林光耀，張米佳，葉 濤 綜述 王永周 審校

西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院婦科（瀘州 646000）

卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指女性卵巢內(nèi)卵泡數(shù)量和（或）卵母細(xì)胞質(zhì)量降至正常水平以下，常伴隨性激素水平不同程度的改變而出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)和不孕等表現(xiàn)，也是年輕女性出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和接受輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technologies，ART）助孕失敗的重要原因，若未及時(shí)干預(yù)，則將進(jìn)行性發(fā)展為不可逆的卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）[1-3]。在美國(guó)近28 萬(wàn)例不孕患者中有10%被診斷為DOR，在接受體外受精的女性中有32%被診斷為DOR，從2004 年至2011 年，DOR 的發(fā)生率從19%發(fā)展為26%，呈逐年上升趨勢(shì)[4-5]。但DOR的發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡釋清楚，目前相關(guān)研究證實(shí)其可能與年齡、自身免疫、遺傳、生活方式、放/化療、手術(shù)等因素密切相關(guān)[6-8]。此外，中醫(yī)古籍尚無(wú)對(duì)此病病名的記載，但根據(jù)DOR 的典型臨床表現(xiàn)可將其歸屬于“年未老經(jīng)水?dāng)唷?、“閉經(jīng)”和“不孕”等范疇，歷代醫(yī)家結(jié)合八綱辨證法和臟腑辨證法等將其病因主要?dú)w于“血滯”和“血枯”兩大類。本文就中西醫(yī)對(duì)DOR 病因的認(rèn)識(shí)進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，以期為婦產(chǎn)科同仁對(duì)此病的中西醫(yī)診療提供思路。

1 中醫(yī)對(duì)DOR的認(rèn)識(shí)

1.1 《傅青主女科》

傅山于明末清初所著的《傅青主女科》（以下簡(jiǎn)稱“《女科》”），并蓄眾家，覃思精研，在傳承前人經(jīng)典學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上又獨(dú)抒新見地提出自己的臨床體悟，對(duì)婦產(chǎn)科的臨床診療產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，為后世廣為研讀。傅氏常結(jié)合五行理論對(duì)疾病的病機(jī)進(jìn)行辨識(shí)，在上卷調(diào)經(jīng)門年未老經(jīng)水?dāng)嗥唬骸叭粍t經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸，吾以為心肝脾氣之郁者?！闭J(rèn)為脾氣之郁，水無(wú)所制，水火未濟(jì)，水濫滅火，以致“腎氣不能化”；心氣之郁，火炎爍金，水賴金生，金弱水亦衰，以致“腎氣無(wú)所生”；肝氣之郁，木失金制，木妄破土，以致“腎氣無(wú)以成”；腎氣偏虧，經(jīng)水難盈，外泄亦閉，故年未老經(jīng)水?dāng)?。傅氏通過(guò)不斷探索，對(duì)不孕一證也有獨(dú)樹一幟的辨證思想，在《女科》上卷種子門骨蒸夜熱不孕篇曰：“骨髓過(guò)熱，則骨中空虛，惟存火烈之氣，又何能成胎？”常心腎相交，水火既濟(jì)，胞胎即成，上系于心，下通于腎，心火暖胎，腎水濡胎，水火協(xié)和，胞胎始生。然腎化骨髓，骨髓養(yǎng)胎，胎以生骨，腎熱則骨髓熱，骨髓內(nèi)熱，胎難長(zhǎng)養(yǎng)，故不能嗣。以上兩證恰似DOR中月經(jīng)稀發(fā)、潮熱和不孕等臨床表現(xiàn)，故《女科》對(duì)DOR的認(rèn)識(shí)主要以五行理論為基礎(chǔ)，結(jié)合臟腑辨證，總結(jié)其病位以心肝脾腎四臟為主。

1.2 《婦人大全良方》

陳自明于嘉熙元年所撰《婦人大全良方》（以下簡(jiǎn)稱“《良方》”），通過(guò)總結(jié)宋代以前諸家的經(jīng)典著作，先論后方，頗為可貴，并提出“凡醫(yī)婦人，先須調(diào)經(jīng)”等精辟的學(xué)術(shù)思想理論，為女科發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，提供了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，被歷代醫(yī)家高度推崇。陳氏在《良方》首卷即論調(diào)經(jīng)，認(rèn)為“月經(jīng)不行，百疾生焉”，并以血虛立論，例舉血虛則熱，燥熱燔金，則肺家病生，指出前人見月經(jīng)不行，妄投活血行血之品，然血虛經(jīng)枯，無(wú)以滋養(yǎng)，經(jīng)則難行也，若婦人盛實(shí)，血瘀閉阻，經(jīng)行艱澀，其自有證候，需辨證宜當(dāng)。又如在室女月水不通方論中指出乳汁和經(jīng)水皆由心血所化，腎氣充盛，沖任通利，經(jīng)血滿盈，月經(jīng)宣利，若勞傷血?dú)?，壅結(jié)不通，經(jīng)行自延，其辨證思想亦可見于月水不利方論，其言勞傷血?dú)?，以致體虛，觸冒寒邪，客于胞宮，沖任損之，客于經(jīng)絡(luò)，氣血壅滯，血凝不行，故月水不利也。《良方》求嗣門婦人無(wú)子論中曰：“婦人夾疾無(wú)子，皆由勞傷血?dú)馍　！苯?jīng)閉崩漏，陰陽(yáng)失和，而無(wú)子也。故《良方》對(duì)DOR的認(rèn)識(shí)主要以氣血辨證貫穿疾病始終，為后世臨證給予啟發(fā)。

1.3 《濟(jì)陰綱目》

明代名醫(yī)武之望在其罷官還鄉(xiāng)后所撰成《濟(jì)陰綱目》，此書在采擷經(jīng)典著作的同時(shí)也結(jié)合了自己的臨證實(shí)踐，理法嚴(yán)謹(jǐn)，治病求源，因證發(fā)論，先理后方，特具風(fēng)格，為后世醫(yī)家學(xué)習(xí)之典范。全書共為五卷，其中經(jīng)閉門分為十六條進(jìn)行論述。武氏分門別類將前人對(duì)經(jīng)閉一證的看法進(jìn)行歸納引證，但總歸以血滯和血枯為辨證綱領(lǐng)。因思勞心，心火上炎，不得下通，經(jīng)滯不行；手太陽(yáng)和手少陰二經(jīng)互為表里，上化乳汁，下為月水，沖脈為血海，起于胞中，心主血，血得溫則行，得寒則滯，外感風(fēng)冷，寒凝血脈，血澀于內(nèi)，故不得通；《內(nèi)經(jīng)》曰：“二陽(yáng)之病發(fā)心脾”，故有痰濕阻絡(luò)，郁而化熱，心受積熱，其氣不下，經(jīng)血不流，又見飲食少進(jìn)，氣血不榮，面色痿黃，血海難溢，故隔于月事。脾為后天之本，氣血之源，脾氣健運(yùn)，氣血?jiǎng)t旺，血海滿溢，月事以時(shí)下，故由血枯經(jīng)閉多見于肝腎和脾胃所傷。素有婦人嗜食燥熱之品，胃熱熾盛，以致火動(dòng)，消爍津液，津不化血，血海枯竭；又有年少脫血，精血同源，血失精虧，肝血枯涸，肝病傳脾，脾胃虛弱，氣血生化乏源，若肝病傳肺，則見唾血，或醉而入房，虧損肝腎，經(jīng)水不榮，枯竭不行，故發(fā)為經(jīng)閉。但經(jīng)閉一證亦有殊況，并引證一位年十五女子就診之案：“言女子年十四時(shí)經(jīng)水自下，今經(jīng)反斷?！贝藶榕酉忍觳蛔悖A氣乏健，若女子之母，年十四時(shí)經(jīng)水亦下，則此為“避年”，勿須恐慌，其人經(jīng)水后將自下也。以上可見《濟(jì)陰綱目》對(duì)DOR的認(rèn)識(shí)可概括為血滯和血枯，以外感風(fēng)冷，內(nèi)傷七情，飲食不節(jié)，氣血不暢，津液枯涸，而致血滯和血枯之變。

1.4 《女科經(jīng)綸》

蕭壎于嘉熙年間所撰《女科經(jīng)綸》自問(wèn)世后，便對(duì)后世產(chǎn)生了深刻的影響。此經(jīng)典之作的獨(dú)特之處在于重視對(duì)疾病病因病機(jī)進(jìn)行闡析，縷分條析，并引證先賢，對(duì)不同醫(yī)家的觀點(diǎn)提出了自己的見解，告誡后人要廣閱經(jīng)典，闡抒己見，形成自己的臨床辨證思維，切勿拘于古書方論之中。蕭氏對(duì)閉經(jīng)一證細(xì)分為二十四條進(jìn)行闡述，究其病因亦可歸為血枯和血滯兩大類。《內(nèi)經(jīng)》言：“胞脈者，屬心而絡(luò)于胞中”，蕭氏認(rèn)為心氣不通，血滯難行，胞脈閉郁，故女子不月。亦有血寒積結(jié)，寒傷胞門，經(jīng)絡(luò)不通，經(jīng)水?dāng)嘁?；或積痰礙滯，氣血不通，經(jīng)脈難行，血滯經(jīng)閉；或痰塞胞門，血海瘀塞，經(jīng)血難溢，月事自閉；或污血凝塞，氣機(jī)不暢，新血難生，經(jīng)水不下等皆可歸于血滯閉經(jīng)一類。血枯閉經(jīng)亦為常見，首為憂思傷脾，脾氣不化，水谷不運(yùn)，氣血難生，血海難盈，則經(jīng)水枯竭；次為胃氣虛弱，難運(yùn)水谷，津液不生，津血同源，故津不生血，月水不來(lái)；又有年少脫血較甚，以至失精，或心血暗耗，乏血?dú)w肝，肝血枯涸，月水閉塞。《女科經(jīng)綸》卷二嗣育門中，蕭氏通過(guò)拋磚引玉，例舉各家對(duì)種子、求子、受胎、成胎、胎前、安胎以及不孕的辨證思想，其中不孕一證蕭氏共歸納出十二條進(jìn)行論述，分別有腎氣虛寒，胞失溫養(yǎng)；陰虛火旺，精血燥擾；血少難以攝精，胞孕失養(yǎng)，以上皆為虛證范疇。而不孕實(shí)證亦不少，肥盛之人，脂膜塞于胞宮，或恣于酒食，痰濕滯于胞宮，精血難聚，經(jīng)事不行，故其人無(wú)子。綜上可見《女科經(jīng)綸》對(duì)閉經(jīng)和不孕兩大DOR 常見臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)主要以虛實(shí)辨證，另外心脾肝功能失調(diào)也是其主要病因。

2 西醫(yī)對(duì)DOR的認(rèn)識(shí)

2.1 生活方式

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，全球共有超過(guò)11億人吸煙，中國(guó)吸煙人數(shù)比率為25.2%，世界范圍內(nèi)女性吸煙者達(dá)6.8%[9]。吸煙可直接影響女性性腺軸和卵巢儲(chǔ)備功能，首先可導(dǎo)致卵泡刺激素水平（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）升高和抗苗勒管激素水平（anti-Müllerian hormone，AMH）下降，并誘導(dǎo)卵巢顆粒細(xì)胞的氧化應(yīng)激和DNA損傷，進(jìn)而干擾卵泡的正常發(fā)育并且可使卵泡透明帶的厚度增加從而降低妊娠率；此外，吸煙也可刺激垂體過(guò)度釋放促腎上腺皮質(zhì)激素使腎上腺分泌較多的雄激素并抑制腎上腺21-羥化酶的活性，使月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)的發(fā)生率也明顯提高[10-11]。吸煙所產(chǎn)生的一氧化碳和尼古丁不僅對(duì)血管收縮產(chǎn)生影響，并且可加速卵巢組織細(xì)胞凋亡，若妊娠期間吸煙則可能對(duì)女性后代性腺軸功能產(chǎn)生損害，導(dǎo)致其竇卵泡數(shù)（antral follicle count，AFC）明顯降低[12]。酗酒作為繼吸煙導(dǎo)致死亡的第三大危險(xiǎn)因素，由酗酒導(dǎo)致的女性死亡率為4%[13]。一項(xiàng)納入1 654名女性志愿者的研究顯示[14]，飲酒對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能有不利的影響，每周飲酒2次及以上者與從未飲酒的女性相比，AMH的水平降低了26%（CI：-44，-2，P ＜0.04）；在行ART 前每周飲酒量大于50 g 的女性，其雌二醇（estradiol，E2）峰值和受精率更低[15]。以上作用機(jī)制可能是乙醇通過(guò)促進(jìn)雄激素芳香化和降低LH/hCG 受體的表達(dá)，從而對(duì)卵巢甾體激素產(chǎn)生直接或間接的影響，同時(shí)降低卵巢對(duì)E2和孕酮的合成；然而也有文獻(xiàn)報(bào)道肝臟代謝乙醇可導(dǎo)致肝臟NAD+/NADH比值降低，從而減弱肝臟對(duì)雌激素的氧化作用，使雌激素水平升高[16]。故酗酒對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能影響的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步深入探究。

2.2 醫(yī)源性因素

手術(shù)、化療和放療作為常見婦科腫瘤的主要治療方式，在改善患者生存質(zhì)量，提高患者生存率的同時(shí)也對(duì)女性生育能力和卵巢儲(chǔ)備功能產(chǎn)生了不同程度的傷害[17-20]。子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）好發(fā)于育齡期女性，其發(fā)生率為6%～10%，雖為良性疾病，但其具有浸潤(rùn)性、轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性等惡性腫瘤所特有的特性，手術(shù)作為治療EMT 的重要方法之一，同時(shí)可導(dǎo)致DOR 的發(fā)生[21-22]。腹腔鏡下卵巢EMT 切除術(shù)雖有降低患者EMT的復(fù)發(fā)率，提高妊娠率，術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，然而由電刀所產(chǎn)生的熱能和欠熟練的手術(shù)操作方式可直接對(duì)卵巢實(shí)質(zhì)、卵泡和顆粒細(xì)胞產(chǎn)生損害，造成AMH 水平降低，但與傳統(tǒng)開腹手術(shù)方式相比，腹腔鏡手術(shù)后患者血清FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平更低[22-25]?；熕幬飳?duì)卵巢的損害可通過(guò)PI3K/PTEN/Akt、Hippo、mTOR 和Foxo3a 信號(hào)通路破壞卵母細(xì)胞中染色體結(jié)構(gòu)，干預(yù)DNA 堿基配對(duì)，進(jìn)一步影響卵泡的正常發(fā)育[20，26]。環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）和順鉑作為常用的化療藥品，作用機(jī)制具有非細(xì)胞周期特異性，能破壞靜止期細(xì)胞，使其迅速裂解，并加速卵巢內(nèi)原始卵泡耗竭，導(dǎo)致DOR 甚至POF的發(fā)生，其中CTX 的性腺毒性作用能升高垂體分泌的FSH 和LH 水平，降低E2水平[26-27]。此外，p63基因作為p53家族的一員，對(duì)細(xì)胞增殖生長(zhǎng)起重要調(diào)節(jié)作用，p63基因亞型之一的TAp63α在卵泡發(fā)育過(guò)程中有特異性表達(dá)，順鉑通過(guò)激活TAp63α誘導(dǎo)BAX 蛋白的表達(dá)，通過(guò)初級(jí)卵母細(xì)胞中PUMA和NOXA基因依賴途徑誘導(dǎo)卵泡凋亡[28]。兩項(xiàng)體外研究顯示[29-30]，順鉑能抑制卵巢顆粒細(xì)胞特異性表達(dá)基因和X 連鎖凋亡抑制蛋白表達(dá)；破壞初級(jí)卵泡的顆粒細(xì)胞，減少卵巢內(nèi)卵泡數(shù)目，且其作用機(jī)制與卵泡所處的發(fā)育周期無(wú)關(guān)。放療作為大多數(shù)惡性腫瘤的常規(guī)治療手段之一，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)腫瘤周邊健康組織細(xì)胞產(chǎn)生影響，特別是處于有絲分裂期和DNA 復(fù)制活躍的細(xì)胞更容易受到輻射損害，其產(chǎn)生的損害與患者年齡、治療劑量和放射范圍相關(guān)，由放療所致的DOR和POF機(jī)制可能是射線作用于性腺軸，減少了促性腺激素的節(jié)律性釋放，使FSH/LH 比值發(fā)生改變，并使子宮體積和重量降低，子宮內(nèi)膜變薄，當(dāng)接受全身放療的劑量為1 Gy（銫-137γ射線）時(shí)，卵泡總量會(huì)急劇減少，當(dāng)劑量為0.1 Gy 時(shí)對(duì)卵泡發(fā)育則無(wú)明顯影響[31-32]。

2.3 先天性因素

自胚胎在子宮中形成起，卵泡就開始進(jìn)入自然退化的過(guò)程，從妊娠中期約700 萬(wàn)個(gè)卵泡退化至青春期30 至50 萬(wàn)個(gè)卵泡，女性一生中只有約500 個(gè)卵泡能順利排卵，但卵泡的病理性耗竭和過(guò)多閉鎖在很大程度上受遺傳影響，遺傳基因的改變與卵巢儲(chǔ)備功能聯(lián)系緊密，已證實(shí)的相關(guān)基因型有：BMP15、GDF9、FSHR、LHCGR、FOXL2、FIGLA、NR5A1、NOBOX、NANOS3和STAG3，參與卵泡發(fā)育的基因型有：FIGLA、NOBOX、SOHLH1和SOHLH2[33-34]。FSH 與其受體的相互作用決定了卵泡的發(fā)育和成熟，而FSH 受體基因的改變可降低FSH受體與其配體的結(jié)合或減弱二者結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，都可能導(dǎo)致DOR 發(fā)生[35]。最近一項(xiàng)研究報(bào)道[36]，胚胎發(fā)育時(shí)期若暴露于慢性宮內(nèi)缺氧的環(huán)境中，則會(huì)加速卵巢細(xì)胞老化，于成年期更易發(fā)生DOR并影響子代的生育能力，通過(guò)分析暴露于慢性宮內(nèi)缺氧大鼠胚胎的卵巢組織發(fā)現(xiàn)其KU70基因表達(dá)顯著降低（P ＜0.001），而p53（P ＜0.01）和Hif1α（P ＜0.05）基因表達(dá)升高，P53（P ＜0.001）和P16ink（P ＜0.05）蛋白表達(dá)亦顯著升高。

2.4 其他因素

全氟和多氟烷基化合物（per-and polyfluoroalkyl substances，PFASs）具有強(qiáng)大的防水、防油和抗高溫等特性，被廣泛用于食品包裝和不粘鍋等日用產(chǎn)品中，已證實(shí)PFASs 與DOR 發(fā)病聯(lián)系緊密，其致病機(jī)制被認(rèn)為是通過(guò)影響位于女性下丘腦-垂體-性腺軸中表達(dá)的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR），PPAR競(jìng)爭(zhēng)雌激素反應(yīng)元件結(jié)合而抑制雌激素受體的反式激活，通過(guò)NF-κB途徑下調(diào)芳香酶表達(dá)，從而影響類固醇生成中酶的活性；PFAS也可通過(guò)抑制17β-E2，減少E2生成并改變主要類固醇生成基因和調(diào)節(jié)類固醇生成因子-1（steroidogenic factors 1，SF-1）的表達(dá)[37]。另外，三氯生（triclosan，TCS）作為廣譜抗菌劑，常應(yīng)用于牙膏、肥皂、洗手液等日常護(hù)理產(chǎn)品中，但TCS能拮抗雌激素，干預(yù)內(nèi)源性卵巢類固醇的生成，直接影響卵巢儲(chǔ)備功能，使卵巢AFC 減少、內(nèi)分泌紊亂和生育能力降低[38]。在中國(guó)開展的一項(xiàng)納入14 875 例接受ART 治療患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，O型血的女性與B 型血相比更易發(fā)生DOR（OR=1.45，95%CI：1.21～1.75，P ＜0.001）；而B型血或含B抗原血型的女性發(fā)生DOR 的風(fēng)險(xiǎn)更低（OR=0.69，95%CI：0.57～0.83，P ＜0.001；OR=0.68，95%CI：0.57～0.82，P ＜0.001），其致病機(jī)制可能與位于ABO基因座附近的9q34和9q22染色體上NR5A1和TGFβR1基因相關(guān)[39]。但一項(xiàng)納入55 113 人的薈萃分析提示血型與DOR 無(wú)明顯聯(lián)系[40]。此外，地塞米松作為產(chǎn)科促胎肺成熟及先兆早產(chǎn)的常用藥物，越來(lái)越多的研究關(guān)注于產(chǎn)前地塞米松暴露（prenatal dexamethasone exposure，PDE）對(duì)子代的不良影響，將受孕大鼠從孕9 d至孕20 d開始予以注射地塞米松0.2 mg/kg·d，其子代大鼠表現(xiàn)出卵巢線粒體結(jié)構(gòu)異常，E2水平降低，并且卵巢SF-1 和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）的表達(dá)均降低，故PDE 可能通過(guò)以上途徑誘發(fā)子代卵巢發(fā)育毒性和隔代遺傳效應(yīng)[41]。另一方面，免疫因素與DOR的聯(lián)系常見于甲狀腺功能異常和感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的人群，伴AFC 減少的DOR 或不明原因不孕的女性，其甲狀腺激素檢測(cè)為低水平FT3和持續(xù)性TPOAb 陽(yáng)性[42-43]；AMH 作為反映卵巢儲(chǔ)備功能的可靠指標(biāo)，血清HIV 陽(yáng)性的女性與陰性的女性相比，AMH水平更低（3.0 ± 2.8 ng/mL vs 3.7 ± 3.5 ng/mL，P=0.001），然而患者CD4 細(xì)胞升高也可伴隨著AMH 水平上升[44]。

3 小結(jié)

DOR作為婦產(chǎn)科以內(nèi)分泌紊亂為首要臨床表現(xiàn)的疾病，歷代醫(yī)家博覽擷精，通過(guò)長(zhǎng)期臨床反復(fù)探索，所撰之經(jīng)典結(jié)合八綱和臟腑辨證法對(duì)DOR 的病因有較為豐富的認(rèn)識(shí)，主要可概括為“血滯”和“血枯”之變。西醫(yī)學(xué)目前缺乏特異性指標(biāo)對(duì)此病作出診斷，臨床診療中常結(jié)合患者的主要臨床表現(xiàn)、性激素水平（FSH、LH、E2、AMH）和AFC作出判斷。通過(guò)中西醫(yī)對(duì)DOR發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，可針對(duì)中醫(yī)的不同病因和“四診”進(jìn)行有的放矢的治療，以便不會(huì)固于前人“一病一方”之中；對(duì)以上生活方式、醫(yī)源性因素、先天性因素和其他因素的認(rèn)識(shí)可在DOR 發(fā)生前采取相應(yīng)措施或選擇可代替方式進(jìn)行早期干預(yù)，對(duì)阻斷或延緩POF的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量極具重要的現(xiàn)實(shí)意義。

（利益沖突：無(wú)）