張美萍，黃 孟，譚永勝

（巴馬縣人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，廣西巴馬 547500）

六君子湯出自于明代虞傳的《醫(yī)學(xué)正傳》，由四君子湯中的茯苓、白術(shù)、人參、甘草加半夏、陳皮六味藥構(gòu)成，諸藥合用，共奏脾胃復(fù)健、氣機(jī)調(diào)暢之功效，主治脾胃氣虛兼有痰濕之證。中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)于公元5～6世紀(jì)流傳到日本，因此六君子湯也隨之在當(dāng)?shù)乇粡V泛應(yīng)用。而日本漢方六君子湯主要用于體虛、四肢冰冷、疲勞、食欲不振、貧血、胃腸不適、胃腸虛弱、胃炎、消化不良、眼瞼下垂、胃痛之癥。此外，六君子湯還被用于改善腫瘤患者放化療所致乏力、惡心、嘔吐、食欲降低等不良反應(yīng)，可延長患者中位生存時(shí)間，改善預(yù)后[1]。目前日本漢方六君子湯已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，德國聯(lián)邦藥品監(jiān)督管理局也已批準(zhǔn)其進(jìn)入歐盟市場(chǎng)。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)六君子湯的化學(xué)成分、藥理活性及其治療消化系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展進(jìn)行整理與分析，以期為中醫(yī)方劑走向國際化提供可靠借鑒。

1 六君子湯方解與主要化學(xué)成分

六君子湯組方嚴(yán)謹(jǐn)，主要由茯苓、人參、炙甘草、白術(shù)、半夏、陳皮六味藥材組成。君藥人參大補(bǔ)元?dú)?，主歸脾肺，有補(bǔ)脾肺之效，適用于脾肺氣虛證。人參與白術(shù)、茯苓合用較多，對(duì)于中氣不足的體虛倦怠等效果較好，其藥效較黨參等更強(qiáng)，與解表、攻下藥等邪藥配伍，可扶正祛邪，攻邪而不傷正氣?！侗静輳男隆分杏涊d人參“補(bǔ)中益氣，和脾胃，除煩渴，中氣微虛，用以調(diào)補(bǔ)，甚為平安”。其可調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、抗?jié)?，提高免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。臣藥白術(shù)甘苦、性溫，主歸脾經(jīng)、胃經(jīng)，可健脾、燥濕，是“補(bǔ)氣健脾第一要藥”，脾主運(yùn)化，故該藥主治因脾氣不足、運(yùn)化失健、水濕內(nèi)生，引起食少、便溏、水腫、帶下諸證。白術(shù)不僅可補(bǔ)氣以復(fù)脾運(yùn)，還可燥濕、利尿以除濕邪，可與人參、茯苓等同用，治療脾虛有濕、食少便溏及泄瀉等癥?！侗静萃ㄐ穬?nèi)記載白術(shù)為“補(bǔ)脾胃之藥，更無出其右者，土旺則能健運(yùn)，故不能食者，食停滯者，有痞積者，皆用之也”。其可雙向調(diào)節(jié)腸管運(yùn)動(dòng)，預(yù)防胃潰瘍，可抗血凝，提高白細(xì)胞水平并可抗腫瘤。半夏性溫、味辛，健脾益氣，燥濕健脾，功效包括化痰、降逆、止嘔、散結(jié)、消痞，可抑制胃液分泌，預(yù)防潰瘍及腫瘤細(xì)胞增生。佐藥陳皮、茯苓健脾祛濕，茯苓善入脾經(jīng)，可健脾補(bǔ)中，與白術(shù)、甘草、人參合用，可治倦怠乏力、脾胃虛弱、食少便溏?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載其“主胸協(xié)逆氣”，而現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其內(nèi)含茯苓酸、膽堿等物質(zhì)，可增強(qiáng)免疫功能，降低胃液分泌，抑制胃潰瘍，還可激活T、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，激活補(bǔ)體和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，增強(qiáng)免疫力，并發(fā)揮抗腫瘤作用。使藥炙甘草性平、味甘，歸心經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)?？裳a(bǔ)脾益氣，祛痰止咳，清熱解毒，調(diào)和諸藥，該品善入中焦，可補(bǔ)益脾氣，配合黃芪、人參、白術(shù)等，治脾氣虛弱證，其可抗?jié)?、抑制胃酸分泌，緩解胃腸平滑肌痙攣，鎮(zhèn)痛。六味藥合用，可發(fā)揮益氣健脾、燥濕化痰、氣機(jī)調(diào)暢的功效。該方劑主治食少便溏、胸脘痞悶、脾胃氣虛兼痰濕證等，而現(xiàn)代醫(yī)家應(yīng)用六君子湯主要治療功能性消化不良、胃食管反流病等消化系統(tǒng)疾病。

中藥化學(xué)成分分析已成為了中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)表征分析及質(zhì)量控制的關(guān)鍵，而加強(qiáng)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的保障。六君子湯化學(xué)成分復(fù)雜，針對(duì)六君子湯不同提取部位的化學(xué)成分，目前臨床已有學(xué)者進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究。楊寧等[2]發(fā)現(xiàn)六君子湯中含有33種化學(xué)成分，分別為蒼術(shù)素、齊墩果酸、6-姜烯酚、10-姜烯酚、6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚、異甘草素、芹糖甘草苷、3-O-葡萄糖醛酸苷、甘草苷、18β-甘草次酸、甘草次酸、甘草香豆素、茯苓酸、人參二醇、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rg2、人參皂苷Rc、人參皂苷Rd、人參皂苷Re、人參皂苷Rf、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb2、辛弗林、桔皮素、蕓香柚皮苷、七甲氧基黃酮、橙皮素、柚皮苷、橙皮苷、川陳皮素、柚皮素。

半夏內(nèi)含半夏總蛋白，可抑制腫瘤生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，與劑量相關(guān)。半夏水煎醇沉淀可抑制胃酸分泌，降低胃蛋白酶活性，從而對(duì)胃黏膜產(chǎn)生保護(hù)作用。另外，半夏可激活迷走神經(jīng)，抑制嘔吐，且對(duì)疼痛有一定程度緩解，目前臨床多使用15 g姜制半夏來降低藥物毒性，保障用藥安全[3]。白術(shù)內(nèi)含有蒼術(shù)醇、維生素A等成分，其作用為利水、健脾、止汗等[4]。陳皮則可提高食欲，抑制嘔吐反應(yīng)。近年諸多藥理學(xué)分析均指出[5]：茯苓內(nèi)含豐富的氨基酸、多糖等成分，主要為茯苓三菇茯苓聚糖，可抗腫瘤，增強(qiáng)免疫功能[6]。炙甘草含有三菇類、黃酮等成分，可抗?jié)?、祛痰，并一定程度抑制炎癥反應(yīng)[7]。人參含有多糖、皂苷、微量元素等化學(xué)成分，可有效改善中樞神經(jīng)或治療心血管疾病，并可改善睡眠、增強(qiáng)免疫功能[8]。上述藥材藥源充足，價(jià)格低廉，應(yīng)用便捷，為廣大患者帶來諸多便利。

2 六君子湯藥理活性

2.1 六君子湯可抑制順鉑所致胃饑餓素降低而恢復(fù)食欲 當(dāng)前全球癌癥形勢(shì)嚴(yán)峻，中國癌癥患病率已處世界平均水平，死亡率更是高于世界平均水平，化療已成為癌癥最有效的治療手段之一，而超過10%接受抗腫瘤化療藥物治療的患者出現(xiàn)藥源性腹瀉[9]?；熕幬锏氖褂茂煶梯^長、劑量較大，并且常采取聯(lián)合用藥方式，因此容易引起相關(guān)藥物不良反應(yīng)，其中最為常見的當(dāng)屬胃腸道損害，如厭食、惡心、嘔吐、腹痛、便秘、腹瀉、麻痹性腸梗阻、胃腸出血、消化道潰瘍等。而化療藥物所致胃腸道毒副作用不僅限制了抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用，還對(duì)患者生活及生存質(zhì)量產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響。目前如何降低化療藥物的毒副作用，尤其是胃腸道毒性已成為抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。而中醫(yī)藥尤其是六君子湯多組分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)等特征顯著，近年來已被臨床證實(shí)在減輕化療毒副作用、增加腫瘤細(xì)胞化療敏感性等方面具有重要作用。

曹曙光等[10]報(bào)道生長激素釋放肽（Ghrelin）作為從大鼠胃黏膜細(xì)胞中分離純化獲取的內(nèi)源性促生長激素釋放肽，主要由28個(gè)氨基酸組成。Ghrelin廣泛存在于體內(nèi)組織中，結(jié)合生長激素促分泌素受體（GHSR）各亞型后具有多種生物學(xué)效應(yīng)，可誘導(dǎo)生長激素分泌，改善內(nèi)分泌，并且可促進(jìn)攝食。而大鼠腹腔注射順鉑后會(huì)降低血漿?；疓hrelin水平，減少進(jìn)食，5-羥色胺2B、5-羥色胺2C受體激動(dòng)劑也存在類似效果，而其受體拮抗劑恰好相反，正如上述大鼠在給予Ghrelin后可緩解順鉑所致進(jìn)食減少。日本漢方六君子湯能改善血漿酰基化Ghrelin水平，增加大鼠食欲。六君子湯所含橙皮苷、異甘草素、七甲氧基黃酮具有5-羥色胺2B拮抗作用，可阻止順鉑所致血漿酰基化Ghrelin水平降低，幫助恢復(fù)進(jìn)食。Yoshiya等[11]報(bào)道注射特立帕肽會(huì)刺激大鼠腸動(dòng)力，下調(diào)血漿Ghrelin表達(dá)，而六君子湯可幫助大鼠恢復(fù)胃腸運(yùn)動(dòng)，上調(diào)血漿Ghrelin表達(dá)，提示六君子湯治療特立帕肽所致胃腸毒性的療效顯著。

2.2 六君子湯可改善食管黏膜上皮細(xì)胞屏障功能而治療反流性食管炎 吳耀松等[12]認(rèn)為六君子湯可調(diào)控食管黏膜屏障功能，通過改變炎癥組織中緊密連接蛋白位置，增加食管黏膜屏障作用。自主運(yùn)動(dòng)是反流性食管炎所致腹部消化不良的可靠指標(biāo)，而六君子湯可增加反流性食管炎模型大鼠自主運(yùn)動(dòng)水平，推測(cè)該方可能通過調(diào)節(jié)食管黏膜屏障功能而改善癥狀。胃腸內(nèi)容物和消化液中相關(guān)成分（如蛋白酶、胃酸、膽鹽、胰酶等）進(jìn)入食管并反復(fù)刺激，致使黏膜中緊密連接蛋白水平改變，引起其屏障功能受損，最終誘發(fā)胃食管反流相關(guān)癥狀。六君子湯可改變黏膜中緊密連接蛋白水平，調(diào)節(jié)食管黏膜屏障功能，阻止胃酸擴(kuò)散侵入組織，并可誘導(dǎo)食管上皮細(xì)胞間隙縮小，減少胃酸經(jīng)受損上皮擴(kuò)散來阻礙香草素受體1等瞬時(shí)受體的激活，改善反流性食管炎。同時(shí)，該方也可能通過減少遠(yuǎn)端食管酸暴露，促使胃排空加快或誘導(dǎo)適應(yīng)性放松，從而改善反流性食管炎。

2.3 六君子湯可改善癌性厭食惡病質(zhì)綜合征而延長生存期 癌性厭食惡病質(zhì)綜合征是由多因素引起的一系列虛弱癥狀（如食欲減退、體重進(jìn)行性減少、多器官功能衰竭等）為臨床表現(xiàn)的綜合征，病理機(jī)制復(fù)雜（涉及宿主營養(yǎng)被腫瘤長期消耗、心理原因及習(xí)慣性厭食等），發(fā)病率高，危害較大，已成為了中醫(yī)腫瘤領(lǐng)域前沿?zé)狳c(diǎn)。呂美君等[13]研究發(fā)現(xiàn)，六君子湯能明顯改善胃腸動(dòng)力障礙、厭食癥、焦慮和肌肉萎縮，延長動(dòng)物及患者中位生存時(shí)間，可用于治療癌性厭食惡病質(zhì)綜合征。六君子湯中活性成分橙皮苷和蒼術(shù)素可增強(qiáng)受體信號(hào)并刺激Ghrelin分泌，對(duì)延長荷瘤大鼠中位生存時(shí)間具有重要意義。六君子湯可能通過抗炎、調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌途徑、改善泛素蛋白酶體系統(tǒng)或蛋白質(zhì)合成來改善癌性厭食惡病質(zhì)綜合征癥狀，延長生存期。

3 六君子湯在治療消化系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

3.1 六君子湯治療功能性消化不良 功能性消化不良是指具有上腹部燒灼感、上腹部疼痛、餐后飽脹不適、噯氣等癥狀并排除器質(zhì)性疾病的臨床綜合征，屬于異質(zhì)性較高的癥狀型疾病。該病確切病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與炎癥或幽門螺桿菌感染、胃排空延遲、神經(jīng)系統(tǒng)超敏反應(yīng)改變、胃酸分泌過多致使屏障功能損害、腦-腸軸調(diào)節(jié)障礙、精神因素等有關(guān)[14]。該病若治療不及時(shí)，不僅會(huì)影響進(jìn)食、消化和吸收，還會(huì)誘發(fā)精神癥狀（如焦慮、抑郁等），而目前西醫(yī)多采取對(duì)癥治療，尚無特效藥物。而六君子湯已被臨床證實(shí)可加速胃排空，緩解消化不良。金紅艷[15]通過對(duì)87例老年消化不良患者進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)治療組（六君子湯聯(lián)合莫沙必利）消化不良癥狀總評(píng)分較對(duì)照組（莫沙必利）明顯降低，總有效率明顯高于對(duì)照組，證實(shí)六君子湯聯(lián)合莫沙必利治療老年胃腸疾病相關(guān)性消化不良近期療效確切。趙靜怡等[16]也證實(shí)六君子湯治療功能性消化不良療效較好，能明顯改善胃腸道癥狀并緩解心理焦慮。

3.2 六君子湯治療胃癌 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃主受納，腐熟水谷；脾主升而胃主降，兩者互為表里，參與飲食及輸布精微?！痘实蹆?nèi)經(jīng)》記載：“陰平陽密，精神乃治”“正氣存內(nèi)，邪不可干”。脾胃為后天之本，兩者健運(yùn)則可生化有源。脾胃所生精微物質(zhì)濡潤四肢、臟腑，進(jìn)而平陰陽、強(qiáng)身健體，不生百病。胃癌患者脾胃不和，健運(yùn)失常，經(jīng)手術(shù)、放療、化療等干預(yù)后脾胃之氣虧虛，外部毒邪侵入可致健運(yùn)失常，脾胃虛弱，脾健運(yùn)功能受損使其升降機(jī)能異常，而六君子湯可益氣、和胃、健脾，固有一定價(jià)值。既往報(bào)道顯示，六君子湯用于胃癌化療期可提高化療通過率，并減少化療相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)，并提高Karnofsky評(píng)分，具有明確的減毒、增效作用[17]。這提示六君子湯可直接抑制腫瘤增生，并有保護(hù)胃腸黏膜屏障功能，可提高患者免疫及造血能力，且可緩解胃黏膜瘀血及水腫。六君子方還可抑制減輕炎性細(xì)胞浸潤，減少上皮化生，加快胃液的分泌，促進(jìn)胃液排出游離酸和總酸度，改善胃腸內(nèi)分泌功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞、體液免疫功能，以上作用均可使胃癌患者預(yù)后獲益。

3.3 六君子湯治療胃食管反流病研究進(jìn)展 胃食管反流病屬于消化科常見疾病，任何年齡段均可發(fā)病，且隨著年齡增長其發(fā)病率隨之增加。該病病理機(jī)制復(fù)雜，與食管抗反流屏障受損、食管黏膜防御功能異常、食管下括約肌松弛等有關(guān)。目前西醫(yī)多采取對(duì)癥治療，而六君子湯已被臨床證實(shí)可改善胃腸動(dòng)力功能，緩解胃食管反流病。李玉芳等[18]發(fā)現(xiàn)六君子湯可增強(qiáng)大鼠胃Cajal間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，提高Cajal間質(zhì)細(xì)胞活性，改善食管下括約肌靜息壓和殘余壓，提高食管遠(yuǎn)端收縮積分，延長其遠(yuǎn)端收縮延遲時(shí)間，調(diào)節(jié)食管括約肌功能，增強(qiáng)食管體部蠕動(dòng)功能，并推測(cè)這可能是其治療胃食管反流病的機(jī)制之一。Kawai等[19]觀察了47例胃食管反流病患者聯(lián)合應(yīng)用日本漢方六君子湯和質(zhì)子泵抑制劑的臨床療效，發(fā)現(xiàn)相較于單純質(zhì)子泵抑制劑治療，聯(lián)合日本漢方六君子湯和質(zhì)子泵抑制劑治療能有效改善胃食管反流病患者臨床癥狀，推測(cè)其可能與該治療方法提高食管清除率、減少食管酸暴露時(shí)間有關(guān)。六君子湯可提高食管遠(yuǎn)端蠕動(dòng)功能及下食管括約肌壓力，促進(jìn)胃饑餓素分泌，改善食管運(yùn)動(dòng)及近端胃適應(yīng)性舒張功能，促使胃排空改善，減輕酸反流，減少食管酸暴露時(shí)間，從而緩解胃食管反流病患者臨床癥狀。

3.4 六君子湯治療癌癥化療藥物所致胃腸道反應(yīng) 六君子湯常用于改善癌癥化療藥物所致的胃腸道反應(yīng)，常文娟等[20]報(bào)道該方能明顯減輕胃腸道不良反應(yīng)，提高患者的化療耐受性。李云霞等[21]報(bào)道六君子湯治療晚期食管癌可有效減輕TP（多西他賽＋順鉑）方案化療所致毒副作用（包括脫發(fā)、惡心、嘔吐等）。孫亮等[22]報(bào)道該方可通過作用于環(huán)氧酶-1、環(huán)氧酶-2、γ-氨基丁酸受體α-1亞型、PKA催化劑C-α亞型的mRNA這四個(gè)靶點(diǎn)來發(fā)揮減輕化療藥物所致胃腸道毒性的作用。而余平等[23]報(bào)道該方可通過多成分-多靶點(diǎn)-多通路發(fā)揮降低化療藥物所致胃腸道毒性的作用，涉及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、缺氧反應(yīng)、細(xì)胞周期及血管生成等。

4 小結(jié)與展望

六君子湯是中醫(yī)治療消化系統(tǒng)疾病的經(jīng)典方劑，近年來研究均證實(shí)其對(duì)功能性消化不良、胃食管反流和化療藥物所致胃腸道毒性有治療和緩解作用[24]。其部分內(nèi)在作用機(jī)理已經(jīng)明確，如其內(nèi)所含黃酮可通過拮抗5-羥色胺2B、5-羥色胺2C受體來抑制順鉑所致血漿Ghrelin表達(dá)下調(diào)，促使食欲恢復(fù)，這也是該方取得歐美國家承認(rèn)并成功走進(jìn)歐盟市場(chǎng)的關(guān)鍵一步[25]。雖然近年來關(guān)于六君子湯作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究報(bào)道呈現(xiàn)逐漸增多態(tài)勢(shì)，但關(guān)于該方質(zhì)量檢測(cè)和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究報(bào)道較為少見，加上現(xiàn)代制備工藝和原料藥與古代有較為明顯的差異，特別是原料藥易受人為因素和自然環(huán)境的影響，導(dǎo)致藥味組成復(fù)雜的六君子湯難以確保質(zhì)量一致性，致使臨床療效一致性難以保證?？梢?，完善科學(xué)全面的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究及制訂是六君子湯研究中的重要問題。今后，應(yīng)結(jié)合國家及相關(guān)部門提出的經(jīng)典名方開發(fā)策略，了解近年來中藥質(zhì)量控制研究進(jìn)展，強(qiáng)化該方物質(zhì)基準(zhǔn)研究，包括指紋圖譜構(gòu)建及多個(gè)指標(biāo)成分含量測(cè)定，確保準(zhǔn)確反映其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，全面、客觀評(píng)價(jià)其處方質(zhì)量。此外，近年來生物活性測(cè)定因具備簡單快速、專屬性強(qiáng)、量效關(guān)系確切等優(yōu)勢(shì)已被廣泛應(yīng)用于中藥生物效應(yīng)研究中，因此今后還應(yīng)參考中藥生物活性測(cè)定研究指導(dǎo)原則，結(jié)合六君子湯益氣健脾、燥濕化痰、氣機(jī)調(diào)暢的功效及抑制順鉑所致胃饑餓素降低而恢復(fù)食欲、改善食道黏膜上皮細(xì)胞屏障功能而治療反流性食管炎、改善癌性厭食惡病質(zhì)綜合征而延長生存期的藥理活性作用，積極尋找更為合適的生物活性測(cè)定手段，從而為其質(zhì)量控制方法提供可靠補(bǔ)充，指導(dǎo)其他經(jīng)典名方制劑質(zhì)量控制。目前日本已有幾十家機(jī)構(gòu)共同開展該方藥理及臨床研究，也為中醫(yī)方劑走向國際化提供了良好的思路，值得國內(nèi)研究學(xué)者學(xué)習(xí)與借鑒。