李荷蕊 羅麗娟 曾子航 陳燕

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種可以預(yù)防和治療的常見病，其特征是持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限[1]。我國COPD患者例數(shù)近1億，40歲以上的人群患病率高達13.7%[2]，構(gòu)成了重大的疾病負擔(dān)。念珠菌病(Candidiasis)是由各種致病性念珠菌引起的機會性感染性疾病，可侵犯皮膚、黏膜，以及全身各組織、器官，多見于免疫功能低下的患者。COPD患者年齡較大、營養(yǎng)狀況較差、免疫功能低下，是繼發(fā)真菌感染的易感人群；患者由于病情反復(fù)而頻繁住院，使用機械通氣、廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素等醫(yī)療手段，會增加真菌感染的風(fēng)險，其中念珠菌感染最為常見。筆者針對COPD合并念珠菌病的危險因素及其研究進展進行綜述，為臨床診治提供參考。

一、流行病學(xué)

念珠菌作為人體正常菌群之一，廣泛存在于口咽部、上呼吸道、消化道、生殖道及皮膚，1歲以上的健康人群中有24%～70%存在念珠菌定植[3]。當(dāng)宿主免疫功能下降時，定植菌可引起內(nèi)源性感染，即侵襲性念珠菌病(invasive candidiasis，IC)。IC發(fā)病率為2/10萬～14/10萬，即使進行了抗真菌治療，死亡率仍可高達40%[4]。導(dǎo)致人類患病的念珠菌至少有15種，最常見的包括白色念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌及克柔念珠菌[5]。中國侵襲性真菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(CHIF-NET)2009—2014年分離念珠菌8829株，分為32種，白色念珠菌占44.9%[6]。COPD是繼發(fā)真菌感染最常見的慢性肺部疾病，有研究表明，COPD患者繼發(fā)真菌感染的發(fā)生率為4.34%[7]，以白色念珠菌為主要病原菌，占59%～82%[7-8]。然而，由于臨床癥狀缺乏特異性，且患者難以耐受組織病理學(xué)檢查導(dǎo)致確診困難，念珠菌感染往往進一步損傷COPD患者的肺功能，影響患者的治療效果及預(yù)后。

二、危險因素

COPD患者肺功能較差，加之高齡、營養(yǎng)障礙、免疫受損等因素的存在，并且由于病情需要長期使用機械通氣、廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素等，已成為念珠菌感染的高危人群。筆者從宿主、菌體及醫(yī)源性3個方面闡述COPD患者念珠菌易感的相關(guān)因素。

1.宿主因素：COPD患者呼吸功能與免疫功能衰退，增加了念珠菌感染的風(fēng)險。COPD患者由于暴露在煙霧和其他環(huán)境的刺激物中，肺防御功能受損[9]，同時，COPD患者存在氣流受限及氣體交換異常，伴隨有黏液高分泌和纖毛功能失調(diào)，并處于全身及局部的慢性炎癥狀態(tài)[10]。COPD合并呼吸道念珠菌感染與較差的肺功能相關(guān)。齊紅松[11]回顧性分析了455例COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者，痰標(biāo)本檢出真菌26株，以念珠菌屬為主，且肺功能較差的患者真菌檢出率最高。一項回顧性研究納入了80例AECOPD患者，以臨床表現(xiàn)、肺功能及每年急性加重次數(shù)，從輕到重分為4級，4級患者痰培養(yǎng)陽性率及真菌檢出率均為最高[12]。

COPD人群真菌感染的發(fā)生率與年齡相關(guān)。一項回顧性研究納入了633例AECOPD患者，其中90例發(fā)生肺部真菌感染，年齡≥70歲是COPD合并真菌感染的危險因素[13]。石少敏等[14]對602例AECOPD患者進行臨床分析，其中82例合并真菌感染，年齡<45歲的患者感染率為6.67%，65～75歲的患者感染率為15.17%，85歲以上患者的感染率高達50.00%，感染率隨著年齡的增加而顯著增加。Tukenmez Tigen等[15]對36例念珠菌血癥患者與37例對照者進行分析，念珠菌血癥患者年齡更高。范彬等[16]分析不同人群口腔念珠菌的定植率，結(jié)果顯示年老組較年輕組定植率更高。

COPD患者免疫功能受損與繼發(fā)念珠菌感染相關(guān)。研究表明，COPD患者合并真菌感染時存在免疫功能的改變，主要表現(xiàn)為CD3+CD8+百分比水平升高，CD3+CD4+百分比和CD4+/CD8+水平降低，血清IgG、IgA水平降低[17-18]。此外，張黎等[19]報道細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-12基因位點的等位基因頻率與COPD繼發(fā)侵襲性真菌感染相關(guān)。

營養(yǎng)障礙可增加COPD患者的感染風(fēng)險。COPD患者由于高齡及基礎(chǔ)疾病的存在，可導(dǎo)致食欲下降、營養(yǎng)攝入減少，常合并體質(zhì)量下降及骨骼肌減少，機體多種炎癥因子的活躍也可加重營養(yǎng)障礙[20]。趙京梅等[21]分析了362例COPD患者，根據(jù)營養(yǎng)風(fēng)險篩查評價工具NRS 2002分為有營養(yǎng)風(fēng)險組和無營養(yǎng)風(fēng)險組，結(jié)果顯示65.19%的患者存在營養(yǎng)風(fēng)險，營養(yǎng)風(fēng)險組患者肺功能更差，更易發(fā)生呼吸道感染，并發(fā)呼吸衰竭，導(dǎo)致預(yù)后不良。此外，多項研究表明低蛋白血癥是COPD患者繼發(fā)真菌感染的危險因素[22-24]。

合并癥的存在增加了COPD繼發(fā)真菌感染的風(fēng)險。COPD患者常合并肺心病、糖尿病等，易發(fā)生呼吸衰竭，導(dǎo)致機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞[8]。多項研究表明，合并糖尿病是COPD繼發(fā)真菌感染的獨立危險因素[22, 24-25]，糖尿病患者血糖水平高，為病原菌的增殖和定植提供了營養(yǎng)；同時，糖尿病患者機體內(nèi)環(huán)境紊亂，可引發(fā)循環(huán)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的功能障礙，增加感染的風(fēng)險[26]。有研究報道，合并呼吸衰竭的COPD患者真菌感染率可高達51.67%[27]，是繼發(fā)真菌感染的獨立危險因素[25]。

2.菌體因素：念珠菌定植是COPD合并念珠菌感染的危險因素，在宿主免疫低下時可引起內(nèi)源性感染[28]。定植(colonization)是指微生物存在于宿主特定部位，并依靠宿主提供營養(yǎng)物質(zhì)進行生命活動。COPD患者由于吸入類固醇激素，急性加重期使用抗生素、行氣管插管等因素，黏膜表面菌群失調(diào)，念珠菌定植率高[28]。在重癥患者中，念珠菌定植顯著增加侵襲性真菌感染的風(fēng)險，且當(dāng)定植指數(shù)(colonization index，CI)≥0.4或校正定植指數(shù)(CCI)≥0.5時有臨床意義[29]。一項前瞻性觀察性研究納入了92例住院時間>7 d 的患者，描述其念珠菌感染程度：CI>0.2被定義為念珠菌定植，連續(xù)兩次CI>0.5為重度定植；結(jié)果顯示，入院時CI>0.2的患者更易進展為重度定植或念珠菌感染[30]。Magill等[31]的研究也證實念珠菌在呼吸道、尿道及直腸定植的患者更易發(fā)展為侵襲性念珠菌病。此外，由于真菌與細菌在菌體生長、生理過程、菌株致病力等方面有直接或間接的相互作用，念珠菌定植可影響細菌感染的發(fā)生及預(yù)后[32]。在接受機械通氣治療>2 d的患者中，呼吸道念珠菌定植者更易發(fā)展為呼吸相關(guān)性肺炎(ventilator-associatedpneumonia，VAP)[33]，而念珠菌定植顯著增加了VAP患者的耐藥率、死亡率，導(dǎo)致治療時間延長[34]。

3.醫(yī)源性因素：COPD患者在治療過程中，長期或聯(lián)合應(yīng)用抗生素、吸入或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及侵入性操作是繼發(fā)念珠菌感染的危險因素[35]。

COPD患者由于反復(fù)感染，經(jīng)常使用抗生素，導(dǎo)致耐藥細菌增多，且常為多種耐藥菌混合感染，因此常使用廣譜抗生素或聯(lián)合應(yīng)用抗生素控制病情[8]。長期使用廣譜抗生素可引起機體菌群失調(diào)，機會致病菌局部定植或致病的機會增加。有研究表明，長期使用抗菌藥物是COPD患者繼發(fā)肺部真菌感染的獨立危險因素[23, 25]，而使用抗菌藥物種類≥2種是引起呼吸道念珠菌陽性的主要危險因素[36]。

應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可通過多種機制影響機體的免疫系統(tǒng)，影響細胞活性、細胞因子的分泌等，造成全身或局部免疫受損，增加感染風(fēng)險。COPD患者繼發(fā)念珠菌感染與糖皮質(zhì)激素的使用密切相關(guān)，累積使用糖皮質(zhì)激素>500 mg為COPD合并真菌感染的危險因素[7]。多項研究表明，COPD患者繼發(fā)口腔念珠菌病與吸入類固醇激素(inhaled corticosteroids，ICS)治療顯著相關(guān)，使用ICS治療的患者中34.7%存在口咽部癥狀，發(fā)生率隨使用劑量而增加[37-39]。研究顯示，COPD藥物治療(主要為長效支氣管擴張劑+ICS)6個月以上的患者口腔念珠菌菌落數(shù)顯著升高，提示念珠菌定植增多[40]。一項Meta分析結(jié)果表明，長期使用ICS可增加上呼吸道感染的風(fēng)險，且呈劑量相關(guān)性[41]。

機械通氣是COPD患者治療過程中的常用方法，能夠改善患者呼吸困難癥狀，維持供氧平衡。然而，機械通氣等侵入性操作造成了解剖學(xué)屏障的破壞，真菌附著管壁及操作污染等，均增加了侵襲性真菌感染的概率[28]。多項研究表明，機械通氣是COPD患者繼發(fā)真菌感染的獨立危險因素[24-25]。

三、感染部位

COPD合并真菌感染的部位以呼吸道和口咽部最常見，消化道念珠菌感染也有相關(guān)報道。一項回顧性研究分析了132例COPD并發(fā)真菌感染的患者，感染部位以肺部最多，占60.92%，口咽部感染率為28.8%，消化道感染占19.7%[8]。

1.口咽部念珠菌感染：COPD患者合并口咽部念珠菌感染較為常見，主要表現(xiàn)為覆蓋于舌和口腔黏膜表面的乳白色、凝乳樣斑塊物，刮去后為新鮮、出血的創(chuàng)面伴疼痛；咽喉部念珠菌病常見的表現(xiàn)包括聲音嘶啞、吞咽困難和疼痛。依據(jù)臨床表現(xiàn)、斑塊刮片涂片及革蘭染色檢查可診斷口腔念珠菌病，涂片及染色可見念珠菌的菌絲、假菌絲及芽孢[42]。

2.呼吸道念珠菌感染：口咽部定植的念珠菌可增殖并向下移行，形成呼吸道念珠菌定植或感染。支氣管念珠菌病臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、咳少量白痰，影像學(xué)表現(xiàn)為肺紋理增粗，無肺實質(zhì)浸潤，可伴肺門淋巴結(jié)增大。肺念珠菌病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰，繼發(fā)者可合并肺外病變，影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)中下肺斑片狀、片狀或融合成廣泛的實變陰影, 也可表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)型病變[43]。支氣管鏡檢查可發(fā)現(xiàn)氣道管腔內(nèi)較多黏膜白斑、充血、水腫，嚴重者可出現(xiàn)糜爛、潰瘍、出血，甚至可以引起氣道阻塞，病灶組織病理可見黏膜炎、沿氣道分布的多發(fā)膿腫及念珠菌菌絲，無明顯血管侵犯[44]。Zuo等[45]研究表明，下呼吸道標(biāo)本涂片或培養(yǎng)念珠菌陽性的患者COPD癥狀更明顯，急性加重的復(fù)發(fā)率更高，復(fù)發(fā)間隔時間更短，1年內(nèi)死亡率更高。

呼吸道念珠菌病的確診依賴于組織病理學(xué)檢查，下呼吸道標(biāo)本直接鏡檢及分離培養(yǎng)出念珠菌，多考慮為定植，臨床意義不大[44]。然而，在臨床實踐中較少采用活檢診斷肺念珠菌病[46]，因此目前國內(nèi)基于COPD合并肺念珠菌病的研究多以高危因素、臨床特征及病原學(xué)檢查作為依據(jù)進行分層診斷[44]：(1)擬診(possible)：同時具有宿主危險因素、臨床特征；(2)臨床診斷(probable)：擬診基礎(chǔ)上兼有微生物學(xué)非確診檢查結(jié)果陽性；(3)確診(proven)：無菌體液或組織標(biāo)本真菌培養(yǎng)為念珠菌和/或組織病理見侵襲性念珠菌病特征性改變。在病原學(xué)檢查中，1,3-β-D-葡聚糖檢測(G試驗)對于診斷侵襲性念珠菌病有重要的參考意義，血清G試驗的敏感度和特異度分別為76.8%和85.3%，支氣管分泌物或支氣管肺泡灌洗液G試驗的敏感度和特異度分別為89%和86%[44]。有研究表明，G試驗聯(lián)合其他檢測方法可有效提高COPD并發(fā)真菌感染的診斷率，如熒光染色及G試驗聯(lián)合檢測[47]，CD3+CD8+百分比及G試驗聯(lián)合檢測[17]，均優(yōu)于單項檢測效能。此外，分子生物學(xué)檢測方法也可用于提高診斷率。目前已在臨床開展的檢測方法主要為二代測序技術(shù)(metagenomic next generation sequence，mNGS)，該技術(shù)不需要培養(yǎng)即可直接檢測臨床標(biāo)本，對于真菌檢測具有一定的陽性率[48]，是快速診斷體液未知感染的有利工具，然而其結(jié)果解釋和診斷價值評估需結(jié)合臨床謹慎進行[44]。

3.食管念珠菌?。菏彻苣钪榫〉湫捅憩F(xiàn)為吞咽困難伴胸骨后疼痛，常合并口咽部念珠菌感染，確診需依據(jù)內(nèi)鏡活檢病理證實[49]。COPD是食管念珠菌病的危險因素[49]，使用抗生素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療是COPD患者合并食管念珠菌病的主要危險因素，可能與細胞免疫缺陷、促炎因子γ-干擾素(γ-interferon，γ-IFN)和IL-12形成不足，以及對真菌防御能力下降有關(guān)[50]。

四、針對危險因素的臨床干預(yù)

1.早期抗真菌治療：對于COPD合并侵襲性念珠菌病的患者，應(yīng)結(jié)合高危因素、臨床特征、病原學(xué)檢查及組織學(xué)檢測盡快明確診斷。當(dāng)有念珠菌病高危因素患者出現(xiàn)感染的臨床特征，并有病原學(xué)非確診檢查陽性結(jié)果時，應(yīng)盡早控制感染，降低病死率[5, 44]。楊濤等[51]研究表明，對于COPD合并口腔真菌感染的患者，早期應(yīng)用氟康唑口服聯(lián)合碳酸氫鈉液漱口療效顯著，且未增加患者的住院時間及費用。一項前瞻性多中心研究采用logistic回歸分析建立了侵襲性念珠菌病早期治療的風(fēng)險評分(多病灶的念珠菌定植1分、外科手術(shù)1分、全胃腸外營養(yǎng)1分、嚴重膿毒血癥2分)，評分>2.5的患者可早期行抗真菌治療[52]。對于COPD患者，可參考上文中涉及的危險因素，對于合并多種危險因素的患者，結(jié)合臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查，可早期進行干預(yù)。

2016年美國感染病學(xué)會(IDSA)念珠菌病臨床實踐指南提出，呼吸道分泌物中分離出念珠菌，多考慮定植菌，極少需要抗真菌治療[53]。然而，國內(nèi)學(xué)者認為，呼吸道分泌物檢出念珠菌具有一定的意義，可作為診斷性或經(jīng)驗性抗真菌治療的微生物學(xué)依據(jù)[43, 54]。針對呼吸道念珠菌定植進行早期干預(yù)，可降低真菌感染發(fā)生率，改善患者預(yù)后。一項前瞻性雙盲隨機對照試驗將98例念珠菌定植患者隨機分為氟康唑組及安慰劑組，安慰劑組較氟康唑組念珠菌感染發(fā)生率及定植率均較高，定植強度呈時間依賴性[55]。多項研究表明，念珠菌定植患者接受抗真菌治療后耐多藥細菌的分離率、VAP發(fā)生率顯著降低，機械通氣時間、ICU入住時間與總住院時間均明顯縮短[56-57]。然而，部分研究對念珠菌定植患者的抗真菌治療未體現(xiàn)出顯著的臨床意義[58-59]。因此，對于念珠菌定植患者是否需要進行抗真菌治療，仍需進一步探索。

2.綜合護理干預(yù)：綜合護理干預(yù)主要是從感染易發(fā)部位入手，對患者實施針對性的護理干預(yù)，進而降低真菌感染的發(fā)生率。主要包括：(1)呼吸道護理：指導(dǎo)協(xié)助患者有效咳嗽、及時排痰，通過霧化吸入、氣道濕化等方式保持患者呼吸通暢；(2)口腔護理：通過及時漱口破壞真菌生長的環(huán)境，減少ICS的不良反應(yīng)；(3)腸道護理：指導(dǎo)患者建立正常的腸道菌群；(4)防止尿路感染、交叉感染；(5)用藥護理：指導(dǎo)及監(jiān)督患者用藥，及時反饋療效，提高用藥合理性及安全性；(6)營養(yǎng)護理：保證患者營養(yǎng)均衡[60]。多項研究表明，優(yōu)質(zhì)護理可有效降低COPD患者繼發(fā)真菌感染的發(fā)生率，促進患者病情的恢復(fù)[60-61]。對于口咽部念珠菌感染的患者，一項基于中國人群ICS相關(guān)口腔念珠菌病的Meta分析指出，積極護理可顯著降低ICS相關(guān)口腔念珠菌病的發(fā)生率，使用藥物或碳酸氫鈉進行漱口或口腔護理有效率高于生理鹽水或清水[62]。

3.基礎(chǔ)疾病干預(yù)：對于COPD患者，應(yīng)合理治療基礎(chǔ)疾病，積極處理合并癥，控制繼發(fā)念珠菌感染的危險因素。(1)對于合并糖尿病的患者，應(yīng)嚴格控制患者飲食及用藥，保持血糖水平的穩(wěn)定。(2)對于使用糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)掌握使用糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證和劑量，盡量減少全身性糖皮質(zhì)激素的使用以降低繼發(fā)真菌感染的風(fēng)險。有學(xué)者應(yīng)用ROC曲線預(yù)測糖皮質(zhì)激素累積使用量及使用天數(shù)對COPD患者發(fā)生真菌感染的價值，發(fā)現(xiàn)當(dāng)用量超過37.4 mg/d，用藥時間超過17.8 d時，應(yīng)及時調(diào)整方案以防止肺部真菌感染的發(fā)生[63]。此外，由于ICS的不良反應(yīng)與藥物種類、劑型及吸入裝置相關(guān)[37-39]，應(yīng)綜合考慮吸入性不良反應(yīng)與COPD的治療及預(yù)后之間的平衡，選擇使患者更加獲益的治療方案。(3)對于使用廣譜抗生素的患者，應(yīng)對抗菌藥物的使用指征進行嚴格的把控，根據(jù)藥物敏感性試驗結(jié)果，選擇相應(yīng)的抗菌藥物，降低長時間、2種以上抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的頻率[26]。(4)對于機械通氣的患者，應(yīng)嚴格遵循無菌操作，對通氣的使用指征和使用時間嚴格把控，及時脫機[64]。

五、總結(jié)與展望

綜上所述，COPD是繼發(fā)念珠菌感染的常見基礎(chǔ)疾病，高齡、免疫受損、營養(yǎng)障礙、合并糖尿病、長期應(yīng)用抗生素及糖皮質(zhì)激素、念珠菌定植及機械通氣等增加了患者的感染風(fēng)險。COPD合并念珠菌感染的主要部位包括口咽部、呼吸道及消化道等，確診有賴于無菌部位的標(biāo)本檢查。COPD合并呼吸道念珠菌病確診率低，多依靠高危因素、臨床癥狀及病原學(xué)檢查，還有待發(fā)掘簡便有效的方法協(xié)助早期診斷。COPD合并念珠菌定植或感染的早期治療缺少有針對性的臨床證據(jù)支持，值得進一步關(guān)注。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突