郇曉宇，孫 波，孫 慶

當(dāng)歸是傘形科植物當(dāng)歸的干燥根，其味辛、甘、微苦，性溫，歸心、肝、脾經(jīng)，具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤燥滑腸的功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》最早記載了當(dāng)歸的藥用，“主咳逆上氣，溫瘧，寒熱，洗在皮膚中，婦人漏下，絕子，諸惡瘡瘍金瘡，煮飲之”；《本草綱目》記載當(dāng)歸“治頭痛，心腹諸痛，潤腸胃筋骨皮膚。治癰疽，排膿止痛，和血補(bǔ)血”；《本草蒙筌》中記載當(dāng)歸“逐跌打血凝，并熱痢括疼滯住腸胃內(nèi)”；《本草崇原》記載當(dāng)歸“治諸惡瘡瘍者，養(yǎng)血解毒也。治金瘡者，養(yǎng)血生肌也”。故當(dāng)歸作為“補(bǔ)血活血”要藥，常用來治療風(fēng)濕痹痛、跌撲損傷、癰疽瘡瘍等癥，被廣泛應(yīng)用于皮膚創(chuàng)傷的治療?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，當(dāng)歸含有揮發(fā)油、有機(jī)酸類、多糖以及黃酮等多種活性成分，具有補(bǔ)血、鎮(zhèn)痛抗炎、抗菌、促進(jìn)皮膚修復(fù)等多種藥理作用。

創(chuàng)面修復(fù)是一系列復(fù)雜的生物化學(xué)和細(xì)胞活動的過程，其需要多種細(xì)胞、因子參與并互相作用，可總結(jié)為：凝血、炎癥、基質(zhì)合成與沉積、血管生成、纖維組織形成、上皮化、創(chuàng)面收縮及重塑[1]。當(dāng)歸對創(chuàng)面修復(fù)過程的不同階段均有不同程度的影響，本文就當(dāng)歸在創(chuàng)面修復(fù)中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 活血化瘀作用

皮膚創(chuàng)傷屬于中醫(yī)學(xué)“瘡瘍”等范疇，瘡瘍臨床發(fā)病機(jī)制常為氣滯血瘀，氣血運(yùn)行不暢，新血不生，不能營養(yǎng)創(chuàng)面，進(jìn)而影響創(chuàng)面愈合，故臨床常采用活血化瘀類藥物調(diào)暢氣血關(guān)系。楊秀娟等[2]比較全當(dāng)歸、當(dāng)歸身、當(dāng)歸尾對急性血瘀模型大鼠的活血作用的異同，結(jié)果提示全當(dāng)歸、當(dāng)歸尾均有顯著的活血作用,而當(dāng)歸身活血作用較弱。鐘宇晨等[3]通過實(shí)驗(yàn)研究酒炙前后當(dāng)歸多糖對血瘀證大鼠的血液黏度、凝血四項(xiàng)指標(biāo)、病理損傷程度的影響，結(jié)果顯示，酒當(dāng)歸多糖的作用優(yōu)于生當(dāng)歸多糖。孫振卿等[4]觀察當(dāng)歸補(bǔ)血湯對預(yù)防胸外科術(shù)后深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）的療效，結(jié)果表示對照組DVT 發(fā)生率為23.64%，當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療組DVT 發(fā)生率為12.96%，且當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療組血漿濃度、全血濃度和纖維蛋白原指標(biāo)均低于對照組（P<0.05）。

2 鎮(zhèn)痛抗炎作用

炎癥反應(yīng)貫穿創(chuàng)面修復(fù)過程，但過度的炎癥反應(yīng)能夠?qū)е聞?chuàng)面遷延不愈。王雁梅等[5]觀察生當(dāng)歸及其炮制品的抗血栓、抗炎、鎮(zhèn)痛、瀉下作用，結(jié)果表明生當(dāng)歸和酒炙當(dāng)歸對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹具有明顯抑制作用，生當(dāng)歸、土炒當(dāng)歸和酒炙當(dāng)歸都能夠明顯抑制小鼠對化學(xué)刺激致痛的扭體反應(yīng)。沈建芬等[6]觀察當(dāng)歸A3 部位的抗炎機(jī)制，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸A3 部位可以抑制前列腺素E2（PEG2）產(chǎn)量、環(huán)氧化酶-2(COX-2)活性及COX-2 mRNA、COX-2 蛋白表達(dá)，結(jié)果表明，A3 可以直接抑制PGE2 的產(chǎn)生，這可能與抑制COX-2 基因表達(dá)相關(guān)。王穎等[7]通過實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)歸水煮液對于鹿角菜誘導(dǎo)的炎癥痛大鼠具有鎮(zhèn)痛作用，并且存在劑量依賴性。楊瑜等[8]觀察當(dāng)歸飲片水煮醇沉所得總浸膏及通過硅膠柱層析分離得到的氯仿、無水乙醇、甲醇、水4 個(gè)分離部分的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果表明，當(dāng)歸總浸膏和其4 個(gè)洗脫部位均具有鎮(zhèn)痛作用,其中水洗脫部分鎮(zhèn)痛作用最顯著，說明歸水洗脫部分含有鎮(zhèn)痛活性較強(qiáng)的物質(zhì)。Du 等[9]通過實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)歸活性成分中的苯酞類單體化合物Z-藁本內(nèi)酯對醋酸誘導(dǎo)的小鼠扭體反應(yīng)和甲醛致痛的二相期均有明顯的抑制作用。

3 抗氧化作用

創(chuàng)面會產(chǎn)生自由基來愈合傷口，但過多的活性氧會損害細(xì)胞和組織，因此需要給予創(chuàng)面適度的抗氧化治療[10]。駱亞莉等[11]通過實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)歸總多糖、水提醇沉總提取物中除總多糖外的小分子物質(zhì)能增強(qiáng)冷應(yīng)激小鼠抗氧化能力，提高紅細(xì)胞的粘附功能。李偉東等[12]通過過氧化氫建立體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)氧化應(yīng)激損傷模型，對當(dāng)歸CO2 超臨界萃取物中的5 種內(nèi)酯類成分進(jìn)行抗HUVEC 氧化損傷活性篩選，結(jié)果顯示，5 種內(nèi)酯類成分中的（Z）-藁本內(nèi)酯和3，9-二羥基藁本內(nèi)酯有較強(qiáng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用和較強(qiáng)的抗氧化能力。滕敬華等[13]通過外用當(dāng)歸和白及，同時(shí)聯(lián)合霧化吹氧法，來觀察其治療Ⅲ期壓瘡的效果，結(jié)果表明治療組壓瘡的治愈率顯著高于對照組（P<0.05），這與當(dāng)歸、白及的抗氧化和清除皮膚自由基等作用有關(guān)。應(yīng)軍等[14]通過肌內(nèi)注射黃體酮和紫外照射建立黃褐斑小鼠模型，探討杭白菊、當(dāng)歸及丹參提取液對小鼠的作用及作用機(jī)制，結(jié)果表明三者提取液均能夠通過增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力、減少皮膚酪氨酸酶和改善機(jī)體血流動力學(xué)來恢復(fù)受損的皮膚。

4 免疫調(diào)節(jié)作用

創(chuàng)面的修復(fù)過程與免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)密切相關(guān)，其中免疫細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等能夠清除壞死組織、分泌炎性因子，并促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞和上皮細(xì)胞的增殖從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。當(dāng)歸能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，這與當(dāng)歸中的阿魏酸、多糖等成分增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用密切相關(guān)。劉永琦等[15]觀察當(dāng)歸多糖對于鎘染毒大鼠肝功和免疫功能的影響，實(shí)驗(yàn)表明多糖可能通過調(diào)節(jié)促免疫細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-2（IL-2）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）之間的平衡來增強(qiáng)免疫功能和改善肝功。孫文平等[16]通過實(shí)驗(yàn)觀察當(dāng)歸多糖激發(fā)免疫反應(yīng)的特點(diǎn)，結(jié)果證明當(dāng)歸多糖可以刺激小鼠產(chǎn)生IGg 類抗體，與對照相差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。楊志軍等[17]通過觀察當(dāng)歸及其不同配伍對環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠免疫器官、巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響，結(jié)果表明，當(dāng)歸和當(dāng)歸配伍組小鼠脾臟、胸腺指數(shù)、腹腔巨噬細(xì)胞吞噬率及廓清指數(shù)均較模型組顯著升高(P<0.05)，說明當(dāng)歸及當(dāng)歸配伍藥對都能夠增強(qiáng)小鼠的免疫功能。劉雅等[18]通過研究證明當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以提高氣虛血瘀型大鼠的T 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化增殖能力，降低TNF-α和IL-1β mRNA 的表達(dá)，影響進(jìn)一步的免疫應(yīng)答過程，平衡機(jī)體免疫。

5 促進(jìn)皮膚修復(fù)

5.1 影響角質(zhì)形成細(xì)胞 角質(zhì)形成細(xì)胞是表皮的主要構(gòu)成細(xì)胞，數(shù)量占表皮細(xì)胞的90%以上。王剛等[19]通過細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)歸多糖可以通過調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞-β 和白細(xì)胞介素-1α 影響真皮成纖維細(xì)胞Ⅲ型膠原的分泌，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，表明當(dāng)歸多糖能夠促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。景海霞等[20]探討當(dāng)歸多糖對普萘洛爾誘導(dǎo)豚鼠耳部銀屑病樣模型的作用，結(jié)果提示當(dāng)歸多糖可以促進(jìn)皮損表皮角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡達(dá)到治療目的。朱自榮等[21]通過實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)歸多糖能夠通過抑制角蛋白17 來抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增生，為臨床治療尖銳濕疣和銀屑病提供基礎(chǔ)。

5.2 調(diào)節(jié)生長因子分泌 生長因子能夠刺激細(xì)胞的生長活性，其中與創(chuàng)面修復(fù)有關(guān)的生長因子主要有表皮生長因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)等[22]。董蕊等[23]建立小鼠深Ⅱ度燙傷模型，通過實(shí)驗(yàn)評估炙甘草和當(dāng)歸中黃酮類成分配伍的抗炎活性和復(fù)配比例，結(jié)果表明當(dāng)在凝膠基質(zhì)中加入卡波姆1%，甘油5%，丙二醇10%時(shí)，凝膠外用能明顯提高燙傷小鼠創(chuàng)面愈合率，凝膠的性狀達(dá)到最佳，能夠減輕組織水腫，減輕炎癥反應(yīng)，在創(chuàng)面愈合時(shí)期，能夠提高組織EGF、VEGF 的含量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。黃強(qiáng)等[24]通過實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)歸補(bǔ)血湯（黃芪、當(dāng)歸）能夠提高糖尿病足大鼠血清中VEGF 的含量，并促進(jìn)新生肉芽組織VEGF mRNA 表達(dá)，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

5.3 影響肉芽組織 肉芽組織與創(chuàng)面修復(fù)息息相關(guān)。李福倫等[25]通過實(shí)驗(yàn)探討活血化瘀中藥（當(dāng)歸、水蛭、桃仁、丹參）對糖尿病創(chuàng)面肉芽組織中細(xì)胞周期的影響，結(jié)果顯示創(chuàng)傷早期，活血化瘀中藥推動細(xì)胞增殖進(jìn)入S 期(DNA合成)、G2 期(第二次生長)～M 期(有絲分裂)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合；在創(chuàng)傷晚期，能夠抑制創(chuàng)面瘢痕過度生成。提示活血化瘀中藥能夠通過調(diào)節(jié)創(chuàng)面肉芽組織細(xì)胞的凋亡代謝來愈合創(chuàng)面和抑制瘢痕的過度生成。張晶等[26]觀察生肌玉紅膏（當(dāng)歸、白芷、紫草、甘草、血竭、輕粉）對下肢慢性創(chuàng)面愈合的療效及作用機(jī)制，結(jié)果顯示生肌玉紅膏組較凡士林組治療后創(chuàng)面肉芽組織內(nèi)血紅蛋白、羥脯氨酸明顯升高，表明生肌玉紅膏能夠影響肉芽組織來促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

5.4 促進(jìn)血管生成 VEGF 通過激活蛋白激酶B(AKT)促進(jìn)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖分化[27]，VEGF/AKT 信號通路與血管內(nèi)皮生成和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化密切相關(guān)。劉琳等[28]通過實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)歸多糖對氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有顯著的保護(hù)作用，并分析其作用機(jī)制與VEGF/AKT 信號通路有關(guān)。血管生成過程受多種因子調(diào)控，近年血管生成素/受體系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)是有效創(chuàng)面血管生成因子，其能夠控制新生血管萌芽、血管重塑及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞狀態(tài)。李玉珠等[29]通過實(shí)驗(yàn)探究托里消毒散精簡方（黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、皂角刺）對糖尿病皮膚潰瘍大鼠創(chuàng)面愈合的影響及其機(jī)制，結(jié)論表明里消毒散精簡方全方可能通過上調(diào)創(chuàng)面肉芽組織中血管生成素（Ang）-1、血管生成素受體-2（Tie-2）的蛋白表達(dá)水平，下調(diào)Ang-2的蛋白表達(dá)水平促進(jìn)創(chuàng)面愈合。張三印等[30]探究不同劑量當(dāng)歸補(bǔ)血湯對不同狀態(tài)下血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及超微結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果表明，當(dāng)歸補(bǔ)血湯各劑量組均能夠促進(jìn)缺氧和正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管生長。

綜上，當(dāng)歸作為創(chuàng)面修復(fù)的常用藥，具有活血化瘀、鎮(zhèn)痛抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)的作用，在皮膚修復(fù)過程中，當(dāng)歸可以促進(jìn)創(chuàng)面生長因子分泌，促進(jìn)創(chuàng)面血管形成，影響角質(zhì)形成細(xì)胞及肉芽組織。臨床上少有利用單味當(dāng)歸修復(fù)創(chuàng)面，大多以中藥復(fù)方治療，因此還需要對當(dāng)歸的成分進(jìn)一步探究。其次，對當(dāng)歸的抗菌作用及機(jī)制研究較少，還需對當(dāng)歸藥理作用進(jìn)一步完善。另外給藥途徑、劑量的不同，也會導(dǎo)致臨床療效的差異。因此，當(dāng)歸在創(chuàng)面修復(fù)中的作用機(jī)制需進(jìn)一步深入、全面的探究，為臨床合理有效地應(yīng)用當(dāng)歸修復(fù)創(chuàng)面提供思路。