高患兒生活質(zhì)量[10]。cSLE應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行管理，治療方案應(yīng)由醫(yī)師和患兒/監(jiān)護(hù)人共同的決定。cSLE預(yù)后可能與獲得的醫(yī)療保障、延遲診斷和治療及依從性差有關(guān)[17]。

6.2 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）流行期間cSLE管理

應(yīng)遵守政府防疫規(guī)定，如保持社交距離、佩戴口罩和做好個(gè)人衛(wèi)生；不停用免疫抑制藥物，除非有活動(dòng)性感染，在與傳染病專家討論后作出個(gè)體化決定[18]；如果SLE病情穩(wěn)定，并咨詢主治醫(yī)師后，可接種新型冠狀病毒滅活疫苗。

6.3 常用藥物使用原則

6.3.1 羥氯喹（HCQ）具有免疫調(diào)節(jié)、抗血栓形成、降脂和降糖作用[19]，除非有禁忌證，cSLE 患兒均應(yīng)服用HCQ，劑量≤5 mg·kg-1·d-1（總量＜0.2 g)，需定期眼部檢查。

6.3.2 糖皮質(zhì)激素（GC）應(yīng)根據(jù)患兒的疾病活動(dòng)度和器官受累情況制訂個(gè)體化的給藥方案，采用能控制病情的最低劑量GC 維持治療已是SLE 達(dá)標(biāo)治療的要求，也有利于患兒生長(zhǎng)發(fā)育；如臨床癥狀改善，第3周起GC可減量，≤3個(gè)月GC減少到初始劑量的50%，≤6個(gè)月GC≤0.2 mg·kg-1·d-1，并逐漸減少至最低劑量（≤5 mg/d）維持，直至停用[20]；危重cSLE可行甲基潑尼松龍沖擊治療，能快速起效[21]。

6.3.3 免疫抑制劑 對(duì)HCQ 合用或不合用GC 無(wú)反應(yīng)或 GC無(wú)法降低到維持治療時(shí)可接受的劑量應(yīng)考慮加用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（MMF）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）和硫唑嘌呤（AZA）；伴有明顯臟器受累者，初始治療時(shí)即加用免疫抑制劑；環(huán)磷酰胺（CYC）用于嚴(yán)重器官損傷或危及生命的SLE治療[22]。

6.3.4 生物制劑 自身反應(yīng)性B 細(xì)胞的異常增殖和分化，產(chǎn)生大量自身抗體，導(dǎo)致免疫炎癥反應(yīng)是SLE 的主要發(fā)病機(jī)制，以靶向B 細(xì)胞為主的生物類藥物已在SLE 治療中發(fā)揮了顯著的作用，因此傳統(tǒng)治療與生物制劑聯(lián)合的治療策略，能更好地針對(duì)SLE 病因、盡早充分治療、盡快控制疾病活動(dòng)、減少疾病復(fù)發(fā)和傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng)。貝利尤單抗（Belimumab）在中國(guó)已獲批治療成人SLE、cSLE及狼瘡性腎炎（LN）三個(gè)適應(yīng)證，《中國(guó)兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療指南》[10]推薦，對(duì)于中度活動(dòng)性cSLE患兒，在激素和/或免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上，靜脈滴注貝利尤單抗（10 mg/kg，前3次每2周給藥1次，隨后每4周給藥1次）可降低嚴(yán)重復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和激素用量，提高臨床緩解率。難治性或?qū)?biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療不耐受/有禁忌證的威脅器官功能的疾病可以使用利妥昔單抗（Rituximab）治療[22]。阿尼魯單抗（Anifrolumab）為 I 型干擾素受體拮抗劑，已獲得治療成人SLE適應(yīng)證；依庫(kù)珠單抗（Eculizumab）為C5抑制劑，僅限于治療存在補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白變異可能的伴有TMA 的LN患者[23]。

6.4 不同受累臟器及嚴(yán)重程度cSLE治療

6.4.1 LN（Ⅲ/Ⅳ±Ⅴ）LN是cSLE最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一，也是影響預(yù)后的主要因素。腎臟病理是LN 診斷和治療選擇的主要依據(jù)。靜脈注射CYC（0.5 g/m2，每月1次，≤6次）或MMF（＜2 g/d）聯(lián)合足量GC（包括靜脈甲基潑尼松龍沖擊）或貝利尤單抗聯(lián)合CYC或MMF和GC誘導(dǎo)治療[24-25]，MMF或AZA維持治療；對(duì)CYC或MMF治療無(wú)效或復(fù)發(fā)或持續(xù)腎病范圍蛋白尿等難治性LN患兒，可MMF聯(lián)合CNI和GC[22，26]或利妥昔單抗治療[27]。

6.4.2 神經(jīng)精神性SLE（NPSLE）靜脈注射CYC聯(lián)合足量GC（包括靜脈甲基潑尼松龍沖擊）誘導(dǎo)治療，MMF或AZA維持治療；難治性患兒可靜脈注射免疫球蛋白G（IVIG）、利妥昔單抗或血漿交換治療；伴癲癇、抑郁和認(rèn)知功能障礙應(yīng)對(duì)癥治療；伴抗磷脂抗體陽(yáng)性的血栓栓塞性NPSLE，需抗凝血治療；低劑量阿司匹林可用于預(yù)防抗磷脂抗體陽(yáng)性患兒的血栓形成[18]。

6.4.3 其他嚴(yán)重SLE 累及血液、心肺和胃腸道等嚴(yán)重SLE可CYC聯(lián)合足量GC（包括靜脈甲基潑尼松龍沖擊）誘導(dǎo)治療，MMF、AZA或CNI維持治療；危重患兒可用利妥昔單抗；IVIG可用于難治性SLE，特別是血液學(xué)異?；蚱渌庖咭种品桨赣薪勺C時(shí)治療；血漿置換可治療TMA和DAH[28]。

6.4.4 輕、中度SLE治療 GC聯(lián)合MTX、MMF或AZA治療，MTX可改善皮膚或關(guān)節(jié)病變[18]；也可聯(lián)合貝利尤單抗治療活動(dòng)性cSLE 或標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的cSLE。

6.4.5 其他 避免紫外線輻射，按要求接種疫苗，控制體重、血壓、血糖和血脂，評(píng)估生長(zhǎng)發(fā)育狀況，監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。

7 結(jié)語(yǔ)

cSLE 腎臟受累最多見(jiàn)，疾病活動(dòng)度高，臟器損傷出現(xiàn)早，部分以重癥狼瘡起病，＜5 歲發(fā)病、癥狀不典型病例有單基因SLE可能。診斷cSLE時(shí)應(yīng)依據(jù)患兒的臨床和免疫學(xué)特征，參照2019EULAR/ACRSLE分類標(biāo)準(zhǔn)，綜合分析，去偽存真，切忌簡(jiǎn)單數(shù)條目。以LLDAS 為目標(biāo)，同時(shí)嚴(yán)格GC 減量，是cSLE可行的達(dá)標(biāo)治療策略。cSLE 應(yīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理，治療方案由醫(yī)師和患兒/監(jiān)護(hù)人共同決定。cSLE 預(yù)后可能與獲得的醫(yī)療保障、延遲診斷和治療及依從性差有關(guān)。