吳俊睿 明淑萍 柯 珂曹 煜

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，武漢 430065 2湖北省中醫(yī)院腦病科，武漢 430061

血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指由血管性危險因素或者腦血管病變導(dǎo)致的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一組綜合征。按照病情程度不同，VCI可分為非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(VCI not dementia，VCIND)和血管性癡呆(vascular dementia，VD)[1]。隨著老齡化社會的到來，VCI患病率逐漸增高[2]，VCI患者認(rèn)知功能、日常生活能力的下降以及精神行為的改變，可嚴(yán)重影響患者及家屬生活，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。中醫(yī)學(xué)對此病有獨到見解，在中醫(yī)古籍中雖無本病病名，但依據(jù)其癥候特點，VCIND可歸于中醫(yī)學(xué)“善忘”等范疇，VD可歸屬于“癡呆”“呆病”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體的記憶、思維、情志皆為腦所主，故本病病位在腦；腦為元神之府，五臟藏神，故本病與五臟皆相關(guān)。氣血津液的順利化生輸布有賴于五臟的協(xié)調(diào)運轉(zhuǎn)，五臟功能不協(xié)調(diào)會導(dǎo)致痰濁瘀血的生成，從而影響腦神功能，導(dǎo)致VCI的發(fā)生?！疤禎帷薄梆鲅睘楸静“l(fā)病的重要一環(huán)，痰濁、瘀血相互搏結(jié)，阻滯腦絡(luò)，共同影響神明發(fā)揮作用。本文將分別從“痰濁”“瘀血”“痰瘀互結(jié)”角度分析VCI的病因病機，同時剖析“痰濁”“瘀血”“痰瘀互結(jié)”的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)，探討“滌痰祛瘀”治法對VCI的作用機制及效果，為臨床辨證論治提供更多的依據(jù)。

1 痰濁

痰濁為機體津液運行輸布障礙而在體內(nèi)異常聚集形成的較為稠厚的代謝產(chǎn)物，同時也是各種疾病的致病因素。痰濁與VCI的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，古代眾多醫(yī)家認(rèn)識到痰濁是癡呆的致病因素，例如陳士鐸有言“痰氣最盛，呆氣最深”。明代方隅指出：“有問事不知首尾，作事忽略而不記者，此因痰迷心竅也”。痰濁的異常生成主要與肺、脾、腎三臟有關(guān)，肺的通調(diào)水道、脾的運化水液、腎的氣化功能失常，則津液郁滯并失于蒸化而成痰濁。痰為陰邪，易于阻遏陽氣，清陽不展，影響神明發(fā)揮作用。痰濁上擾，蒙蔽腦竅，則可見善忘癡呆，同時可兼見頭重如裹、舌苔白膩、脈滑等癥候。痰性黏滯，使得病情纏綿，病程較長，且難以轉(zhuǎn)復(fù)。對于VCI的中醫(yī)治法，可以治痰為切入點，此所謂“治呆之奇法，治痰即治呆也”。陳士鐸創(chuàng)立洗心湯、轉(zhuǎn)呆湯等方以開郁逐痰而治呆，方隅給出牛黃清心丸和芩連二陳湯以導(dǎo)痰開竅而治呆。羅瑋等[3]臨床研究表明，具有滌痰開竅作用的加味滌痰湯對VCI療效顯著，可顯著提高VCI患者學(xué)習(xí)、記憶、生活能力，從而進一步證實了痰濁是VCI發(fā)病的重要因素之一以及滌痰法對于VCI的有效性。

從現(xiàn)代分子生物學(xué)角度而言，中醫(yī)學(xué)中的“痰濁”與血脂、炎癥因子等關(guān)系密切。中醫(yī)稱血脂為膏濁，膏濁可由痰濁而化，兩者皆因脾失健運、水谷精微運化輸布障礙而異常聚集所致[4]。甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)是臨床中最為關(guān)注的血脂指標(biāo)。程哲等[5]研究證實，VCI患者LDL-C、TG、TC水平有不同程度的升高，提示其存在明顯的脂質(zhì)代謝紊亂，且紊亂程度與認(rèn)知水平受損相關(guān)。祛痰法是治療高脂血癥的重要法則[6]，高脂血癥為VCI的獨立危險因素，故我們可以通過祛痰泄?jié)醽泶龠M脂質(zhì)代謝、干預(yù)高脂血癥，從而預(yù)防VCI的發(fā)生或減緩VCI病情的發(fā)展。炎癥因子可激活免疫細胞，引發(fā)機體免疫應(yīng)答，參與各種炎癥反應(yīng)，但過度的炎癥反應(yīng)可破壞組織結(jié)構(gòu)，造成器官功能受損。有研究[7]表明，與其他證型相比，痰濁阻竅型VCI患者炎癥因子水平最高，說明“痰濁”與炎癥因子有較強的相關(guān)性。核因子-Kappa-B(nuclear factor-κB，NF-κB)是一種炎癥因子，它的激活可引起血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)的表達，MMP-9的過度表達可引起血腦屏障通透性增加，引發(fā)大量的炎癥因子進入腦實質(zhì)，造成神經(jīng)功能損傷從而影響認(rèn)知功能。滌痰湯的相關(guān)研究[8]表明其可抑制NF-κB/MMP-9信號通路，減少相關(guān)炎癥因子的表達，減輕腦組織炎癥損傷，從而治療VCI，這也進一步反證“痰”與血脂和炎癥因子的關(guān)系。故可以推測，祛痰法干預(yù)VCI的生物分子學(xué)機制可能是通過改善患者脂質(zhì)代謝水平、控制炎癥反應(yīng)等發(fā)揮有效作用。

2 瘀血

血液停聚不行不散則為瘀血，其意有二，一為脈道不通，血液運行不暢，瘀積于脈管而不行的血液；二為脈道破損或氣不攝血，血溢脈外而不散的離經(jīng)之血?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有言：“血者神氣也”“血脈和則精神乃居”，說明血液是思維、意識的物質(zhì)基礎(chǔ)，神志活動的正常發(fā)揮離不開血脈的通利。血脈不和則可影響腦神的正常功能，導(dǎo)致VCI的發(fā)生和發(fā)展。張仲景有言：“其人善忘者，必有蓄血”，王清任的《醫(yī)林改錯》中記載：“凡有瘀血也令人善忘”，證明歷代醫(yī)家也認(rèn)識到認(rèn)知功能障礙與瘀血的關(guān)系。瘀血的產(chǎn)生與心肝脾腎皆有關(guān)，血液在脈管正常運行需心氣的推動、脾氣的統(tǒng)攝、腎氣的溫煦以及肝對血量的調(diào)節(jié)，心肝脾腎功能失常，則可致血脈不利而產(chǎn)生瘀血。瘀血阻滯腦絡(luò)，腦脈不通，清竅不得氣血濡養(yǎng)，則神機失用，表現(xiàn)為遇事善忘、思維遲緩，還可兼見肌膚甲錯、舌暗或舌有瘀斑、脈澀等癥候?！盎龇ā笔侵委烿CI的重要法則，王清任的《醫(yī)林改錯》中創(chuàng)通竅活血湯以化瘀、活血、通竅治療呆病。朱云鶴等[9]研究也證實通竅活血湯能顯著改善VCI患者認(rèn)知能力和日常生活能力。

血瘀而不通，會導(dǎo)致相應(yīng)組織的血流灌注減少；血脈為一體，脈道不利必然會影響血行，血行不暢則內(nèi)生瘀血。中醫(yī)學(xué)的“瘀血”在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的涵蓋面很廣泛，影響血流灌注和導(dǎo)致血管損傷的因素都可歸屬于“瘀血”范疇。血流灌注不足導(dǎo)致的缺血缺氧會誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，此反應(yīng)可損害內(nèi)皮細胞導(dǎo)致腦血管的損傷，這一過程是VCI的發(fā)病機制之一。同時，腦組織對血流量的變化異常敏感，腦的灌注減少，會導(dǎo)致灰質(zhì)和白質(zhì)的損傷，影響腦的功能；還會破壞神經(jīng)纖維的完整性，導(dǎo)致髓鞘的損傷或脫失，影響神經(jīng)元的功能造成認(rèn)知障礙[10]。研究[11]表明，具有活血祛瘀功效的中藥能夠保護VCI模型大鼠血管內(nèi)皮細胞功能，促進血管新生，改善腦部血流灌注，從而提高模型組大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。通竅活血湯是為王清任所創(chuàng)立，是活血化瘀開竅的代表性方劑，對此方的藥理學(xué)研究[12]發(fā)現(xiàn)，其可通過多種機制發(fā)揮腦保護作用，如調(diào)節(jié)鈣通道、保護血腦屏障、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、促進神經(jīng)元和血管的再生等。這些研究為祛瘀法治療VCI提供了可靠的理論依據(jù)。

3 痰瘀互結(jié)

痰，源自津液代謝障礙；瘀，源自血液運行紊亂。津血本同源，都由脾胃運化水谷精微所產(chǎn)生，津血兩者可相生相化，痰瘀亦可相生相化。一者，痰濁可致瘀血，《內(nèi)經(jīng)》中有“脾病，脈道不利”之說，即脾虛而內(nèi)生痰濁，痰濁阻滯脈道，使脈道不通，血流不暢而生瘀血；痰濁亦可阻滯氣機，氣機不暢，無法推動血液運行或無法統(tǒng)攝血液，使血流瘀滯或血溢脈外，而產(chǎn)生脈內(nèi)和脈外瘀血。二者，瘀血也可致痰濁，《血證論》有言：“血積既久，亦能化為痰水”。瘀血阻滯脈絡(luò)，阻滯脈中氣機，氣機推動津液輸布障礙，津停而成痰[13]。痰可生瘀，瘀可化痰，故易相互搏結(jié)，共同致病。痰瘀互結(jié)的理論基礎(chǔ)最早可追溯于《內(nèi)經(jīng)》，《內(nèi)經(jīng)》中“汁沫與血相搏”即痰瘀互結(jié)之狀態(tài)，經(jīng)過歷代醫(yī)家的發(fā)展和闡釋，痰瘀互結(jié)理論得到了進一步的完善。目前，“痰瘀互結(jié)證”已是規(guī)范的證候名稱，運用于臨床的各疑難雜癥[14]。痰瘀的相生相化、相互搏結(jié)貫穿著VCI發(fā)生發(fā)展的全過程。劉玲教授[15]善用滌痰湯加減治療VCI，她認(rèn)為痰濁、瘀血為VCI發(fā)病的關(guān)鍵因素，痰瘀常相互影響而互結(jié)，使得此病頑固難解，VCI的基本治法當(dāng)滌痰化瘀開竅，故其運用滌痰湯治療VCI患者時，常加入經(jīng)典的藥對——川芎和丹參，以助活血祛瘀，增強改善認(rèn)知功能的療效。虢周科教授[13]認(rèn)為VCI的病機在于脾腎虧虛，痰瘀阻絡(luò)，其善用自擬腦髓康方以健脾補腎、活血化痰治療VCI，并取得了顯著的臨床療效。劉玲、虢周科教授采取化痰、祛瘀同用的方法治療VCI，并取得顯著療效，也進一步說明對于痰瘀互結(jié)的治療，當(dāng)痰瘀同治，并依據(jù)痰、瘀程度不同而有側(cè)重，痰多則以溫陽化痰健脾為主，瘀多則以理氣祛瘀通絡(luò)為主。

動脈粥樣硬化是心腦血管疾病最主要的原因，動脈粥樣硬化的形成過程可看作是“痰瘀互結(jié)”的過程。脂質(zhì)代謝障礙屬于“痰濁”范疇，是動脈粥樣硬化的病變基礎(chǔ)，脂質(zhì)代謝失衡容易誘發(fā)炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)可引發(fā)細胞對脂質(zhì)的攝取和蓄積增多，兩者的相互作用促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[16]。動脈粥樣硬化引起的血管狹窄，粥樣斑塊的破裂引發(fā)栓子形成，使動脈堵塞，都可導(dǎo)致組織的血液灌注減少而屬于“瘀血”過程，故動脈粥樣硬化的過程是“痰瘀互結(jié)”的病理過程。劉衛(wèi)紅等[17]研究證實，高脂血癥向動脈粥樣硬化的發(fā)展過程，前期是以脂質(zhì)代謝失衡為特點，隨后乙酰糖蛋白含量增高，表明凝血機制發(fā)生異常，同時脂代謝失衡進一步加重，屬于“由痰致瘀，瘀而致痰，痰瘀互結(jié)”的變化。腦供血的主要通道為頸動脈，頸動脈的病變會影響腦血流進而損傷腦功能。頸動脈粥樣硬化可為VCI發(fā)病和進展的驅(qū)動因素，頸動脈粥樣斑塊的形成導(dǎo)致頸動脈管腔嚴(yán)重狹窄，影響大腦供血，腦組織灌注不足從而引發(fā)缺血性損害；同時還引發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，引起認(rèn)知功能的損害[18]。近年來，關(guān)于痰瘀證候與基因型關(guān)系研究取得較大進展，以便從更細微的角度來理解痰瘀致病過程。目前研究表明，載脂蛋白E(apolipoprotein E，Apo E)基因表達可能為老年性癡呆的發(fā)病機制之一，其可影響突觸功能、引發(fā)神經(jīng)炎癥等從而造成神經(jīng)功能損傷，影響認(rèn)知功能，張彥紅等[19]研究發(fā)現(xiàn)VCI證型中的痰濁證、瘀血證Apo E ε4等位基因檢出率較高，說明Apo E基因可能在VCI痰瘀互結(jié)證的形成中發(fā)揮重要作用。有研究[20]證實，EP300基因表達與缺血性腦卒中的痰瘀互結(jié)證的形成相關(guān)，EP300基因是一類抑癌基因，參與炎癥因子的表達，也是缺氧誘導(dǎo)因子的激活劑，此基因的表達可使腦卒中神經(jīng)功能缺損，進而發(fā)展成VCI。

4 結(jié)語

“痰濁”“瘀血”為VCI的重要致病因素，痰瘀同源，可相生相化，相互搏結(jié)，形成“痰瘀互結(jié)”之證，使VCI纏綿難解。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度而言，“痰濁”與脂質(zhì)代謝、炎癥因子等密切相關(guān)；影響腦血流灌注的病理改變可屬于“瘀血”范疇；動脈粥樣硬化的形成過程相當(dāng)于“痰瘀互結(jié)”的過程，Apo E基因、EP300基因的表達也可能與“痰瘀互結(jié)證”的形成相關(guān)。具有滌痰祛瘀功效的中藥及方劑對VCI防治機制可能與抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等作用相關(guān)。VCI的發(fā)病和進展過程都離不開痰、瘀的協(xié)同作用，故治療VCI可以“痰”“瘀”為切入點，滌痰祛瘀，痰瘀同治。