齊慶嶺， 賈易臻， 劉愛峰

慢性術(shù)后疼痛(chronic post-surgical pain, CPSP）是指手術(shù)后發(fā)生或術(shù)后強(qiáng)度增加的慢性疼痛，國際疼痛醫(yī)學(xué)會（International Association for the Study of Pain, IASP）將其定義為：由手術(shù)引起的，在術(shù)區(qū)或鄰近術(shù)區(qū)發(fā)生的持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月的疼痛[1]。隨著全球外科手術(shù)量的激增，CPSP的發(fā)生也持續(xù)增加。有臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，開胸術(shù)后CPSP的發(fā)生率高達(dá)56%[2]。一項(xiàng)多中心、前瞻性的研究觀察也發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后12個(gè)月時(shí)，中度至重度CPSP的發(fā)生率為11.8%，且患者功能損傷程度隨CPSP嚴(yán)重程度的增加而增加。目前醫(yī)學(xué)界對CPSP的認(rèn)識仍不完善，缺乏完整系統(tǒng)的CPSP防治體系。本文從危險(xiǎn)因素控制、圍手術(shù)期用藥和針刺治療3個(gè)角度就目前關(guān)于CPSP的防治現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 CPSP的危險(xiǎn)因素控制

CPSP的形成受多種因素影響，如患者個(gè)人情況、心理狀態(tài)、術(shù)式選擇、術(shù)中用藥、術(shù)后急性疼痛等可能是導(dǎo)致CPSP的主要危險(xiǎn)因素[3]。因此及時(shí)識別危險(xiǎn)因素并加以防控對改善CPSP有重要意義。

1.1 完善術(shù)前訪視 CPSP的發(fā)生與患者年齡、性別、基因和術(shù)前疼痛等個(gè)人情況有關(guān)。性別和年齡是CPSP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在女性和50歲以上人群中發(fā)生CPSP的概率更高，且其中亞洲人發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，提示遺傳因素可能是另一項(xiàng)CPSP的危險(xiǎn)因素[4]。目前已發(fā)現(xiàn)兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、電壓門控通道α亞基11(SCN11A)和m-阿片受體(OPRM1)基因的變異與術(shù)后疼痛相關(guān)[5]。因此術(shù)前充分了解患者年齡、性別、人種甚至基因等情況對CPSP的預(yù)防有重大意義。

患者術(shù)前疼痛狀態(tài)會延長術(shù)后疼痛的恢復(fù)時(shí)間，甚至術(shù)前疼痛程度比術(shù)式選擇對CPSP的影響更大。除了長期疼痛形成的疼痛敏化，過量阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用可能也是其導(dǎo)致CPSP的另一原因，這可能與阿片類藥物導(dǎo)致的痛閾降低和痛覺過敏有關(guān)[6]。因此使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛對減少CPSP的發(fā)生很有幫助。

1.2 及時(shí)心理疏導(dǎo) 疼痛的產(chǎn)生不僅是傷害性刺激傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)果，還受到情緒、記憶、期望和社會環(huán)境的影響。對疼痛的恐懼會使患者過度回避誘發(fā)疼痛的活動，造成廢用或殘疾等不良結(jié)局，而過度緊張等情緒也可能誘導(dǎo)疼痛敏化的發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致慢性疼痛。Rice等[7]的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，焦慮和預(yù)期疼痛是全膝關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后持續(xù)疼痛的潛在危險(xiǎn)因素。因此對患者進(jìn)行充分的術(shù)前心理疏導(dǎo)，提升其對疼痛的認(rèn)知，消除對疼痛的恐懼心理，緩解術(shù)前焦慮情緒對預(yù)防CPSP具有重要意義。

1.3 合理選擇術(shù)式 手術(shù)過程中對周圍神經(jīng)損傷是導(dǎo)致CPSP的直接原因，Wang等[8]的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌切除術(shù)后超過一半會出現(xiàn)持續(xù)性術(shù)后疼痛，1/4的人群會出現(xiàn)中重度持續(xù)性術(shù)后疼痛，其中術(shù)中腋窩淋巴結(jié)清掃導(dǎo)致的神經(jīng)損傷是產(chǎn)生術(shù)后疼痛的主要原因。因此，合理選擇手術(shù)方式，避免術(shù)中對神經(jīng)的過度損傷是預(yù)防CPSP的根本途徑。Richebe等[9]認(rèn)為乳房切除術(shù)中保留肋間神經(jīng)，開胸術(shù)中采用微創(chuàng)技術(shù)保護(hù)神經(jīng)，以及更精確地分離腹股溝區(qū)以避免神經(jīng)損傷這三種手術(shù)選擇很可能會改變手術(shù)患者出現(xiàn)CPSP的不良結(jié)局。

1.4 規(guī)范術(shù)中用藥 臨床研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)期間應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物可能激活NMDA受體和（或）膠質(zhì)細(xì)胞，使疼痛評分升高，進(jìn)而增加阿片類藥物的使用量，導(dǎo)致更高的術(shù)后急性痛覺敏化[10]。有研究還表明術(shù)中高劑量阿片類藥物使用與慢性術(shù)后疼痛相關(guān)，術(shù)中瑞芬太尼的使用與術(shù)后急性或慢性疼痛相關(guān)，瑞芬太尼與麻醉劑聯(lián)合使用可能會使患者產(chǎn)生術(shù)后痛覺敏化；對經(jīng)歷過心臟手術(shù)的患者來說，術(shù)中瑞芬太尼的使用還會增加其術(shù)后3個(gè)月內(nèi)的胸痛發(fā)生率[11-12]。因此，制定完善的術(shù)中鎮(zhèn)痛計(jì)劃，盡量減少阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用對CPSP的防治具有積極作用。

1.5 防治術(shù)后急性疼痛 急性疼痛是一種普遍存在的手術(shù)后癥狀，絕大多數(shù)是可控的，并可以在一周內(nèi)解決。但對于部分患者，當(dāng)急性術(shù)后疼痛持續(xù)超過通常的組織愈合時(shí)間時(shí)，會過渡到慢性疼痛狀態(tài)。近期已有學(xué)者開發(fā)出系統(tǒng)的CPSP術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，分別從手術(shù)過程、年齡、生理、心理、術(shù)區(qū)和非術(shù)區(qū)術(shù)前疼痛6個(gè)角度對患者進(jìn)行了全面CPSP風(fēng)險(xiǎn)評估，準(zhǔn)確預(yù)測了約70%患者的CPSP風(fēng)險(xiǎn)[13]。這為CPSP的術(shù)前預(yù)防提供了新的思路和手段。

2 CPSP藥物及麻醉治療

2.1 藥物治療

2.1.1 抗驚厥藥 抗驚厥藥物如加巴噴丁和普瑞巴林等，目前被廣泛用于治療神經(jīng)病理性疼痛，可降低疼痛評分和減少阿片類藥物的使用。此類藥物屬于GABA類似物，通過與突觸前電壓門控鈣通道α2δ亞基結(jié)合，抑制鈣內(nèi)流并減弱傷害性通路中的谷氨酸釋放，從而減少疼痛傳遞和中樞敏化。在關(guān)于圍手術(shù)期使用普瑞巴林預(yù)防CPSP的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，對接受開胸手術(shù)的病人，圍手術(shù)期普瑞巴林的干預(yù)可使術(shù)后三個(gè)月的疼痛評分平均下降1.6分，術(shù)后神經(jīng)性疼痛發(fā)生率下降80%[14]。

但也有學(xué)者對此提出質(zhì)疑，最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁在緩解術(shù)后3個(gè)月或6個(gè)月疼痛的效果與安慰劑沒有明顯區(qū)別[15]。Michael等[16]的薈萃分析結(jié)果也發(fā)現(xiàn)無論是使用加巴噴丁還是普瑞巴林，圍手術(shù)期使用抗驚厥藥物在術(shù)后急性、亞急性和慢性疼痛方面均未觀察到臨床顯著差異。

目前對于抗驚厥藥物在CPSP防治中的作用仍缺乏統(tǒng)一結(jié)論，尤其是考慮到部分患者在用藥過程中會出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、頭暈和視力障礙等不良反應(yīng)，多數(shù)臨床醫(yī)師不將此類藥物作為CPSP防治的首選，因此，在臨床應(yīng)用中應(yīng)仔細(xì)評估患者病情，謹(jǐn)慎使用此類藥物。

2.1.2 右美托咪定 右美托咪定是一種α2腎上腺素能受體激動劑，通過調(diào)節(jié)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。動物研究表明，右美托咪定可以明顯提高骨折大鼠模型的痛閾，降低其對疼痛的敏感性，并可聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物達(dá)到改善術(shù)后疼痛的作用[17]。

2.1.3 氯胺酮 氯胺酮是一種非競爭性N -甲基- D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體拮抗劑，常被用作全麻和短效鎮(zhèn)痛藥。NMDA受體在激活和敏化脊髓背角的疼痛神經(jīng)元中起著關(guān)鍵作用，其變化可能使傳遞疼痛的神經(jīng)元出現(xiàn)持續(xù)過度興奮，促進(jìn)慢性疼痛。在損傷時(shí)給予氯胺酮，可通過阻斷NMDA通路來減輕疼痛。一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌切除術(shù)的臨床前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中小劑量氯胺酮干預(yù)可以顯著降低術(shù)后3個(gè)月內(nèi)持續(xù)性術(shù)后疼痛的發(fā)生率[18]。一項(xiàng)近期的隨機(jī)對照研究也發(fā)現(xiàn)，對接受脊柱融合手術(shù)的慢性腰痛患者進(jìn)行圍手術(shù)期氯胺酮干預(yù)，術(shù)后一年阿片類藥物的使用量可減少[19]。說明術(shù)中氯胺酮干預(yù)可對術(shù)后持續(xù)性疼痛有改善作用。此外，氯胺酮與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用也可在減少不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛作用。

2.1.4 利多卡因 利多卡因常用于局部麻醉和鎮(zhèn)痛。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在乳腺手術(shù)中給予利多卡因靜脈注射雖然并沒有改變急性疼痛評分，但顯著減少了術(shù)后早期止痛劑的消耗，并輕微降低了術(shù)后持續(xù)疼痛的發(fā)生率[20]。

2.2 區(qū)域麻醉和局部麻醉 區(qū)域麻醉可能通過不同的機(jī)制降低術(shù)后持續(xù)性疼痛的發(fā)生。持續(xù)的神經(jīng)阻滯可以阻斷外周傷害和炎癥向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳輸，而且局部麻醉劑還可能通過限制神經(jīng)元炎癥和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活從而抑制術(shù)后慢性疼痛。前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)比較了開放性腎切除術(shù)患者連續(xù)手術(shù)部位鎮(zhèn)痛、硬膜外鎮(zhèn)痛和患者自控嗎啡鎮(zhèn)痛，結(jié)果表明持續(xù)浸潤0.2%羅哌卡因可顯著降低術(shù)后3個(gè)月的殘余疼痛程度，并優(yōu)化生活質(zhì)量參數(shù)[21]。

2.3 多模式鎮(zhèn)痛 多模式鎮(zhèn)痛（multimodal analgesia，MMD）是為加速患者術(shù)后康復(fù)所提出的復(fù)合鎮(zhèn)痛方案，強(qiáng)調(diào)利用兩種以上藥物和方法，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)化鎮(zhèn)痛，降低副作用，促進(jìn)康復(fù)的目的。通過合理的鎮(zhèn)痛方案選擇，可有效降低CPSP的發(fā)生率。

多模式藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛是最常見的MMD方案，多應(yīng)用于開胸術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)、腹腔手術(shù)等易造成術(shù)后急性疼痛的手術(shù)類型。其用藥原則強(qiáng)調(diào)：藥物鎮(zhèn)痛機(jī)制不同，作用位點(diǎn)不同，但鎮(zhèn)痛作用互相促進(jìn)；藥物的副作用或不良反應(yīng)不增加或減輕；相同種類鎮(zhèn)痛藥物不同時(shí)使用。通過多種不同作用機(jī)制和位點(diǎn)的藥物聯(lián)合使用，大大降低了單一藥物的不良反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥，并顯著提高了鎮(zhèn)痛效果。如對大腸癌根治性切除術(shù)后患者進(jìn)行羥考酮聯(lián)合氟比洛芬酯自控靜脈鎮(zhèn)痛，可有效減輕疼痛強(qiáng)度，扭轉(zhuǎn)術(shù)后免疫抑制狀態(tài)[22]。

3 CPSP針刺治療

針刺是傳統(tǒng)中醫(yī)的治療手段，在慢性疼痛治療中具有確切的療效。研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療可以有效緩解機(jī)體的周圍及中樞敏化程度從而改善疼痛癥狀。

CPSP的主要原因之一為周圍神經(jīng)的術(shù)中損傷，多種免疫細(xì)胞聚集在損傷的周圍神經(jīng)末端，分泌大量炎性介質(zhì)及趨化因子，導(dǎo)致神經(jīng)在炎性環(huán)境中出現(xiàn)痛覺過敏和超敏現(xiàn)象。而針刺可通過干預(yù)多種信號通路抑制免疫細(xì)胞釋放組胺、5-羥色胺等炎性介質(zhì)，從而阻遏周圍神經(jīng)的痛覺敏化。如電針可以通過抑制Toll樣受體 2（TLR2）的信號傳導(dǎo)，使腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)下調(diào)，抑制炎性疼痛的產(chǎn)生[23]。CPSP的另一個(gè)主要原因?yàn)橹袠忻艋車窠?jīng)損傷出現(xiàn)的超敏反應(yīng)會將大量的異常興奮的電活動傳導(dǎo)至脊髓背角神經(jīng)元，其使突觸后去極化電位增強(qiáng)，激活脊髓 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，導(dǎo)致神經(jīng)元的敏化。閆麗萍等[24]對坐骨神經(jīng)損傷大鼠進(jìn)行電針刺激后發(fā)現(xiàn)，電針可通過下調(diào)病理狀態(tài)下脊髓cAMP-PKA-CREB通路達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。目前尚無臨床研究直接證明針刺干預(yù)可降低CPSP的發(fā)生率，但作為一種安全高效的鎮(zhèn)痛手段，筆者對于針刺在CPSP防治中的積極作用樂見其成。今后可能需要進(jìn)行更多相關(guān)方面的臨床探索。

4 結(jié)語

CPSP是一種由生物-心理因素共同引發(fā)的疾病，隨著外科手術(shù)量的日漸增多，CPSP的發(fā)生給患者和社會造成了巨大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但由于目前對CPSP認(rèn)識尚不完善，部分醫(yī)師還未對該病引起足夠的重視，使臨床難以建立系統(tǒng)的CPSP防治體系。Montes等[13]提出的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為CPSP的預(yù)防提供了很好的思路，在生物-心理模式下探索CPSP圍手術(shù)期復(fù)合防治體系可能成為我們今后工作的方向。