劉雅梅，王 麗，劉靜君

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，山東 濟南 250014）

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40 歲之前出現(xiàn)卵巢功能減退，連續(xù)2 次間隔4 周以上的卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）＞25 U/L。其臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)異常（月經(jīng)稀發(fā)甚則閉經(jīng)）、生育力降低或不孕，常伴烘熱汗出、盜汗、心煩易怒、失眠多夢等。POI在＜40 歲女性中發(fā)生率為1%～2%，＜30 歲的發(fā)生率為0.1%［1-2］。發(fā)病原因可能與遺傳因素、免疫因素、感染因素及心理因素有關(guān)［3-4］。多認為其屬中醫(yī)“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”“臟燥”等疾病范疇。西藥多用芬嗎通、人工周期激素替代治療，但常有患者停藥后月經(jīng)未來潮。劉靜君教授認為“腎失封藏”“脾不散精”為POI 病機所在，前者為發(fā)病之根本，后者為發(fā)病中心環(huán)節(jié)，在西藥基礎(chǔ)上配合健脾補腎中藥，臨床效果顯著。POI 治療不可忽視腎封藏、脾散精之功效，應(yīng)滋腎填精補先天、助脾生血養(yǎng)后天，補養(yǎng)結(jié)合，復(fù)其所有。

1 腎失封藏、脾不散精的含義

《素問·六節(jié)藏象論篇》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I為先天之本，藏五臟六腑之精，精是構(gòu)成人體和推動人體生命活動的基本物質(zhì)，腎主封藏之性使腎精對全身的氣血津液具有調(diào)控作用，對后代的生長發(fā)育有促進作用［5］。腎精（陰）是腎蟄藏功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎氣（陽）是腎行使蟄藏功能的動力［6］。腎對生殖具有主導(dǎo)作用，若腎失封藏，表現(xiàn)在氣，則為氣不固而上擾肺氣，形成上實下虛之咳喘；表現(xiàn)在精，則為小兒發(fā)育遲緩、女子月經(jīng)后期甚則閉經(jīng)、男子早泄；表現(xiàn)在津液，則為膀胱無力氣化而發(fā)為水腫或小便不利。

《素問·經(jīng)脈別論篇第二十一》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾；脾氣散精……?！彼仁兹胗谖?，脾在胃的腐熟之功下可將水谷精微物質(zhì)運化布散至全身，上歸心脈，生化為血，營養(yǎng)全身，后入沖任二脈為經(jīng)水，充盈胞宮。此外，脾之散精與胃之通降相結(jié)合，除能將水谷精微變?yōu)闋I氣，化成血液輸布全身，又可將水谷之糟粕化為衛(wèi)氣，調(diào)節(jié)腠理，抵御外邪侵襲。若脾不散精，一方面表現(xiàn)為脾陽不升，水谷精微不能上歸于肺，津微不布；胃氣不降，不能將食糜下輸小腸以泌別清濁，致水濕內(nèi)生，濕聚成痰。另一方面中焦不能受氣取汁，脾不能為胃行其津液，后天之本化源動力不足，氣血津液不能正常轉(zhuǎn)運輸送，形成氣血兩虛之象。

《傅青主女科》言：“脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生”。［5］脾與腎一動一靜，一散一藏，兩者相互配合，相得益彰。腎氣充盛，動力充足，臟腑才可運行如常，萬物方可化生有源，故先有腎封藏有余而后有脾散精有力，先天之儲備充足而后天動力充沛?！鹅`素節(jié)注類編·陰陽臟腑總論》載：“腎主蟄藏，凡一身之精，由脾輸化攝聚，歸藏于腎……?！蹦I精需借助脾胃運化腐熟之功才得以溫養(yǎng)和灌蓄五臟六腑。若“脾不散精”，則氣血化生乏源，腎無營氣之濡養(yǎng)，無胃氣之庇護，藏之無力，五臟虛衰，百病由生。

2 腎失封藏、脾不散精與POI 的發(fā)病關(guān)系

2.1 腎失封藏——發(fā)病之根本 天癸屬陰，精藏于腎，腎為五臟六腑之根本。劉靜君教授認為POI 治療首責于腎，尤以重視其封藏之功。腎藏精，為天癸之源，腎氣盛衰主宰著天癸的至竭與月經(jīng)的行止。腎中所藏真陰真陽是人體生命活動的源泉，若先天稟賦不足，腎封藏不足，則元氣無以化生，脾胃氣化動力乏源，水道不利，腎精不得養(yǎng)五臟六腑，一身精微皆不足，胞宮失養(yǎng)，經(jīng)水不足，出現(xiàn)月經(jīng)量少、月經(jīng)后期、甚則閉經(jīng)。若腎陰匱乏，陰不斂陽，上擾頭面而烘熱汗出，擾動心神，則心煩易怒。腎為一身陰陽之根本，陰陽失衡，動靜失調(diào)，則夜臥不安，發(fā)為不寐。腎主骨，腎虛則骨亦不充，骨質(zhì)流失，骨密度下降，易發(fā)生骨質(zhì)疏松、甚則骨折等疾病。

2.2 脾不散精——發(fā)病中心環(huán)節(jié) POI 發(fā)病與心、肝、脾、肺四臟關(guān)系密切。劉靜君教授根據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，此病常見于節(jié)食控制體質(zhì)量或因壓力、情緒導(dǎo)致飲食攝入過少的人。《萬氏女科》曰：“婦人女子閉經(jīng)不行，一則脾胃損傷，飲食減少，氣耗血枯而不行?！边^度思慮與節(jié)食最易傷及脾胃。若長期情志不遂，思慮過度，或飲食不節(jié)，或勞倦過度，損傷心脾二臟，心氣被抑，心營暗耗，不能化赤為血，脾不能運化水谷，脾氣結(jié)而胃納受累，久之則氣血生化之源匱乏，水谷精微化源不足，血枯無以濡養(yǎng)胞宮而發(fā)為月經(jīng)過少或閉經(jīng)［8］。飲食攝入過少，脾之散精濡養(yǎng)之力減退，氣血乏源，不能濡養(yǎng)五臟，最終導(dǎo)致腎氣虛衰、卵巢萎縮、卵泡枯竭等，故認為脾不散精是POI 發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。其發(fā)病與《素問·上古天真論》中女性衰老從“陽明脈”到“三陽脈”最終到“沖任”“天癸”的理論相一致。

3 POI 的臨床治療

3.1 育陰涵陽、培陰育陽 腎為水火之臟，藏真陰而寓元陽，腎之不足有陰陽之分，POI 臨床治療應(yīng)首辨陰陽，注重育陰涵陽、培陰育陽［9］，以此來平衡腎之陰陽。POI 患者臨床多以腎陰虛為主，劉靜君教授多選熟地、酒萸肉、菟絲子等補益肝腎藥物滋陰戀陽；助生陰中之陽可采用甘潤壯水之劑，如六味地黃丸、左歸丸來調(diào)節(jié)腎之陰陽偏頗；伴烘熱汗出者，可在方中加桑葉、浮小麥等藥物收澀斂汗；為防骨質(zhì)疏松、陰道干澀者，方中可加葛根，促進內(nèi)源性雌激素的分泌，反饋性地改善卵巢功能，使卵巢功能得以恢復(fù)、提高［10］。腎陽虛時選用右歸丸等方劑，用熟地、酒萸肉等藥物滋陰，附子、肉桂溫陽化氣。若腎陰陽兩虛，可采用二仙湯合二至丸加減平衡陰陽。研究發(fā)現(xiàn)，由二仙湯加減變化的成藥補腎養(yǎng)精顆粒具有使POI 模型大鼠雌二醇（estradiol，E2）、抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平提高，卵巢血管分布增加，卵泡發(fā)育改善，成熟卵泡增多的作用［11］。

3.2 滋腎養(yǎng)血 “精氣之生息有限，而耗損無窮”是形成POI 的重要原因，故“元氣既損，貴在復(fù)之”。復(fù)人之元氣，腎之精氣，采用補腎填精養(yǎng)血之法，使腎封藏有度，精血藏之有室，化之有源，經(jīng)血按時來潮。劉靜君教授臨床常用血肉有情之品滋腎填精養(yǎng)血，如阿膠、鹿角膠等，阿膠滋陰養(yǎng)血，鹿角膠補腎益精強筋骨。另善用白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗，龍眼肉養(yǎng)心生血安神。此外，氣為血之帥，加黃芪、黨參等益氣之品可促進血液生成及運行。研究發(fā)現(xiàn)，滋腎養(yǎng)血類藥物具有增加POI 患者卵巢體積、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、卵巢最大血流速度的作用［12］。

3.3 補腎活血 李積敏于《腎虛血瘀論》中云：“久病則虛，久病則瘀，虛可致瘀，瘀可致虛?！别鲅蝗ィ卵簧?，精無所化，腎精虧虛。腎虛是POI 的重要病機，血瘀為其病理因素，腎虛與血瘀往往相伴而行，故劉靜君教授常在補腎的基礎(chǔ)上加用川芎、當歸等活血藥物，既能補腎填精，補沖固任，又能養(yǎng)血活血，暢通胞脈，增加子宮血流灌注。研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血中藥具有降低患者血清FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平，提高血清E2水平的作用［13］。

3.4 助脾生血——補脾、暢情、調(diào)氣三法同治 習(xí)慣性節(jié)食與壓力增加等往往會導(dǎo)致POI 的發(fā)生。劉靜君教授在POI 治療上顧護脾胃之運化，助養(yǎng)后天之本，以散精生血，倡導(dǎo)補脾調(diào)食、暢情志、調(diào)氣機三法同治?！皻庋矗a脾為要”，遣方用藥多使用白術(shù)、山藥、茯苓等健脾之品助養(yǎng)脾胃之氣；此外，囑患者正常規(guī)律飲食，多食五谷。女子多憂、多慮易傷及脾胃，脾土侮肝木，無土木無以植立。肝木疏土，助其運化之功，脾土榮木，成其疏泄之用［14］。臨床多采用香附、白芍、柴胡等藥物，使肝疏脾健胃和，情志暢達，病去半矣。脾胃聚于中焦，氣機不暢，脾不散精，津液不布，化生水濕痰飲，阻滯脈絡(luò)，久之氣血運行不暢，瘀血內(nèi)停。調(diào)理脾胃之氣機，常用蒼術(shù)、白術(shù)、陳皮等燥濕化痰行氣之品，可使邪有出路，痰瘀皆消，脾健，經(jīng)血運行如常。

4 驗案舉隅

女，35 歲，2019 年10 月8 日因“月經(jīng)周期延后伴量少3 年”來山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診。既往月經(jīng)規(guī)律，7/28 d，量中，色暗紅，無血塊，無痛經(jīng)。近3 年因工作壓力較大，月經(jīng)40 d 至6 個月一行，量較前減少1/2。末次月經(jīng)：9 月30 日，量少同前，無血塊，無痛經(jīng)?，F(xiàn)癥見：偶感腰酸，無腹痛及乳脹。納呆眠欠佳，二便調(diào)。舌淡紅，苔薄白，脈沉細。既往史：孕3 產(chǎn)1 人流2。2019 年4 月當?shù)蒯t(yī)院激素六項（經(jīng)期第5 天）：FSH 46.37 U/L，LH 27.32 U/L，E292.598 pmol/L，孕酮（progesterone，P）0.53 nmol/L，催乳素（prolactin，PRL）0.893 nmol/L，睪酮（testosterone，T）0.116 nmol/L。初診當日于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院查激素六項示：FSH 60.93 U/L，LH 38.33 U/L，E281.874 pmol/L，P 0.407 nmol/L，PRL 0.655 nmol/L，T 0.136 nmol/L。婦科超聲示：雙側(cè)卵巢體積偏小，左卵巢體積大小2.3 cm×2.1 cm，右卵巢體積大小1.9 cm×0.9 cm，內(nèi)膜厚約0.55 cm。

西醫(yī)診斷為POI，中醫(yī)診斷為月經(jīng)后期（脾腎兩虛證）。治療上以補腎健脾為治法，中藥以經(jīng)方毓麟珠加減化裁：黨參15 g、麩炒白術(shù)12 g、茯苓9 g、熟地黃15 g、白芍12 g、當歸12 g、川芎9 g、菟絲子15 g、鹿角膠6 g、鹽杜仲12 g、炒山藥30 g、合歡皮15 g、葛根30 g、炙甘草9 g，21 劑，每日1 劑，水煎分2 次服，經(jīng)期停中藥。排除禁忌后囑患者口服芬嗎通治療3 個周期，每日1 片，下一周期自月經(jīng)第1 天開始服用芬嗎通。

二診（2019 年11 月10 日）及三診（2019 年12 月4 日），患者服藥期間月經(jīng)規(guī)律，經(jīng)量較前增多，腰酸減輕，納眠均改善，故均在首診方基礎(chǔ)上稍加改動，中藥繼服。四診（2020 年1 月12 日），患者末次月經(jīng)1 月8 日，量較前增多。納眠可，二便調(diào)。激素六項：FSH 9.71 U/L，LH 5.07 U/L，E2125.904 pmol/L，P 0.713 nmol/L，PRL 0.599 nmol/L，T 0.149 nmol/L。激素水平降至正常后囑患者停服芬嗎通。6 個月后電話隨訪，患者月經(jīng)周期規(guī)律，經(jīng)量正常。

患者感腰酸，經(jīng)量少，有2 次流產(chǎn)史，此為腎水不足、腎精虧虛之象，先天之腎氣不固、腎精不藏，進而脾之運化無力，飲食欠佳，氣血生化乏源，導(dǎo)致天癸耗竭，沖任虛衰，胞宮失養(yǎng)，引發(fā)POI。其平素工作與家庭瑣事繁多，思慮傷脾，脾不能升散五谷精微、濡養(yǎng)五臟，亦會影響腎之封藏，經(jīng)水不能適時來潮。方選毓麟珠加減，方中黨參、麩炒白術(shù)、茯苓、炙甘草為四君子之組成，可健后天之脾氣，其藥理研究具有促進消化吸收、調(diào)節(jié)胃腸運動的作用［15］。熟地黃、白芍、當歸、川芎為四物湯之組成，可養(yǎng)血活血調(diào)經(jīng)；藥理研究表明四物湯具有雌激素樣作用，可通過生物途徑修復(fù)衰老小鼠的代謝紊亂［16］，同時還能夠改善血液循環(huán)，減少因服用芬嗎通而導(dǎo)致靜脈血栓的風(fēng)險。菟絲子、鹿角膠、鹽杜仲等藥物補腎滋陰戀陽，菟絲子具有雌激素樣作用［17］，杜仲具有抗衰老、抗氧化、提高免疫力的作用［18］；炒山藥可肝脾腎三臟同補，具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)腸道菌群的作用［19］；合歡皮解郁安神，具有抗抑郁的作用；葛根入脾胃經(jīng)，可鼓舞脾之清陽上升，助其散精，同時葛根具有補充雌激素的作用［10］。諸藥合用，共奏滋腎健脾、補氣養(yǎng)血解郁之效。李善霞等［20］研究發(fā)現(xiàn)，毓麟珠在改善雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、激素水平方面與芬嗎通療效相當，臨床療效方面優(yōu)于芬嗎通。

芬嗎通是雌孕激素復(fù)合制劑，臨床常用來治療POI，但常有患者在停芬嗎通后月經(jīng)未來潮。劉靜君教授在使用芬嗎通基礎(chǔ)之上加用中藥，患者常在數(shù)月后血清FSH 值明顯下降，且月經(jīng)能夠較為規(guī)律來潮。同時劉靜君教授認為，如臨床僅用中藥治療POI，治愈時間過長，且POI 患者易伴焦慮等情緒，此時中西醫(yī)結(jié)合治療，中藥配合芬嗎通可縮短病程，緩解患者焦慮情緒，利于疾病的轉(zhuǎn)歸。

5 小結(jié)

POI 病因復(fù)雜，近年來其發(fā)病率呈上升狀態(tài)，且更趨向年輕化，其除導(dǎo)致月經(jīng)變化外，對女性心理也造成巨大影響。腎失封藏是POI 發(fā)病之根本，脾不散精是發(fā)病中心環(huán)節(jié)。調(diào)節(jié)脾腎臟腑功能，使沖任氣血充盛，經(jīng)血生化有源，腎精充盛，氣機暢達，則經(jīng)水按時而至，卵巢功能逐漸改善，同時也能調(diào)暢患者情志，改善其軀體癥狀，提高生活質(zhì)量。