孟 通，魏子恒，尹華斌，程黎明，宋滇文*

1.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院骨科，上海 200080

2.同濟大學附屬同濟醫(yī)院脊柱外科，上海 200065

脊索瘤是一種相對罕見的間葉源性惡性腫瘤，發(fā)生率為0.08/10萬［1-2］，占原發(fā)惡性脊柱腫瘤的20%［3］。脊索瘤好發(fā)于中老年男性，主要位于融合節(jié)段脊柱，如顱底斜坡、骶尾骨［2］。雖然脊索瘤生長相對緩慢，但其具有較強的局部侵襲性，常導致患區(qū)局部疼痛。同時，由于脊索瘤常毗鄰腦干、脊髓等重要神經組織，其生長常壓迫周圍神經組織，導致肢體感覺運動障礙、癱瘓等并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質量，甚至威脅患者生命［4］。目前，外科手術是治療脊索瘤的主要方式，但由于脊柱解剖結構的特殊性及復雜性，腫瘤切除常常無法獲得陰性的解剖邊界，導致脊索瘤的術后復發(fā)率較高，遠期療效不佳。為了更好地提升脊索瘤的治療效果，近年來，腫瘤科醫(yī)師們不斷探索脊索瘤的發(fā)生機制，以期獲得潛在的治療靶點。另外，手術治療方式及技術也不斷提升，同時質子、重離子和靶向技術也逐步作為輔助手段應用于脊索瘤的治療中。為了更好地解析脊索瘤的診斷和治療進展，本文通過查閱相關文獻，對脊索瘤的病因學、診斷及治療方式進行系統性梳理總結，并重點探討多學科綜合診治在脊索瘤治療中的應用及其療效，以期提升脊索瘤患者的預后。

1 病因學

脊索瘤起源于殘存在椎體的胚胎脊索殘留物［5］。在胚胎發(fā)育早期，脊索作為中胚層衍生的中軸結構，可分泌骨形態(tài)發(fā)生蛋白等信號因子，促進中軸骨和神經系統分化［6］。在胚胎發(fā)育晚期，脊索被擠壓進入椎間盤，形成髓核［7］。但是，仍有部分脊索組織殘存在椎體內，在出生后發(fā)生程序性凋亡［8］。一旦凋亡受阻，這些脊索殘存組織形成良性脊索瘤，并在一些腫瘤相關因子的刺激下形成脊索瘤［9］。

脊索瘤的發(fā)生與基因學、表觀遺傳學密切相關［10］。有文獻［11］表明，脊索瘤發(fā)生與基因異常表達有關，特別是TBXT、CDKN2A、LYST、BRCA2和PI3K信號通路相關基因等，它們獨立或協同調控脊索瘤的發(fā)生、發(fā)展。TBXT是重要的發(fā)育相關轉錄因子，編碼brachyury蛋白，通過調控YAP影響脊索瘤干細胞特性和生長［12］。CDKN2A是較為常見的抑癌基因，編碼p16（INK4a）蛋白，可調控細胞周期影響細胞周期蛋白依賴激酶（CDK4/6等）。CDKN2A缺失突變可導致腫瘤的形成、復發(fā)和轉移［13］。表觀遺傳學通過DNA修飾、組蛋白修飾、非編碼RNA調控等方式，在不改變基因DNA序列的情況下，改變基因功能，導致腫瘤發(fā)生。組蛋白H3K27脫甲基酶與TBXT的激活相關，抑制H3K27脫甲基酶可阻斷TBXT激活，進而促進脊索瘤細胞死亡［14］。

2 影像學及組織病理學診斷

影像學方面，脊索瘤常表現為溶骨性破壞和軟組織腫塊。原發(fā)性脊索瘤常表現為包膜完整的腫塊，壓迫或包裹周圍血管、神經組織［15］。X線片中脊索瘤常表現為骨皮質不連續(xù)和軟組織團塊影。CT中脊索瘤多表現為溶骨性破壞，夾雜骨硬化病灶，30% ～ 90%的患者可出現腫瘤內鈣化灶。MRI T1加權像表現為等信號或低信號，部分鈣化、囊性變和出血病灶可為低信號強度影；T2加權像表現為高信號，存在異質性區(qū)域；增強像可有不同程度的強化。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）中表現為代謝水平異質性，結合CT影像，溶骨性破壞和高代謝活性的病變提示脊索瘤可能。

但是，脊索瘤的影像學表現與軟骨肉瘤有相似之處，有時難以鑒別，因此，筆者建議行穿刺活檢，明確脊索瘤的組織病理類型，同時使用美藍或縫線標記穿刺位置，在手術時一并切除穿刺部位［16］。組織病理學方面，T-box家族轉錄因子brachyury是脊索瘤特異性的診斷標志物，另外S-100和上皮細胞相關蛋白（角蛋白等）也有診斷提示作用［17］。脊索瘤的惡性程度常采用Ki-67評估，根據陽性細胞比例判斷腫瘤惡性增殖能力。依據顯微鏡下的微觀結構和基因組學表現，脊索瘤分為4種病理亞型，即普通型（典型）、低分化型、去分化型和軟骨樣脊索瘤［1］。普通型脊索瘤最常見，由類似脊索細胞的空泡狀細胞組成，部分腫瘤也可表現去分化的軟骨樣外觀。低分化型脊索瘤是一種新的亞型，比普通型脊索瘤更具侵襲性，表現為INI-1基因缺失，在兒童和青年患者的顱底脊索瘤中較為常見［18］。去分化型脊索瘤極具侵襲性，生長非常迅速，更易發(fā)生轉移；該亞型也可存在INI-1基因缺失，需根據病理分化程度與低分化型脊索瘤鑒別；該類型僅占脊索瘤患者的5%，多發(fā)生于兒童。軟骨樣脊索瘤內部含大量去分化軟骨細胞，鏡下微觀圖像和免疫組化染色（S-100、角蛋白等）與軟骨肉瘤類似，需通過brachyury進行鑒別［19］。對脊索瘤病理亞型的鑒定有助于評估患者預后，制訂個體化的治療方案。

3 治療

3.1 手術治療

脊索瘤對放化療不敏感，外科手術是主要的治療方式［20］。手術治療的目的是盡可能徹底切除腫瘤，減少甚至杜絕腫瘤復發(fā)和轉移。隨著腫瘤整塊切除方式的提出，越來越多的外科醫(yī)師選擇該種方式對脊索瘤進行治療［4］。腫瘤整塊切除術可顯著降低脊索瘤的局部復發(fā)率，延長患者總體生存期［21］。近期，本研究組開展的脊索瘤多中心研究并納入頭顱脊索瘤病例，進一步驗證了腫瘤整塊切除術在脊索瘤治療中的重要性［4，22］及獨特優(yōu)勢［23］。

腫瘤整塊切除術包括整塊移除整個椎體及脊柱后部結構，要求手術切除腫瘤組織邊界外包裹正常組織。通過規(guī)范手術適應證，提升手術技巧，降低并發(fā)癥發(fā)生率，該術式已被認為是治療原發(fā)性惡性脊柱腫瘤和寡轉移的脊柱轉移瘤的首選方式［24］。為更好地完成腫瘤整塊切除，術前應重點考慮以下幾點。①合理選擇腫瘤切除入路、充分暴露腫瘤組織利于腫瘤整塊切除；②切實有效的內固定利于脊柱穩(wěn)定性重建；③充足的軟組織覆蓋利于切口愈合。任何一個環(huán)節(jié)的誤差都可能導致神經、血管損傷，腫瘤外壁的破損及術后切口感染、切口愈合不良等并發(fā)癥。另外，從患者角度還需考量患者的一般身體狀況、癥狀持續(xù)時間以預判手術療效和相關并發(fā)癥的發(fā)生。

大多數脊柱腫瘤發(fā)生于胸腰椎，因此，腫瘤整塊切除術最早被應用于胸腰椎腫瘤的治療中。通過后路或前后聯合入路，分塊移除未受腫瘤侵及的正常部位，整塊切除脊柱腫瘤，重建脊柱前柱和后柱結構［25］。鑒于脊索瘤好發(fā)于頭尾兩端，探討骶尾部、顱底斜坡腫瘤的切除方式尤為重要。骶骨腫瘤切除主要分為低位骶骨（S3及以下）、中位骶骨（S2，3）、高位骶骨（S1，2）和全骶骨切除術。低位骶骨和中位骶骨切除術截骨平面低于骶髂關節(jié)，無須內固定重建。高位骶骨切除術，若骶髂關節(jié)和韌帶得以保留，移除S1中段以下無需內固定重建。全骶骨切除術后需行腰椎-骨盆固定，為確保生物力學穩(wěn)定性，須行植骨融合術，使腰（骶）髂獲得骨性融合［23］。神經功能是骶骨腫瘤切除術另一個評估要點：①若可保留雙側S3神經根，二便功能常可保留；②若保留雙側S2和單側S3神經根，部分患者可出現二便功能障礙（急性尿潴留、二便失禁或性功能障礙）；③若僅保留雙側S2神經根，將導致二便功能障礙，但約40%的患者可逐步恢復；④若僅保留S1神經根，雖然下肢運動功能得以保留，但二便功能將出現不可逆損傷；⑤若切除S1神經根，下肢運動功能將受到影響［26］。

脊索瘤也常發(fā)生于顱底斜坡，毗鄰重要神經、血管組織，對于已突破骨結構等固有間室的脊索瘤，其已侵及周圍組織，并不適合行腫瘤整塊切除術。大多數顱底脊索瘤常無法完成腫瘤整塊切除，接近完整的囊內分塊切除是較為合適的治療手段［27］。對于沒有條件行腫瘤整塊切除的患者，若已出現嚴重并發(fā)癥，如神經功能惡化、脊柱嚴重不穩(wěn)等，應盡可能完成腫瘤分塊完整切除，最大程度地緩解臨床癥狀，降低術后局部復發(fā)率。建議術前根據Weinstein-Boriani-Biagini分期（WBB分期）［24］、Tomita分級［25］、Enneking分期［28］，選擇合適的手術方式。根據腫瘤部位，可采用不同的手術入路，包括經蝶竇入路、經鼻入路、經咽后入路和經口入路等，同時也可在內窺鏡下完成微創(chuàng)手術［29］。有時為了盡快解除神經壓迫、挽救神經功能，不完整的腫瘤切除在所難免，對于這些患者，建議術后行質子或重離子治療，以降低腫瘤的術后復發(fā)［30］。

3.2 放射治療

對于無法完成腫瘤整塊切除術的患者，術前或術后的輔助治療尤為重要［31］。傳統放療在脊索瘤中的應用存在較大爭議，有觀點認為，其單獨應用或聯合腫瘤分塊切除對延長患者生存期無明顯幫助［32］。為更好地提升放療效果，新的放療策略被逐步提出，但由于脊索瘤的放療獲益劑量（≥70 Gy）高于脊髓等神經組織的損傷劑量，因此，這些策略在脊索瘤的治療中收效甚微［33］。

隨著高能粒子（質子、碳離子）的引入，新型放療可提升靶向部位放射劑量并降低周圍組織損傷，從而提升治療效果。質子治療可在增加腫瘤放射劑量的同時最小化風險器官的損傷［34］。一項包括脊索瘤、軟骨肉瘤等罕見腫瘤在內的臨床研究［35］表明，質子治療對原發(fā)腫瘤的5年局部控制率達94%，對于原發(fā)和復發(fā)腫瘤的總控制率達81%，因質子治療導致的3 ～ 4級并發(fā)癥發(fā)生率為12%。另一項質子治療在脊索瘤中應用的前瞻性研究［34］表明，3年局部控制率和無進展生存率分別為86%和81%，15%患者出現3級并發(fā)癥。因此，質子治療用于脊索瘤治療可獲得理想的收益風險比。

相比于普通光子治療，重離子治療除了物理學優(yōu)勢外，也具有較高的生物學效率，可降低腫瘤區(qū)域的氧增強率。在多項脊索瘤研究中，碳離子治療表現出較好的臨床效果，也被認為是進展期脊索瘤較好的治療選擇［36］。

目前質子治療、碳離子治療均是脊索瘤輔助治療的主要選擇，其短期臨床療效優(yōu)異［37］，但是中遠期療效仍需進一步證實。另外，對于體積較大的脊索瘤，質子和碳離子治療往往不能獲得理想的預后，對于這類患者，可先行外科手術切除，再行質子或碳離子治療，提高臨床療效［38］。對于未完整切除的脊索瘤或低分化、去分化型脊索瘤，應選擇術后質子治療或碳離子治療，以降低脊索瘤的復發(fā)率。

3.3 靶向治療

隨著脊索瘤研究的不斷深入，越來越多的潛在靶點被發(fā)現，為脊索瘤的靶向治療創(chuàng)造了更多可能［20］。針對不同靶點，不同小分子抑制劑在脊索瘤治療中被篩選、應用。作為脊索瘤治療中最常被報道的轉錄因子，靶向TBXT的抑制劑篩選在脊索瘤細胞和動物模型中得以實現。CDK7/12/13抑制劑可通過阻斷TBXT蛋白brachyury抑制脊索瘤生長［39］。

目前，靶向治療僅作為晚期脊索瘤的輔助治療選擇。Choi標準［40］和實體瘤療效評價標準（RECIST）［41］是目前常用的評價脊索瘤靶向治療效果的方法。Choi標準根據影像學中腫瘤體積和密度的改變，把部分緩解定義為腫瘤體積減少超過10%或腫瘤密度（對比增強程度）降低超過15%。RECIST標準的部分緩解定義為腫瘤體積縮小大于20%，比Choi標準更為嚴格。臨床、影像學或腫瘤代謝情況也可用于評估靶向治療效果，比如臨床癥狀是否緩解、影像學是否表現為腫瘤液化壞死、MRI對比度是否降低、PET-CT中腫瘤的最大標準攝取值是否下降等。

伊馬替尼是治療脊索瘤最常用的靶向藥物，對于血小板衍生生長因子受體陽性的脊索瘤患者可避免腫瘤的快速進展，其主要并發(fā)癥包括水腫、貧血、無力等全身或血液系統癥狀［42］。若伊馬替尼治療抵抗，可考慮表皮生長因子受體抑制劑埃羅替尼等進行替代治療［43］。另外，吉非替尼和西妥昔單抗的聯合應用也有較好的臨床效果［44］。由于胰島素樣生長因子通路與脊索瘤發(fā)生密切相關，在脊索瘤樣本中也呈高表達［45］，因此林西替尼與埃羅替尼聯合應用可控制脊索瘤進展［46-47］。

血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）在脊索瘤中表達較高，與血管生成密切相關。雖然VEGFR抑制劑常導致較為嚴重的不良反應，但索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼等單藥在脊索瘤治療中均取得不錯的效果。另一方面，mTOR通路抑制劑西羅莫司、依維莫司也可與伊馬替尼聯合，并取得較好的臨床效果［48］。目前，進展期或復發(fā)性脊索瘤患者應根據基因突變情況和免疫組化結果確定可選擇的靶向治療方案。可首選酪氨酸激酶抑制劑的單藥治療，若出現藥物抵抗，可新增一種酪氨酸激酶抑制劑或應用mTOR通路抑制劑。

T-box家族轉錄因子brachyury是脊索瘤最常見的診斷標志物。在體外試驗中，一種編碼brachyury的重組酵母疫苗（GI-6301）可激活人的T細胞，而GI-6301的Ⅱ期臨床試驗可使70%的受試脊索瘤患者獲益［49］。目前，GI-6301結合放療的Ⅱ期臨床試驗已在美國境內開展（NCT02383498）；針對brachyury的改良版安卡拉痘苗、雞痘疫苗的Ⅰ期臨床試驗也正在招募包括脊索瘤在內的實體腫瘤患者（NCT03349983）。

3 結語和展望

脊索瘤是一種相對罕見的間葉細胞源性惡性腫瘤，好發(fā)于融合節(jié)段脊柱（顱底斜坡和骶骨）。脊索瘤起源于殘存在椎體中的胚胎期脊索殘留物，TBXT、CDKN2A、LYST等基因的異常表達與脊索瘤發(fā)生密切相關。目前，手術是治療脊索瘤最主要的方式，整塊切除術可顯著降低腫瘤的局部復發(fā)，提升患者總體生存期。質子和重離子治療可作為脊索瘤的輔助治療方案，有助于改善患者預后。對于晚期脊索瘤，可選用伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑、依維莫司等mTOR通路抑制劑治療。另外，brachyury疫苗也有望為脊索瘤患者提供新的治療選擇。目前針對脊索瘤的研究樣本量較少，且多為回顧性研究，因此，循證醫(yī)學證據等級較低，目前亟需開展前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究，以優(yōu)化脊索瘤的治療策略，提升脊索瘤患者預后。