牟一缽 ，逯濤峰 ，達(dá)明緒 ，2

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2甘肅省人民醫(yī)院腫瘤外科，甘肅蘭州 730000

胃癌是全球第二大常見的癌癥死亡原因［1］。2020年全球新確診胃癌患者超100萬例，死亡約76.9萬例［2］。全球70%以上的胃癌發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，其中約50%發(fā)生在中國(guó)。2019年，我國(guó)新發(fā)胃癌約有61.3萬例，死亡人數(shù)約42.2萬，發(fā)病率和病死率分別位居第5位和第3位［3］。由于胃癌早期發(fā)病隱匿，絕大多數(shù)患者在確診時(shí)已達(dá)進(jìn)展期，導(dǎo)致胃癌根治性切除率低，并且即使行根治性切除，預(yù)后仍然不佳。免疫治療是近年來的熱門研究領(lǐng)域，尤其PD-1/L1抑制劑的問世，使得腫瘤治療出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)機(jī)。研究表明，PD-1/L1抑制劑單藥或聯(lián)合其他治療方案能夠提高胃癌患者總生存率。但PD-1/L1抑制劑的臨床應(yīng)用仍面臨諸多問題，例如PD-1/L1抑制劑聯(lián)合策略的選擇、尋找有效生物標(biāo)志物、不良反應(yīng)的管理等。本文將對(duì)PD-1/L1抑制劑在胃癌臨床治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為胃癌免疫治療提供新思路。

1 PD-1/L1抑制劑簡(jiǎn)述

PD-1是一種跨膜蛋白，是CD28家族細(xì)胞表面受體（包括CTLA-4、CD28、BTLA和ICOS）的成員，在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NKT細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)［4］，可以負(fù)調(diào)控淋巴細(xì)胞的免疫活動(dòng)［5-6］。PD-L1通常在腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境中未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中過表達(dá)，通過與活化的T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞，導(dǎo)致免疫逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1在黑色素瘤、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌組織高度表達(dá)［7-11］。PD-1和PD-L1抑制劑是繼細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4后重要的免疫檢查點(diǎn)抑制［12］。PD-1和PD-L1抑制劑抑制PD-L1和PD-1受體之間的相互作用，防止癌細(xì)胞以這種方式逃避免疫系統(tǒng)，并通過重新激活T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡過程發(fā)揮PD-1和PD-L1抑制劑作用［13-16］。目前已經(jīng)上市的PD-1/L1抑制劑主要包括納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）及卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）等，已被證實(shí)用于多種實(shí)體腫瘤［17］。

2 PD-1/L1抑制劑聯(lián)合化療在胃癌治療中的應(yīng)用

2.1 Nivolumab Nivolumab是一種針對(duì)PD-1的全人源IgG4單克隆抗體，是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過抑制免疫檢查點(diǎn)增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞活性。2014年7月獲批成為全球首個(gè)PD-1抑制劑。一項(xiàng)針對(duì)226例胃癌患者的研究結(jié)果表明，Nivolumab組胃癌患者和安慰劑組患者的疾病控制率（DCR）分別為45.0%和23.3%，與安慰劑組相比，Nivolumab組的中位總生存期（OS）更長(zhǎng)［18］。另一項(xiàng)研究表明，Nivolumab可以顯著提高不可切除的晚期或復(fù)發(fā)胃/胃食管結(jié)合部腫瘤患者的總生存率，其2年生存率較安慰劑組提高超過3倍［19］。由此推測(cè)Nivolumab對(duì)胃癌患者有效。同時(shí)，在一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)中Nivolum‐ab作為進(jìn)展期胃癌的三線治療，Nivolumab組與安慰劑組OS分別為5.32個(gè)月和4.14個(gè)月，該研究表明Nivolumab組有顯著的生存優(yōu)勢(shì)［17］?！?018年日本胃癌治療指南》推薦Nivolumab作為不可切除的晚期或復(fù)發(fā)胃癌患者的三線化療藥物［20］。

隨后一系列臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)了Nivolumab在胃癌治療中的有效性及安全性。CheckMate-649研究表明，Nivolumab聯(lián)合化療較單純化療可使患者中位OS和中位無進(jìn)展生存期（PFS）顯著性改善。在安全性方面，Nivolumab聯(lián)合化療未帶來明顯的毒性增加［10］。該研究預(yù)示著更多晚期胃癌患者有望從免疫聯(lián)合治療中實(shí)現(xiàn)獲益，能夠給患者帶來明顯的OS獲益?；诖隧?xiàng)研究結(jié)果，2021年8月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Nivolumab聯(lián)合化療用于一線治療胃癌。總之，Nivolumab無論是提高患者生存率，還是強(qiáng)化治療的安全性都較其他藥物要成熟許多，對(duì)于未來胃癌免疫治療的相關(guān)研究具有開拓性意義。

2.2 Pembrolizumab Pembrolizumab是一種人源化單克隆抗體，可選擇性地與抑制性免疫檢查點(diǎn)受體PD-1結(jié)合，并阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的相互作用，從而重新激活T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤破壞［21-23］。2018年7月25日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)PD-1抑制劑Pembrolizumab注射液上市。Keynote-012是首個(gè)評(píng)價(jià)Pembrolizumab對(duì)局部晚期和轉(zhuǎn)移性胃腺癌患者安全性和活性的1b期臨床試驗(yàn)［24］。共有39例患者入組了該研究，17例患者出現(xiàn)腫瘤病灶消退；8例已確認(rèn)疾病部分緩解，沒有患者因免疫相關(guān)不良事件而停止治療。該研究證實(shí)了Pembroli‐zumab可以用于PD-L1陽(yáng)性的晚期胃癌，且具有良好的療效及安全性。但是由于樣本量較小，該結(jié)果尚需進(jìn)一步證實(shí)。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上 Keynote-062 研究結(jié)果［25］公布，Pembrolizumab 單藥與化療OS分別為10.6和11.1個(gè)月，PFS分別為2.0和6.4個(gè)月；Pembrolizumab+化療與化療兩組PFS分別為6.9個(gè)月和6.4個(gè)月，客觀緩解率（ORR）分別為48.6%和37.2%；對(duì)于陽(yáng)性聯(lián)合分?jǐn)?shù)（CPS）≥1的患者，Pembrolizumab單藥與化療OS旗鼓相當(dāng)，而對(duì)于CPS≥10的患者，有明顯的OS獲益，但亞洲人群使用單藥Pembrolizumab的OS獲益非常明顯。

Keynote-811是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究［26］，該研究表明在264例最初入組的患者中，Pembrolizumab組的主要療效終點(diǎn)ORR為74%，而安慰劑組為52%，緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為10.6個(gè)月，而安慰劑組為9.5個(gè)月?；谠擁?xiàng)研究，2021年5月5日，美國(guó)食品藥品管理局宣布加速批準(zhǔn)Pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗和化療（含氟尿嘧啶和鉑類）用于人表皮生長(zhǎng)因子2陽(yáng)性、不可切除、局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處癌一線治療。Pembrolizumab是繼Nivolumab之后又一PD-1/L1抑制劑，通過多項(xiàng)臨床研究，其有效性及安全性為廣大胃癌患者帶來了新的選擇。

2.3 替雷利珠單抗（Tislelizumab） Tislelizumab是一種抗PD-1單克隆抗體，可導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生增加和T細(xì)胞激活恢復(fù)，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡［27］。1例微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、不可切除的Ⅲ期胃癌患者應(yīng)用Tislelizumab治療，患者治療后臨床癥狀得到顯著改善［28］。Tislelizumab聯(lián)合化療作為晚期食管鱗癌和胃/胃食管交界處腺癌的Ⅱ期臨床研究納入30例患者，7例（46.7%）患者達(dá)到部分緩解，ORR為46.7%［29］。Tislelizumab聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療用于一線治療胃癌的3期臨床試驗(yàn)的研究正在進(jìn)行中（NCT03777657）。

2.4 Camrelizumab Camrelizumab是一種人源化的高親和IgG4-kappa抗PD-1單克隆抗體［30］，2019年5月，Camrelizumab在中國(guó)獲得有條件批準(zhǔn)［31］。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)2021年報(bào)道了一項(xiàng)Camrelizumab聯(lián)合FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）新輔助治療可切除、局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌的有效性及安全性研究，該研究納入60例患者，所有患者都完成了4個(gè)周期的新輔助治療，在56例進(jìn)行手術(shù)的患者中，4例患者在術(shù)中確認(rèn)存在腹膜轉(zhuǎn)移，52例患者接受胃切除術(shù)與D2淋巴結(jié)清掃，僅1例患者為R1切除。沒有患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致終止治療，僅有1例患者出現(xiàn)免疫治療相關(guān)的3級(jí)ALT/AST增加。

2.5 信迪利單抗（Sintilimab） Sintilimab是一種完全人IgG4單克隆抗體，作用于PD-1及其配體。2018年，Sintilimab在中國(guó)獲得了復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的適應(yīng)證。胃癌的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。與其他PD-1抑制劑相比，Sintilimab具有相似的抗腫瘤作用，更好的安全性和經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)［32］。一項(xiàng)二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床研究表明，52例晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者在既往全身治療失敗后接受Sintilimab單藥或聯(lián)合治療，8例患者部分緩解，26例患者病情穩(wěn)定，18例患者病情進(jìn)展；ORR和DCR分別為15.4%（8/52）和65.4%（34/52）；中位PFS為2.5個(gè)月，中位OS為5.8個(gè)月；3～4級(jí)不良事件發(fā)生率為44.2%［33］。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)公布NCT02937116研究結(jié)果［34］，ORR為85.0%、DCR為100.0%、DOR為5.3個(gè)月、中位PFS為7.5個(gè)月。Sintilimab作為已納入醫(yī)保的PD-1/L1抑制劑，現(xiàn)階段在胃癌相關(guān)治療的研究仍在進(jìn)行中。

3 PD-1/L1抑制劑在胃癌新輔助治療中的應(yīng)用

新輔助化療是提高局部進(jìn)展期胃癌患者生存率的一個(gè)有前景的方法。新輔助化療在歐洲被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法［35］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前實(shí)施新輔助化療方案有助于縮小腫瘤病灶、規(guī)避病理危險(xiǎn)因素、減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著免疫治療的進(jìn)展，目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，如CheckMate-649、Keynote-811等多項(xiàng)研究均證實(shí)了Nivolumab、Pembrolizuma在延長(zhǎng)進(jìn)展期/晚期胃癌生存期方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。目前關(guān)于PD-1/L1抑制劑在胃癌新輔助治療中的臨床研究也在不斷開展。

2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)布，Camreli‐zumab聯(lián)合FLOFOX方案新輔助治療可切除局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌，有效性與安全性結(jié)果更新，PCR為9%（2/22），R0切除率為100%（22/22），沒有導(dǎo)致治療終止的嚴(yán)重不良事件，沒有發(fā)生嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件或與治療相關(guān)的死亡［36］。另一項(xiàng)關(guān)于Sintilimab聯(lián)合同步放化療治療局部進(jìn)展期胃和胃食管交界部腺癌的療效和安全性研究表明，PCR達(dá)到42.1%，主要病理緩解率為73.7%，R0切除率達(dá)到94.7%［37］。研究結(jié)果表明，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療較化療新輔助治療的療效更優(yōu)，但仍需進(jìn)一步研究結(jié)果的公布。

4 展望

眾所周知，之前針對(duì)胃癌三線及以上的治療手段極其有限，目前晚期胃癌的治療逐漸從單純化療轉(zhuǎn)變?yōu)榛?、靶向、免疫治療為一體的綜合方案，越來越多的研究表明，免疫檢查點(diǎn)蛋白，特別是PD-1和PD-L1在抗腫瘤免疫治療中發(fā)揮著重要作用，成為了胃癌治療領(lǐng)域的一座豐碑。但免疫治療作為一種全新療法，在臨床上也面臨著一些新的問題。推動(dòng)免疫治療向前發(fā)展的關(guān)鍵是如何基于分子分型和免疫表型選擇最佳患者，如腫瘤突變負(fù)荷、MMR狀態(tài)、PD-L1表達(dá)、腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞等，真正做到精準(zhǔn)個(gè)體化治療。同時(shí)尋找生物標(biāo)記物來指導(dǎo)篩選優(yōu)勢(shì)人群，預(yù)測(cè)免疫治療的療效和預(yù)后也是重中之重。提高PD-1/L1抑制劑的腫瘤治療有效率以及降低其耐受性和不良反應(yīng)事件的產(chǎn)生也是目前胃癌免疫治療迫切需要解決的問題。