陶子夏 丁政 鄧先兆 郭伯敏 張穎超 陳承坤 陶玄斌 顧曉輝 樊友本

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma ，MTC)起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(parafollicular cells,C細(xì)胞)，約占甲狀腺癌的2%,其早期容易發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)、側(cè)區(qū)甚至縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。據(jù)報道，MTC病人初次手術(shù)時雙側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率即達(dá)47%[1]，惡性程度相對較高，占甲狀腺癌所致死亡的13.4%[2-3]。由于C細(xì)胞的特性，131I與內(nèi)分泌抑制等輔助治療對其無效。因此，早期診斷與根治性切除(甲狀腺全切除術(shù)+頸淋巴結(jié)清掃術(shù))是治愈MTC的關(guān)鍵。初次清掃手術(shù)范圍的不規(guī)范增加腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險。MTC初次手術(shù)后的病人常被分為4類：(1)生化治愈，影像學(xué)檢查無殘余腫瘤，術(shù)后血清降鈣素(Ctn)和(或)癌胚抗原(CEA)降至參考范圍以內(nèi)；(2)解剖治愈，影像學(xué)檢查無殘余腫瘤，Ctn和(或)CEA水平升高；(3)解剖殘留，持續(xù)存在的殘余腫瘤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)疾病狀態(tài)不確定，非特異性的各項監(jiān)測異常[4]。除生化治愈外，其他類型的病人術(shù)后體內(nèi)仍有腫瘤殘余，成為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險因素。術(shù)后病人根據(jù)不同的復(fù)發(fā)風(fēng)險，定期隨訪Ctn、CEA、頸部超聲等，一旦出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行性升高或影像學(xué)檢查異常，則需考慮復(fù)發(fā)的可能性。完整、全面、系統(tǒng)地評估復(fù)發(fā)MTC病人的情況，對判斷有無再次手術(shù)的指征與治療方式的選擇有著重要的意義。

一、復(fù)發(fā)MTC病人的評估

1.生化指標(biāo)評估：MTC起源于C細(xì)胞，以分泌Ctn為特征。血清Ctn因其極高的敏感度與特異度常用于MTC復(fù)發(fā)的監(jiān)測。除Ctn外，MTC細(xì)胞也產(chǎn)生CEA，其作為一種膜結(jié)合蛋白，被腫瘤細(xì)胞以穩(wěn)定的速度釋放到血液中[5]。

MTC術(shù)后病人，一般每6個月左右隨訪檢測一次Ctn及CEA水平，了解有無腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行性升高，也用于計算其倍增時間。Ctn及CEA的倍增時間為MTC術(shù)后獨立的預(yù)后因素，與其生存率成正相關(guān)[6]。一項20年的回顧性研究指出，雙倍倍增時間<6個月的病人，10年生存率僅為8%；雙倍倍增時間>24個月的病人，直至研究結(jié)束仍存活[7]。

臨床上也可見術(shù)后Ctn水平不升高，但CEA水平顯著進(jìn)行性升高的病人，這提示MTC分化程度較低，這類病人預(yù)后相對較差[6]。一旦出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行性升高，則要考慮復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，需進(jìn)行頸部甚至全身影像學(xué)的檢測與評估。

2.復(fù)發(fā)部位評估：MTC復(fù)發(fā)部位可以分為局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移兩類。局部復(fù)發(fā)包括頸部甲狀腺床和中央?yún)^(qū)、側(cè)區(qū)淋巴結(jié)及上縱隔等。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見于肺、肝和骨等部位，腦轉(zhuǎn)移較少見。

頸部體格檢查與頸部超聲、CT、MRI、細(xì)針穿刺活檢術(shù)常被用于局部復(fù)發(fā)的監(jiān)測。超聲檢查方便、易行、經(jīng)濟、無創(chuàng)，可以檢測腫瘤組織是否殘余、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，常作為隨訪的初篩選擇。頸部CT檢查在觀察淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的同時，還可了解腫瘤有無侵犯氣管、食管、咽喉等器官及軟組織。頸部MRI檢查則對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異度更高[8]。如果懷疑復(fù)發(fā)，可在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)合Ctn以進(jìn)一步明確診斷。

2015年美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association，ATA)發(fā)布的指南將初次手術(shù)后Ctn>150 pg/ml作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標(biāo)[2]。臨床上也有Ctn水平不升高，只表現(xiàn)為局部癥狀的復(fù)發(fā)病人，一旦懷疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移即可進(jìn)行監(jiān)測評估。腦成像適用于有神經(jīng)精神癥狀的復(fù)發(fā)病人。頸胸部CT檢查優(yōu)先推薦于監(jiān)測縱隔、肺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肝臟增強CT掃描和肝臟增強MRI檢查對肝臟轉(zhuǎn)移敏感性最高。放射性核素骨顯像和MRI檢查可用于監(jiān)測骨轉(zhuǎn)移[2]。

全身放射性核素顯像如18F-FDG PET-CT或18F-DOPAPET-CT也有助于識別MTC全身復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，在同時排查多處轉(zhuǎn)移或MTC持續(xù)狀態(tài)時特別有用，但缺點是價格較貴，不作為常規(guī)或首選推薦[9]。

擬行頸部再次手術(shù)的病人要特別注意病灶的定位監(jiān)測，一方面是為了再次手術(shù)能達(dá)到頸部病灶的完全清除，另一方面是排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性。一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)即無法達(dá)到治愈，僅僅是姑息手術(shù)。美國SEER數(shù)據(jù)庫表明，在初診有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人中，肝轉(zhuǎn)移(48.8%)超過肺轉(zhuǎn)移(29.8%)，成為最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官。

3.初次手術(shù)情況評估：2015年ATA指南將全甲狀腺切除術(shù)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃作為MTC手術(shù)的基礎(chǔ)術(shù)式。但對側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃的指征尚未達(dá)成共識[2]。我們在對39例MTC病人進(jìn)行回顧性分析后，建議對影像學(xué)檢查懷疑陽性或術(shù)前Ctn≥200 pg/ml的病人行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃，明顯提高了生化治愈的可能性[11]。初次手術(shù)根據(jù)有無達(dá)到推薦范圍分為手術(shù)充分和手術(shù)不充分。

手術(shù)不充分病人?？紤]腫瘤殘留，包括甲狀腺單側(cè)切除術(shù)后病理提示MTC和淋巴結(jié)清掃不充分的病人。前者追加基因檢測、Ctn水平測定及頸部超聲，若為RET胚系突變、Ctn水平未恢復(fù)正?；蛴跋駥W(xué)提示腫瘤組織殘留，應(yīng)按2015年ATA指南推薦的手術(shù)范圍追加手術(shù)。后者若術(shù)前Ctn水平<1 000 pg/ml及術(shù)中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個數(shù)<5個，則有追加全甲狀腺切除術(shù)和雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的指征[12]。近期數(shù)例術(shù)前Ctn>1 000 pg/ml的病人，再次手術(shù)后Ctn水平降至正常，即達(dá)到了生化治愈，說明只要無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，清掃充分也可治愈該類較重的病人。

手術(shù)充分但術(shù)后復(fù)查Ctn、CEA進(jìn)行性升高的病人應(yīng)考慮腫瘤復(fù)發(fā)為主，如Ctn水平<150 pg/ml，應(yīng)每6個月隨訪檢查一次Ctn、CEA水平并進(jìn)行頸部影像學(xué)檢查；如術(shù)后Ctn>150 pg/ml，應(yīng)每3個月隨訪檢查一次Ctn、CEA水平，每6個月進(jìn)行一次體格檢查及頸部影像學(xué)檢查，并可選擇性全身各部位影像學(xué)檢查(包括腦成像、胸部CT、腹部CT、腹部MRI、骨顯像、PET-CT等)。若影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶，可根據(jù)病灶定位行頸部淋巴結(jié)擴大清掃術(shù)、上縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)等。但若僅憑Ctn升高而盲目擴大淋巴結(jié)清掃范圍，則常無獲益。

二、復(fù)發(fā)MTC病人外科治療術(shù)式選擇

1.以治愈為目的的再次手術(shù)：頸部存在復(fù)發(fā)性病灶，且一般情況良好、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移跡象的病人，應(yīng)盡早進(jìn)行再次手術(shù)，清除所有的病灶，以達(dá)到治愈的目的。

再次手術(shù)應(yīng)由對頸部手術(shù)熟練的術(shù)者進(jìn)行[13]。再次手術(shù)力求達(dá)到生化治愈或解剖治愈，生化治愈最理想，但往往很難達(dá)到。2017～2020年間在我院行MTC再次手術(shù)的11例病人，術(shù)后3例(27.3%)達(dá)到生化治愈，8例(72.7%)為解剖治愈，與Jin等[14]報告的再次手術(shù)后28%的生化治愈率相近。大多數(shù)病人為解剖治愈，這與初次手術(shù)范圍是否充分、病灶大小、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個數(shù)、術(shù)前Ctn水平等因素有關(guān)[11,14]。再次手術(shù)后解剖治愈病人的Ctn水平雖未能恢復(fù)正常，但也能從再次手術(shù)中獲益，并能預(yù)防頸部復(fù)發(fā)病灶導(dǎo)致的致命并發(fā)癥(如侵犯喉返神經(jīng)、食管、呼吸道)的發(fā)生。

2015年ATA指南推薦，再次手術(shù)需要對頸中央?yún)^(qū)(Ⅵ)和頸側(cè)區(qū)(Ⅱ～Ⅴ)術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)為陽性的病變區(qū)域進(jìn)行徹底清掃，術(shù)中探查并送檢其他區(qū)域的可疑淋巴結(jié)，若術(shù)中冰凍病理檢測為陽性，則擴大頸部清掃區(qū)域。避免僅對陽性淋巴結(jié)進(jìn)行摘草莓式清除[2]。我們團隊基于此基礎(chǔ)上提倡輕微過度清掃，即至少行全甲狀腺切除術(shù)、雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)及單側(cè)標(biāo)準(zhǔn)的側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)[11]。一項研究指出，術(shù)前影像學(xué)或術(shù)中肉眼預(yù)判淋巴結(jié)陽性率顯著低于術(shù)后病理檢出陽性率，術(shù)前影像、術(shù)中活檢提示無陽性淋巴結(jié)的區(qū)域，術(shù)后病理報告也有顯示陽性者[14-15]。適當(dāng)放寬淋巴結(jié)清掃指征，擴大淋巴結(jié)清掃范圍，可提高生化治愈率。再次手術(shù)需要特別注意容易遺漏淋巴結(jié)的區(qū)域，如肌間、頸動脈三角、靜脈角后方、Ⅶ區(qū)等。Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)屬上縱隔淋巴結(jié)，對于術(shù)前診斷明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，常選用頸部入路和胸骨劈開入路。鑒于解剖上氣管旁區(qū)域的連續(xù)性，無名靜脈或主動脈弓以上部位系常見的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域，對直徑<2 cm的、未與周圍粘連的淋巴結(jié)，可由頸部入路在直視下或腔鏡輔助下進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。胸骨劈開能獲得更好的術(shù)野暴露，對位于主動脈弓上緣以下、淋巴結(jié)融合、體積較大、與縱隔血管粘連的淋巴結(jié)清掃更為適宜[16]。

再次手術(shù)應(yīng)嚴(yán)控并發(fā)癥的發(fā)生，常見并發(fā)癥包括喉返神經(jīng)損傷，甲狀旁腺功能減退，乳糜漏，頸總動脈、頸內(nèi)靜脈的損傷等。初次手術(shù)后的組織增生、粘連，手術(shù)區(qū)域解剖結(jié)構(gòu)的改變，使再次手術(shù)的并發(fā)癥增加。兒童的甲狀旁腺小而隱匿，損傷概率會進(jìn)一步增大[14]。術(shù)前應(yīng)常規(guī)喉鏡檢查評估聲帶功能，術(shù)后常規(guī)預(yù)防性靜脈補鈣。近年來甲狀腺手術(shù)的?？苹沟眯g(shù)者對喉返神經(jīng)、甲狀旁腺的辨識保護(hù)技術(shù)明顯增強。我們所在醫(yī)院應(yīng)用神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)辨識保護(hù)喉返神經(jīng)、納米炭負(fù)顯影和甲狀旁腺激素檢測試紙辨別保護(hù)甲狀旁腺，在先前回顧的11例復(fù)發(fā)MTC病人中術(shù)后均沒有出現(xiàn)永久性喉返神經(jīng)損傷與甲狀旁腺損傷[11]。術(shù)前應(yīng)與病人家屬溝通，讓其充分認(rèn)識手術(shù)風(fēng)險，告知存在術(shù)后并發(fā)癥的可能性，同時也不應(yīng)為了規(guī)避并發(fā)癥的發(fā)生而縮小手術(shù)范圍。

為了減少并發(fā)癥的發(fā)生，對于殘余甲狀腺區(qū)或中央?yún)^(qū)的病灶，有學(xué)者提出“側(cè)入法”手術(shù)入路，即將帶狀肌外側(cè)緣游離后向?qū)?cè)牽拉，分離開頸動脈鞘后將血管向外側(cè)輕度拉開，通過頸動脈和氣管之間的空間進(jìn)入手術(shù)區(qū)域。經(jīng)此入路，可避免解剖結(jié)構(gòu)模糊不清的初次手術(shù)區(qū)域，更易識別和保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)，安全清除復(fù)發(fā)或殘余病灶[14,17-18]。

2.無法治愈的復(fù)發(fā)MTC：局部晚期、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或全身情況不能耐受手術(shù)的MTC復(fù)發(fā)病人，即使手術(shù)也無法達(dá)到R0切除，治愈的概率極低。ⅣC期(遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)5年生存率不足40%，此階段以控制局部侵犯癥狀及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癥狀為主。需評估腫瘤進(jìn)展的程度，結(jié)合病人對生活質(zhì)量的要求決定治療方式。

對具有難以忍受的疼痛、致命性頸部器官侵犯、全身癥狀、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)的MTC寡轉(zhuǎn)移灶病人，可行姑息性腫瘤減滅術(shù)，減輕腫瘤負(fù)荷，但要注意優(yōu)先保護(hù)原有結(jié)構(gòu)的功能。局部外照射放療也可達(dá)到一定的效果。

全身多發(fā)轉(zhuǎn)移病人可考慮全身治療，但需要評估不良反應(yīng)與治療獲益[2]。對腫瘤體積小、進(jìn)展緩慢、無伴隨癥狀，或Ctn、CEA倍增時間>2年的晚期MTC病人，一般不推薦全身系統(tǒng)治療。

截至本文撰稿時，美國食品和藥品管理局共批準(zhǔn)了兩款多激酶抑制劑：凡德他尼和卡博替尼，兩款高選擇性酪氨酸激酶抑制劑：普拉替尼和塞爾帕替尼，用于局部晚期和轉(zhuǎn)移性MTC病人的靶向治療。 分子檢測顯示約90%的MTC細(xì)胞中可檢測出RET與RAS基因的突變。2020年批準(zhǔn)的上述兩款高選擇性酪氨酸激酶抑制劑以RET基因為核心靶點，顯著降低了多激酶抑制劑因脫靶導(dǎo)致的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度。單從客觀緩解率來看，普拉替尼、塞爾帕替尼作為一線用藥時高于凡德他尼、卡博替尼[19]。

由于其較高的緩解率和輕微的不良反應(yīng)，以普拉替尼和塞爾帕替尼為核心的新輔助治療被視為一種可能的治療方案，國際上已經(jīng)有多起相關(guān)報道。1例多發(fā)轉(zhuǎn)移、無法根治切除的MTC晚期病人(Ctn為12 356 pg/ml)，以塞爾帕替尼治療4個周期后進(jìn)行了腫瘤的R1切除，并在術(shù)后繼續(xù)服用塞爾帕替尼。隨訪20個月后，Ctn水平降到308 pg/ml，影像學(xué)上也無復(fù)發(fā)的相關(guān)證據(jù)[20]。

綜上所述，對于術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的MTC病人，外科手術(shù)治療仍是可能治愈的唯一方式，術(shù)前需要進(jìn)行完整的評估。普拉替尼、塞爾帕替尼這兩款新藥的問世與應(yīng)用，給局部晚期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人提供了一種新的選擇。