呂祥，凌麗，朱朝軍，王小平，夏英

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海200071；2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津300150

中國糖尿病足截肢患者具有高齡化特點，老年糖尿病足截肢患者具有糖尿病病程較長、合并癥多、截肢一期愈合率低和二次或多次截肢發(fā)生率高的特點［1-5］。糖尿病足提高了患者的截肢（趾）率、病死率以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［6-8］。研究［9-10］表明，中醫(yī)外用藥對糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcers， DFU）瘡面的愈合具有一定促進(jìn)作用，但因結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)方法和盲法等臨床評價諸多因素的影響，導(dǎo)致該領(lǐng)域的藥物臨床試驗質(zhì)量不太理想，缺乏有力的中醫(yī)藥治療DFU 的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在國家藥監(jiān)局未獲批準(zhǔn)上市的中醫(yī)外用新藥案例中也存在同樣的問題。為此，本文針對中醫(yī)外用新藥治療糖尿病足臨床評價方面的問題進(jìn)行深入思考。

1 DFU 外用藥臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

外治法在DFU 的治療中具有舉足輕重的作用。目前，治療DFU 成熟性的濕性愈合敷料主要有水凝膠、水膠體、海藻酸鹽、泡沫敷料和透明敷料等。近幾年又涌現(xiàn)出新型抗菌納米銀離子敷料和促愈合生長因子敷料等［11-12］。中醫(yī)外用藥在糖尿病足潰瘍的治療中發(fā)揮西醫(yī)敷料不可替代的作用，尤其是在去腐生肌、偎膿長肉和生肌長皮等階段。但是，已上市的臨床常用治療DFU 的外用中藥非常少，如龍珠軟膏和京萬紅軟膏等［13-14］，絕大部分局限于院內(nèi)制劑或醫(yī)生自行配制的藥物，如復(fù)方黃柏液、唐舒康液、中藥程氏糖足散和丹黃散等［15-20］。

2 影響中醫(yī)外用藥治療DFU 的有效性評價因素

2.1 臨床定位對有效性評價的影響

wagner 分級是DFU 最常用的分級方法，從解剖層次、潰瘍深度及壞疽范圍3 個不同角度可分為0 ～5級［21-23］。在臨床上DFU 可分為未潰期和已潰期，已潰期又可分為膿瘍期、潰瘍期和收口期等3 個不同階段，外用藥具有箍圍散結(jié)消腫、殺菌止癢、去腐生肌、偎膿長肉、生肌長皮和斂瘡生肌等作用，辨證應(yīng)用于各階段。在Wagner 4～5 級階段會出現(xiàn)壞疽，壞疽又分為3 種不同類型，分別為干性壞疽、濕性壞疽和混合性壞疽，需要辨證施藥，同時需結(jié)合外科外用藥治療的相關(guān)原則確定其臨床定位，如TIME 原則、黑黃紅粉分期處理原則和STAGE 處理原則等［24-26］。所以，外用新藥治療糖尿病足，要結(jié)合處理原則，分期分級相結(jié)合，并考慮基線時踝肱比（ankle brachial index，ABI）、經(jīng)皮氧分壓（transcutaneous oxygen tension，TcPO2）對愈合的影響及在各組間的均衡性，提高新藥研發(fā)的成功率。

2.2 隨機(jī)方法對有效性評價的影響

內(nèi)服及外用中藥治療DFU 臨床試驗的隨機(jī)方法普遍存在一些問題。在1 項應(yīng)用Cochrane 系統(tǒng)評價方法對中藥治療DFU 隨機(jī)對照試驗系統(tǒng)評價入選的14 篇文章中，42.86%的文章具體描述了“隨機(jī)分組”的方法，文章中說明對如何進(jìn)行隨機(jī)方案隱藏的僅有14.29%。在另1 項應(yīng)用Cochrane 系統(tǒng)評價中醫(yī)外用藥治療DFU 系統(tǒng)評價研究納入的15 篇文獻(xiàn)中，2／3 的文章僅提及隨機(jī)分組，但未描述具體操作方法，所有研究均未描述盲法［27］。從DFU 臨床研究現(xiàn)狀來看，隨機(jī)方案設(shè)計較為混亂，許多臨床試驗未做到真正隨機(jī)，存在破盲的可能，影響對有效性和安全性的評價。

在中醫(yī)外用藥的臨床方案中，要明確隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生和隨機(jī)方案的隱藏，做到真正的隨機(jī)，減少試驗偏倚和影響臨床評價的因素。此外，由于糖尿病足按wagner 分級，根據(jù)感染、壞疽涉及的解剖層次和范圍不同，需要治療的分為1 ～5 級，如果臨床試驗方案中需納入多個分級的受試者，就需要采用分層區(qū)組隨機(jī)的方法，保證分層因素在組間的均衡性［28-30］。

2.3 盲法對DFU 有效性評價的影響

盲法實施的困難，是制約中醫(yī)外用藥的臨床研究和新藥研發(fā)藥面臨的難題之一。盲法實施的不當(dāng)，影響臨床療效評價。在DFU 臨床研究中，盲法很容易被忽視，方案設(shè)計中能實施雙盲的更是微乎其微。所以在DFU 外用中藥臨床研究及新藥研發(fā)中，要做到對照藥在外觀、劑型、包裝、用法、用量方面與試驗藥物保持完全一致，在盲法試驗設(shè)計、實施過程中嚴(yán)格按照操作規(guī)程實施。

鑒于中藥存在特殊的顏色和氣味，要做到二者一致非常困難，以及本病不宜采用安慰劑對照，臨床研究中往往需采用雙模擬的方法。如定位于抑菌的外用中藥，可以將銀離子敷料作為陽性對照藥，治療組采用試驗藥接觸瘡面、外面覆蓋對照藥模擬劑，對照組采用對照藥接觸瘡面、外面覆蓋試驗藥模擬劑，這樣既符合盲法要求，又符合倫理學(xué)要求，但是只能采用單盲的方法。采用單盲方法的臨床研究，筆者認(rèn)為由于DFU 的主要療效指標(biāo)為瘡面面積縮小率、瘡面愈合率、瘡面解剖層次等客觀指標(biāo)，研究者可以作為評價者。關(guān)于盲法的操作流程及操作者、評價者等相關(guān)問題需要在盲法實施方案中予以規(guī)定。

2.4 對照藥對有效性評價的影響

由于DFU 發(fā)展快、愈合緩慢，危害大，安慰劑對照不符合倫理學(xué)要求，故需要采用陽性對照藥。可用于治療DFU 的已上市外用中藥非常少且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，為非公認(rèn)用藥，往往需要選擇公認(rèn)的敷料作為陽性對照藥物。臨床定位于抑菌的，可選銀離子敷料，定位于去腐的可選清創(chuàng)膠作為對照等。但是，由于外用中藥在氣味、顏色及劑型上的差別，在臨床研究及新藥研發(fā)時，要根據(jù)臨床試驗方案的按照盲法嚴(yán)格要求制作模擬劑。如果做不到雙盲雙模擬，可進(jìn)行單盲并進(jìn)行第三方評價。通過臨床方案盲法的預(yù)先規(guī)定和嚴(yán)格實施，減少盲法實施中的不規(guī)范操作，降低因試驗藥、對照藥及模擬劑的顏色、氣味等影響盲法的實施，而對有效性評價產(chǎn)生的影響。

2.5 合并疾病的治療對有效性評價的影響

糖尿病足涉及不同研究領(lǐng)域，如骨科、外科、腎病科、內(nèi)分泌科、感染科等，患者常合并全身多系統(tǒng)血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，合并多種藥物及其他治療，綜合運用胰島素治療、抗生素治療、引流術(shù)、清創(chuàng)術(shù)、截趾術(shù)、截骨術(shù)、血管腔內(nèi)治療等多種不同治療措施才能有效降低糖尿病足的發(fā)病率及糖尿病足截肢率［28-30］。故在DFU 臨床上常合并相關(guān)疾病用藥，如降糖藥、胰島素、抗生素、祛聚、改善循環(huán)、降壓、降脂等多種藥物。在臨床試驗方案中，要考慮合并疾病、合并外科操作在各組之間基線的均衡性、可比性。根據(jù)相關(guān)指南設(shè)定針對糖尿病的基礎(chǔ)治療方案及抗生素的應(yīng)用方案，同時要對合并疾病、合并用藥做出預(yù)先規(guī)定。此外，外科引流、清創(chuàng)、截趾和截骨等要建立操作規(guī)范并在方案中規(guī)定，要禁止應(yīng)用其他對試驗藥臨床評價有影響的外用中藥、敷料及各種物理療法等。

2.6 DFU 結(jié)局療效指標(biāo)的評價

目前，中醫(yī)外用藥治療DFU 臨床評價存在的主要問題是濫用綜合性指標(biāo)評價結(jié)局、結(jié)局評價指標(biāo)模糊不清、結(jié)局評價指標(biāo)不分主次和結(jié)局評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等［31］，這些問題是影響外用中藥新藥臨床評價的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

多數(shù)臨床研究文獻(xiàn)采用國際通用測量瘡面面積的Image J software 軟件將潰瘍面積的改變作為主要結(jié)局指標(biāo)，但因該軟件測量表面積為二維模式，不能反映瘡面深度及解剖層次對其愈合的影響，從而不能完全精確反映出DFU 臨床的實際情況［32］。

目前，多數(shù)臨床研究及新藥研發(fā)將臨床定位于促進(jìn)潰瘍愈合，筆者認(rèn)為其主要療效評價指標(biāo)應(yīng)為瘡面愈合情況，應(yīng)采用三維的評價模式，包括瘡面的深度及解剖層次評分，瘡面愈合面積（長×寬）評分，綜合評價瘡面愈合情況。同時可將截肢的條數(shù)、生活質(zhì)量等指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)。次要的療效評價指標(biāo)包括瘡面愈合時間、ABI 值、瘡周TcPO2、局部（包括瘡周和瘡面）中醫(yī)癥狀評分、全身中醫(yī)癥狀評分、白蛋白、血紅蛋白及紅細(xì)胞計數(shù)等。

臨床定于為抗菌、抑制細(xì)菌生長的外用中藥，應(yīng)將傷口分泌物培養(yǎng)結(jié)果、對細(xì)菌生物膜的影響作為主要療效治療。次要療效指標(biāo)可以選血漿C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計數(shù)，以及瘡面分泌物的量色質(zhì)及氣味，辨膿評分。定位于疼痛的，將疼痛緩解情況作為主要療效指標(biāo)，次要療效指標(biāo)可以是潰瘍面積或其他中醫(yī)癥狀。但是，臨床評價時，還要注意外用中藥的特點，如有些外用中藥雖不能滅菌，但是在瘡面存在細(xì)菌的情況下，仍能促進(jìn)瘡面肉芽生長，甚至在傷口分泌物培養(yǎng)為耐藥菌的情況下。

對于其他DFU 臨床定位，要結(jié)合定位和糖尿病足臨床特點制定其療效評價標(biāo)準(zhǔn)，同時要在臨床試驗方案中預(yù)先規(guī)定多個主要療效指標(biāo)統(tǒng)計學(xué)結(jié)果不一致的處理方法，在進(jìn)行結(jié)局報告時，應(yīng)將主要和次要療效評價指標(biāo)分開進(jìn)行報告。

3 影響中醫(yī)外用藥治療DFU 的安全性評價因素

因DFU 的病程較長、合并疾病的復(fù)雜性、外用中藥可能含有毒性藥材等諸多因素均給治療DFU 外用中藥的安全性評價帶來了挑戰(zhàn)。

DFU 屬于糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，在臨床觀察期內(nèi)可能出現(xiàn)血糖波動、血壓波動、血脂變化等，出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖、心絞痛發(fā)作、心衰加重、腦血管意外，甚至出現(xiàn)猝死。但上述情況的發(fā)生與受試者的基礎(chǔ)疾病直接相關(guān)，與外用中藥的關(guān)系可能性不大，故需在臨床試驗方案中對不良事件、不良反應(yīng)預(yù)先規(guī)定。

針對肝腎功能的影響，因疾病本身造成的腎損害以及受試者長期服用降脂、降糖等藥物，故臨床上研究者往往判斷與外用藥物無關(guān)。針對含有毒性藥材的外用藥物，除對三大常規(guī)以及肝腎功能監(jiān)測外，還要根據(jù)臨床前研究結(jié)果，增加早期靶器官損害相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測。在監(jiān)測時點方面，應(yīng)根據(jù)臨床定位及病程的長短，同時嚴(yán)格按照中藥新藥臨床研究一般指導(dǎo)原則執(zhí)行，同時兼顧藥物特點，增加觀測時點，如含有破血逐瘀的試驗藥要密切監(jiān)測凝血，含有毒性藥材的要結(jié)合以往基礎(chǔ)及臨床研究結(jié)果密切監(jiān)測肝腎功等。

4 展望

綜上，中醫(yī)外用藥治療DFU 要在精確的臨床定位下，按照GCP 規(guī)定實施臨床方案，并注意合并用藥和合并治療及不良事件的預(yù)先規(guī)定，關(guān)注基礎(chǔ)治療方案的公認(rèn)性。同時在療效評價上，根據(jù)臨床定位和藥物特點，制定合適的主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)，并注意安全性觀測指標(biāo)的觀測時點及含有毒藥材藥物對靶器官損害的監(jiān)測。尤其是對于老年糖尿病足患者，積極宣教糖尿病足知識，進(jìn)行早期標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)，重點關(guān)注其合并基礎(chǔ)疾病如高血壓病、冠心病及腦血管病等，基礎(chǔ)疾病的穩(wěn)定與截肢下降有密切關(guān)系。通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計、嚴(yán)格的執(zhí)行，體現(xiàn)中醫(yī)外用新藥治療DFU 的有效性，密切觀察安全性，在試驗中加強外臨床評價相關(guān)因素的管控，提高新藥研發(fā)的成功率。