李雪嬌，樊 偉，何文姬

（昆明醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院①超聲科，②心超室，云南 昆明 650228）

肝臟是大多數(shù)藥物代謝通路的關鍵器官之一，由治療量藥物引起的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷（drug-induced liver in jury，DILI）［1］。近年來，各類藥物更新較快，用藥概率也明顯增加，DILI 患者不斷增多。發(fā)生DILI 后，輕者停藥后可自行恢復，重者可誘發(fā)肝功能衰竭，威脅生命安全［2-3］。該病臨床表型復雜，目前尚無簡便、客觀、特異的診斷方法，主要依靠病史、臨床體征、實驗室和影像檢查，并排除其他肝損傷病因及藥物再刺激反應等綜合評估［4］。超聲、CT 及MRI 等影像學檢查方法在兒童DILI 的診斷中有重要作用，可顯示肝臟解剖、功能改變及并發(fā)癥情況，還能鑒別膽汁淤積型DILI 與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤［5］。現(xiàn)總結評價兒童DILI 的臨床特點及常用影像學診斷方法，以提高對該病的認識。

1 兒童DILI 的臨床特點

兒童DILI 與成人DILI 的病因、臨床表現(xiàn)、實驗室指標、診治方法等均不同。引起兒童DILI 最常見的原因有抗菌、抗腫瘤及免疫抑制等多藥聯(lián)用，以及治療周期較長，主要由藥物本身及其代謝產(chǎn)物促使機體產(chǎn)生免疫特異性反應而引發(fā)肝臟損傷。臨床分型以肝細胞型肝損傷為主，膽汁淤積型次之，混合型最少；輕度最常見，中重度較少發(fā)生［6］。臨床表現(xiàn)為乏力、食欲下降、惡心、嘔吐、皮膚黃染、尿黃、皮膚瘙癢、皮疹及肝脾大等，缺乏特異性，易與其他引起肝功能異常的疾病相混淆，如處于骨骼生長發(fā)育旺盛期的兒童，血清堿性磷酸酶（ALP）增高較常見。目前，臨床上較常采用RUCAM 量表［5］診斷DILI，但其并未考慮兒童這一特殊人群，不能作為診斷兒童DILI 的唯一工具［7］。同時，兒童免疫功能尚未完善、肝臟對藥物轉化代謝功能不成熟，臨床對兒童用藥安全相關研究相對匱乏，以及患兒多無法表述感覺癥狀，需醫(yī)師和家長主動發(fā)現(xiàn)陽性體征等，導致發(fā)生DILI 的風險更高且難以診斷［8］。但兒童DILI 發(fā)病均與藥物相關，多數(shù)患兒停藥治療后病情緩解，在篩查排除病毒性、自身免疫性、非酒精性脂肪性肝病，以及遺傳代謝性等肝臟疾病后，結合實驗室及影像學檢查，可有效甄別藥源性與非藥源性肝損傷［5］。

2 兒童DILI 影像學檢查方法的應用與進展

2.1 超聲

2.1.1 彩色多普勒超聲 彩色多普勒超聲作為臨床應用比較普及的一種無創(chuàng)性診斷方法，可反復進行，便于動態(tài)觀察，能反映兒童DILI 的程度及臨床特征，對輕度肝損傷診斷意義較小。早期輕度肝損傷聲像圖大部分正常，小部分病情嚴重者肝臟測值可較同齡兒不同程度增大，回聲增強。隨著病情進展至中重度肝損傷，肝細胞充血水腫，變性、壞死，并刺激膠原纖維增生，引起肝臟形態(tài)和質地改變，肝臟聲像圖表現(xiàn)為肝臟體積縮小，表面不光滑，實質回聲增強不均，甚至呈結節(jié)樣改變，并伴門靜脈增寬、脾臟增大、膽囊壁增厚水腫及腹腔積液等肝硬化表現(xiàn)，門靜脈入肝血流速增高，出現(xiàn)反向血流等［9-10］。

2.1.2 超聲彈性成像 超聲彈性成像是最近出現(xiàn)的一種非創(chuàng)傷性評價肝損傷的新技術，能定性和定量分析肝組織的硬度［11］，并可動態(tài)監(jiān)測肝損傷的發(fā)展［12］，為診斷肝臟疾病提供了新途徑。目前，在肝臟應用較多的是剪切波彈性成像（shear wave elastrography，SWE）技術，包括瞬時彈性成像（transient elastrography，TE）、聲脈沖輻射力彈性成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）、實時SWE，使用不同設備、不同探頭檢測，肝臟硬度會有所不同［13］。

TE 技術是最早應用于肝纖維化研究較成熟的彈性技術，通過檢測肝組織中剪切波傳播速度評估組織硬度，速度越快，組織越硬，可及時、簡單、直接評估肝臟彈性。但TE 是一維檢查技術，缺乏二維超聲圖像參照，無法對檢測部位精確定位，對肥胖、膽汁淤積、腹腔積液等患兒檢測較困難［14］。Cho 等［15］采用TE 檢測健康兒童彈性模量值為（3.9±0.9）kPa。紀冬等［16］對1 157 例DILI 患者行TE 檢測，發(fā)現(xiàn)肝 臟硬度測量（liver stiffness measurement，LSM）值可對DILI 不同肝纖維化分期進行診斷：肝纖維化1 期（S1）、2 期（S2）、3 期（S3）和4 期（S4）的最佳界值分別為7.2、8.5、12.3、13.7 kPa，AUC 分 別 為0.810、0.775、0.798和0.896。陳海濤等［17］對DILI 組（68 例）及正常對照組（50 例）檢測肝臟TE 參數(shù)Stiffness 水平、肝功能及血清肝纖維化指標，發(fā)現(xiàn)正常對照組的Stiffness 水平、肝功能及肝纖維化指標低于DILI 組，提出DILI患者Stiffness 水平與肝纖維化、肝功能損傷程度一致，可作為疾病嚴重程度評估的客觀手段。

ARFI 是新一代超聲彈性成像技術，包括聲觸診組織成像和組織量化技術，通過發(fā)射聲脈沖使ROI產(chǎn)生橫向剪切波，獲取剪切波的傳播速度（SWV），可精確定位測量部位，量化組織硬度信息，SWV 越高，組織硬度越大。其局限性是取樣框大小固定，取值區(qū)域受限，無法避開鈣化區(qū)及液化區(qū)，量程較小，組織過軟或過硬時無法測量。Hanquinet 等［18］對正常兒童肝臟采用ARFI 測得的SWV 為1.12 m/s。高洋等［19］對50 例正常兒童（對照組）和70 例肝損傷兒童（病例組）分別行ARFI 檢測，對照組SWV 值為（1.18±0.12）m/s，病例組SWV 值F0級為（1.31±0.24）m/s、F1級為（1.57±0.30）m/s、F2級為（1.89±0.32）m/s、F3級為（2.14±0.36）m/s、F4（2.59±0.22）m/s，對照組與病例組各級肝損傷SWV 值比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=22.38，P＜0.05）。也有學者提出，隨著急性DILI 從輕到重的改變，SWV 相應升高，ARFI 對急性藥物性肝損傷敏感度、特異度、診斷準確率分別為89.9%、90.0%、89.9%，且有利于對病理分型的鑒別診斷［20］。

SWE 是在傳統(tǒng)二維成像基礎上實現(xiàn)實時、全幅、全定量的彩色編碼彈性圖像，其根據(jù)取樣框內不同顏色所占比例進行彈性評分，形象地反映組織的硬度，同時定量獲得肝臟硬度楊氏模量值（單位kPa），楊氏模量值越高，肝損傷程度越嚴重［21］。SWE 能夠有效彌補TE 無法觀察肝臟形態(tài)、結構的缺點，較ARFI 具有實時成像、量程大、取樣框大小可調節(jié)、提供的參數(shù)多等優(yōu)點，還可應用于腹水、肋間隙過窄患者。SWE 的局限性在于檢測結果易受進食、運動、肝淤血等影響，與成人相比，影響兒童的因素更多，如年齡、鎮(zhèn)靜或哭鬧狀態(tài)、呼吸、屏氣配合等［22］。夏清蓉等［23］研究發(fā)現(xiàn)，SWE 可客觀、定量評估兒童肝臟硬度，其楊氏模量值正常值為（4.21±0.70）kPa，肝臟S5段取樣成功率最高，男童楊氏模量值略高于女童，隨年齡增長，肝臟楊氏模量值有所增加（P＜0.05）。卞錦花等［24］在利用在SWE 對153 例肝損傷組和80 例正常對照組檢測過程中，發(fā)現(xiàn)肝損傷組楊氏模量值高于健康對照組，隨著肝纖維化程度增加，楊氏模量值逐漸上升，即S1＜S2＜S3＜S4，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義，證明SWE 能為肝損傷及其損傷程度提供較為客觀的診斷標準。

2.1.3 超聲引導下肝穿刺活檢 經(jīng)臨床實驗室檢查、影像技術等綜合評估仍無法確診兒童DILI 或需鑒別診斷時，可在超聲引導監(jiān)測下經(jīng)皮行肝組織穿刺，以明確評估肝臟的藥物損害類型。Kleiner 等［25］對249 例DILI 患者行超聲引導下穿刺，將病理學結果歸納為18 大類組織學特點，其中最主要的有急性肝炎型、慢性肝炎型、急性膽汁淤積型、慢性膽汁淤積型、膽汁淤積性肝炎型5 種病理損傷模式。超聲引導下肝穿刺活檢有助于早期辨別藥物導致的血管內皮和小膽管損傷，及時客觀、準確地診斷和評估DILI 的嚴重程度及預后。但其屬侵入性操作，不宜重復和動態(tài)監(jiān)測病變發(fā)展過程，且病理組織學特點與其他疾病相似，需與臨床各項指標密切結合綜合 判 斷DILI［26］。

2.2 CT 檢查 CT 以容積掃描、速度快、操作簡單、成像客觀的優(yōu)勢廣泛應用于DILI 的診斷。DILI 的CT 平掃及增強掃描表現(xiàn)主要有：①彌漫性肝臟損害。當肝細胞發(fā)生脂肪變性、水腫、毛細膽管淤膽時，表現(xiàn)為肝臟彌漫性密度均勻性減低。②灶性肝臟損害。當肝細胞發(fā)生羽毛樣變性、片狀及橋接壞死、毛細膽管淤膽、炎性細胞及紅細胞浸潤時，表現(xiàn)為密度不均勻，大片或多發(fā)小片狀邊界模糊的低密度壞死灶，增強掃描病變區(qū)強化，靜脈期與平掃圖像比較呈反轉表現(xiàn)。③肝硬化。當肝細胞發(fā)生點狀壞死和毛細膽管淤膽、纖維組織增生時，CT 表現(xiàn)為肝臟表面不光滑、各葉比例失調、肝裂增寬，同時伴腹水、脾大、門靜脈側支循環(huán)形成表現(xiàn)［27］。方炳等［28］對58 例抗結核藥致肝損害患者的CT 資料總結提示，抗結核治療前肝臟CT 值為32～69 HU，平均（58.5±16.2）HU，肝脾比值為1.142±0.026；治療后肝臟CT 值為16～53 HU，平均（28.4±13.5）HU，肝脾比值為0.675±0.014。治療前后比較CT 值和肝脾比值差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），這對早期肝損傷的診斷有一定參考價值。

2.3 MRI 常規(guī) MRI 能獲得兒童DILI 肝臟、脾臟、腹腔的解剖情況，通過質子密度、T1、T2等能夠反映組織宏觀參數(shù)，擴散系數(shù)、灌注系數(shù)、分子化學位移等可反映組織功能。DILI 表現(xiàn)為肝臟腫大、信號不均勻，T1WI 示肝實質的大片狀低信號，T2WI 信號則略高，動態(tài)增強掃描肝實質呈輕微小片強化，在門靜脈期為不均勻地圖狀強化［29］。

DWI 通過檢測細胞外、細胞內和血管內水分子的擴散運動，反映組織的功能狀態(tài)，與常規(guī)MRI相比，能更早對肝彌漫性病變作出診斷。其局限性是患兒呼吸、心跳、腸管等可影響圖像質量［30］。由于肝臟炎癥及纖維化限制了水分子的擴散運動，故發(fā)生藥物性肝損傷后肝實質ADC 值低于正常肝實質，纖維化程度越高，擴散受限越顯著。許尚文等［31］研究表明，ADC 值在肝纖維化程度評價方面準確度較高，隨著肝纖維化程度加重，ADC 值逐漸降低，≥S1級、≥S2級、≥S3級、≥S4級肝纖維化的AUC 分別為0.893、0.991、0.966、0.952，敏感度和特異度均高于80%。

磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是基于MRI 的一種利用彈性力學原理直觀地顯示肝組織彈性、間接定量評價肝組織損傷程度的新技術。有學者認為，MRE 優(yōu)于超聲彈性成像［32-33］，其在成人、兒童肝臟疾病的診治中均有可靠應用［34］。于曉娟［35］應用MRE 檢測124 例慢性肝損傷，發(fā)現(xiàn)彈性值與肝纖維化分期呈正相關（r=0.994，P＜0.001），彈性值≥S1級為（3.63±0.58）kPa、≥S2級為（4.05±0.77）kPa、≥S3級為（4.46±0.61）kPa、S4級為（4.89±1.15）kPa，且其對肝纖維分期診斷的價值優(yōu)于DWI，尤其在早中期纖維化的診斷中更顯著。

3 總結及展望

影像學檢查是兒童DILI 診斷體系中不可缺少的環(huán)節(jié)。近年來，帶諧波技術的二維、三維超聲改善了灰階對比度，提高了細微分辨力，使臟器結構及邊緣顯示更清晰［36］，可提供肝臟完美的解剖細節(jié)；超聲彈性成像可對肝硬度進行檢測，并結合病理進行影像學分級，多方面評價兒童DILI 程度，使超聲檢查不但能對患兒肝臟組織進行細微的定性和定量診斷，還能從血流動力學角度進行功能性評估，作為篩查手段用于DILI 的初步評估和隨訪監(jiān)測。肝穿刺活檢可用于疑難病例的診斷及鑒別診斷。DILI 的CT、MRI 表現(xiàn)具有一定特征性，其中DWI 通過檢測肝組織內水分子的彌散運動狀態(tài)，反映肝損傷的程度；MRE 技術測量面積較超聲彈性成像更大，可覆蓋整個肝臟，在反映肝損傷分布的異質性方面具有明顯優(yōu)勢。但目前彈性成像尚處于發(fā)展階段，臨床應用時間短，尤其在兒童疾病中，參考界值有待提高［22］；超聲引導肝穿刺技術病理組織學檢查屬于有創(chuàng)操作，家長和患兒難以接受；CT、MRI 檢測兒童需鎮(zhèn)靜，且耗時長，費用高，不適用于大范圍篩查。臨床工作中應充分了解各種檢查技術的適應證和優(yōu)劣勢，選擇單獨或聯(lián)合多種影像技術檢測手段，與臨床、實驗室指標相結合，做到早期診斷和精準診斷兒童DILI。

綜上所述，隨著影像檢查技術的不斷改進、臨床評估量表的完善、特異而靈敏標志物的發(fā)現(xiàn)，以及DILI 大型數(shù)據(jù)庫和樣本庫、數(shù)字模型電子網(wǎng)絡平臺的建立，可制訂出適合不同年齡段兒童DILI 的診斷標準及精確完整的評估體系，為臨床治療方案的選擇、預后評估提供客觀依據(jù)。