孫茹 付文波

長(zhǎng)期以來，人們認(rèn)為在心絞痛患者中，冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CT血管造影(CTA)顯示正?；蚬跔顒?dòng)脈狹窄程度<50%屬于低危人群，預(yù)后良好。然而近年來的研究否認(rèn)了這一觀點(diǎn)。對(duì)有心絞痛(胸痛)或心血管高危因素患者行冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CTA檢查發(fā)現(xiàn)，部分患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度<50%但仍出現(xiàn)心肌缺血或梗死的癥狀、體征、心電圖改變及心肌酶學(xué)升高等異常指標(biāo)，依然會(huì)發(fā)生主要不良心血管事件(MACE)。目前，將此類患者歸屬于非阻塞性缺血性冠狀動(dòng)脈疾病(INOCA)。

一、INOCA的定義及流行病學(xué)

2020年發(fā)布的《歐洲非阻塞性冠狀動(dòng)脈缺血疾病專家共識(shí)》對(duì)INOCA進(jìn)行了定義：指具有可疑缺血相關(guān)癥狀，但經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動(dòng)脈狹窄(狹窄程度≥50%)的一類疾病[1]。臨床上，該類患者較為常見，但我國目前還未有相關(guān)指南或文獻(xiàn)對(duì)其患病率、診斷、治療等方面進(jìn)行系統(tǒng)指導(dǎo)。根據(jù)美國退伍軍人管理局心血管評(píng)估報(bào)告和跟蹤系統(tǒng)(VA-CART)、國家心臟數(shù)據(jù)注冊(cè)中心(NCDR)和女性缺血綜合征評(píng)估(WISE)數(shù)據(jù)庫對(duì)男女患者的總體估計(jì)，至少有300萬～400萬美國公民患有穩(wěn)定的INOCA[2]。與阻塞性冠心病患者相比，INOCA患者的心絞痛程度相似，但生活質(zhì)量下降[3]。美國一項(xiàng)大型多中心研究顯示，在因疑似心絞痛和(或)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷心電圖及多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖陽性而選擇行冠狀動(dòng)造影的患者中，近39%患有INOCA，且女性患者比例(50%～70%)更高，而男性患者的比例(30%～50%)相對(duì)較低[4]。在一項(xiàng)納入13 695例受試者的研究中，INOCA女性患者第1年MACE的發(fā)生率是男性的3倍，比冠狀動(dòng)脈正常的女性高2.55倍。且在所有接受冠狀動(dòng)脈造影的急性心肌梗死(AMI)患者中，非阻塞性心肌梗死(MINOCA)的發(fā)生率為5%～6%[5]。

二、INOCA的發(fā)病機(jī)制

1.冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙：冠狀動(dòng)脈微循環(huán)在調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流量以響應(yīng)心臟氧需求方面起重要作用，這一機(jī)制的損害被定義為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙(CMD)，增加了MACE的風(fēng)險(xiǎn)。與男性相比，CMD發(fā)生明顯更傾向女性患者，女性與男性患者比例為1.21∶1[6]。冠狀動(dòng)脈微血管的結(jié)構(gòu)異常主要與心肌內(nèi)小動(dòng)脈向內(nèi)重構(gòu)引起的管腔狹窄、微血管密度減小及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂后或冠狀動(dòng)脈介入治療期間的微栓塞有關(guān)。管腔的重塑主要是由于平滑肌細(xì)胞增生引起的管腔內(nèi)側(cè)壁增厚及周圍血管的纖維化[7-8]。冠狀動(dòng)脈血管運(yùn)動(dòng)功能障礙的機(jī)制可能是內(nèi)皮依賴性或非內(nèi)皮依賴性。內(nèi)皮依賴性功能障礙是內(nèi)皮衍生的舒張因子[如一氧化氮(NO)]和收縮因子(如內(nèi)皮素)之間失衡的結(jié)果。在正常運(yùn)動(dòng)等生理刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞通過局部釋放血管擴(kuò)張因子，特別是NO來調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈適當(dāng)擴(kuò)張[9]。此外NO還通過抑制纖維化、血小板聚集和凋亡及促進(jìn)血管生成等抗炎特性來保護(hù)血管內(nèi)皮的完整性。然而，炎癥反應(yīng)降低了NO的生物利用度，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性冠狀動(dòng)脈微血管運(yùn)動(dòng)功能受損[10]。其中，高C反應(yīng)蛋白(CRP)水平被認(rèn)為是炎癥介導(dǎo)的產(chǎn)生內(nèi)皮功能障礙的因素[11]。生理性流動(dòng)血液對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面施加機(jī)械摩擦的切向分量(WSS)促進(jìn)內(nèi)皮屏障抗炎特性的維持，而低WSS通過減少內(nèi)皮NO的產(chǎn)生來誘導(dǎo)炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化形成[12-13]。改善女性心絞痛和微血管疾病的診斷和治療(iPower)研究及WISE研究結(jié)果均發(fā)現(xiàn),年齡、糖尿病、高血壓及血脂異常均與CMD受損有關(guān)[1]。除此之外，植物神經(jīng)系統(tǒng)也參與調(diào)節(jié)動(dòng)脈張力，當(dāng)冠狀動(dòng)脈循環(huán)受到動(dòng)脈粥樣硬化性內(nèi)皮功能障礙的損害時(shí)，α1-腎上腺素能介導(dǎo)的血管收縮變得更加強(qiáng)烈，不僅減少血流量，并可能導(dǎo)致心肌缺血[14]。

2.心外膜冠狀動(dòng)脈痙攣(CAS)：CAS也是冠狀動(dòng)脈造影顯示非阻塞患者發(fā)生心絞痛性胸痛的原因之一。據(jù)估計(jì)，約50%的心絞痛患者會(huì)發(fā)生CAS，而在急性冠脈綜合征(ACS)患者中的發(fā)生率約為57%[15]。血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的高反應(yīng)性和內(nèi)皮功能障礙可能是CAS的主要原因。血管平滑肌的收縮和舒張通過各種刺激參與細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白輕鏈(MLC)的磷酸化和去磷酸化途徑實(shí)現(xiàn)。理論上講，參與血管平滑肌收縮調(diào)控的所有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)環(huán)節(jié)的功能障礙均可能導(dǎo)致血管平滑肌的高反應(yīng)性，但研究發(fā)現(xiàn)VSMC內(nèi)Rho激酶表達(dá)的上調(diào)與CAS的發(fā)病密切相關(guān)[16]。CAS動(dòng)物模型研究結(jié)果顯示，Rho激酶的表達(dá)在CAS節(jié)段出現(xiàn)上調(diào)，且Rho激酶抑制劑法舒地爾可劑量依賴性地預(yù)防冠狀動(dòng)脈過度收縮。Rho激酶可能通過使肌球蛋白結(jié)合亞單位磷酸化并抑制MLC磷酸酶進(jìn)而誘導(dǎo)VSMC過度收縮[17-18]。NO和內(nèi)皮素-1參與了內(nèi)皮功能障礙介導(dǎo)的CAS的發(fā)病機(jī)制。NO的生物利用度受損在心外膜冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙中起重要作用，而在微血管層面，內(nèi)皮衍生超級(jí)化因子(EDHF)則起到了更大的作用。既往研究表明，內(nèi)皮素(ET)-1不僅來源于內(nèi)皮，在巨噬細(xì)胞和VSMC內(nèi)也有表達(dá)，且心外膜冠狀動(dòng)脈痙攣激發(fā)試驗(yàn)陽性患者的冠狀靜脈竇內(nèi)ET-1水平較高[16]。除此之外，自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)改變、慢性炎癥、氧化應(yīng)激、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成及遺傳等因素也與CAS相關(guān)[19]。

3.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊:冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是造成INOCA的一項(xiàng)重要原因，而斑塊破裂則是INOCA患者發(fā)生心肌梗死的重要原因，其他原因還包括斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié)。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥損害的過程,斑塊破裂主要是指易損斑塊的破裂，病理學(xué)上,易損斑塊最常表現(xiàn)為薄纖維帽粥樣斑塊(TCFA),斑塊纖維帽厚度常<65 μm,斑塊壞死核心約占斑塊總面積的23%,斑塊內(nèi)VSMC稀少,并伴有大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),被認(rèn)為是斑塊破裂的前體。既往研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞分泌的一些蛋白酶(金屬蛋白酶)能降解細(xì)胞外基質(zhì),是使纖維帽變薄斷裂的重要因素[20]。一項(xiàng)多變量分析研究結(jié)果表明，INOCA患者每增加1個(gè)非阻塞性斑塊，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加6%[21]。因此，早期識(shí)別易損斑塊并對(duì)其進(jìn)行干預(yù)可能對(duì)患者的預(yù)后影響較大。冠狀動(dòng)脈血栓自發(fā)性再通(SRCT)是一種較少見的表現(xiàn)，具有非特異性的血管造影特征：在同1個(gè)病例中可同時(shí)出現(xiàn)假性夾層和編制性填充缺損合并假性夾層填充缺損[22]。自發(fā)性溶栓這一機(jī)制能夠解釋部分發(fā)生MINOCA患者冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示狹窄程度<50%的現(xiàn)象。斑塊侵蝕的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，潛在機(jī)制包括局部血流動(dòng)力學(xué)紊亂、Toll樣受體2表達(dá)上調(diào)、血小板活化、內(nèi)皮剝脫及隨后的閉塞性血栓形成等。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)結(jié)果顯示病變部位無纖維帽斷裂提示診斷斑塊侵蝕，特別是當(dāng)有白色血栓或內(nèi)膜表面不光滑時(shí)[23]。

三、INOCA的診斷方法

目前尚缺乏在人體中直接觀察冠狀動(dòng)脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)的方法。因此，現(xiàn)有的評(píng)估方法依賴于一些檢查的參數(shù)。

1.侵入性方法：侵入性檢查方法是診斷INOCA的主要方法。在評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管功能時(shí)，檢測(cè)到微血管功能障礙主要包括以下兩個(gè)機(jī)制：

(1)內(nèi)皮非依賴性微血管舒張功能受損：主要指標(biāo)包括冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)及微血管阻力指數(shù)(IMR)。在高FFR(>0.80)的患者中，CFR<2.0或IMR≥25均提示微血管功能障礙。近年來的一些研究表明，在不使用腺苷的情況下，靜息測(cè)量的冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓(iFR)具有與FFR相似的診斷準(zhǔn)確性。此外，在給予硝酸甘油后，校正的心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)幀數(shù)>27(幀頻設(shè)置為30幀/s)則表明存在靜息血流受損的微血管性心絞痛，提示在靜息狀態(tài)下血管阻力增加[24]。

(2)內(nèi)皮依賴性功能受損：在內(nèi)皮功能障礙或平滑肌細(xì)胞功能受損的情況下，乙酰膽堿會(huì)引發(fā)反常的小動(dòng)脈收縮，因而可能會(huì)引發(fā)心外膜血管和(或)微血管痙攣，并伴有心絞痛癥狀，伴或不伴心電圖改變。OCT結(jié)果顯示，與冠狀動(dòng)脈正常者相比，CAS患者冠狀動(dòng)脈血管中膜的反應(yīng)性降低而面積和厚度均增加[25]。

2.非侵入性方法

(1)冠狀動(dòng)脈CTA：其是一種評(píng)價(jià)穩(wěn)定型缺血性心臟病和ACS患者冠狀動(dòng)脈疾病的無創(chuàng)性檢查方法。在ACS患者中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)罪犯斑塊在破裂前被認(rèn)為是非阻塞性的。高危斑塊特征(HRPC)具有對(duì)INOCA患者發(fā)生心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用，目前的研究發(fā)現(xiàn)正性重構(gòu)、餐巾環(huán)征、低衰減軟斑塊及點(diǎn)狀鈣化是具有破裂傾向的高危斑塊特征。Hoffman等[26]的研究觀察到ACS患者罪犯斑塊的重構(gòu)指數(shù)高于ACS和穩(wěn)定型心絞痛患者的穩(wěn)定斑塊。動(dòng)脈粥樣硬化纖維帽厚度是易損斑塊的最佳鑒別特征。在冠狀動(dòng)脈CTA上，認(rèn)為“餐巾環(huán)”是診斷薄纖維帽動(dòng)脈粥樣硬化的征象。在一項(xiàng)納入895例患者的縱向研究中，有“餐巾環(huán)”征斑塊的患者未來發(fā)生ACS的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為5.55[27]。斑塊壞死核大小也被認(rèn)為是斑塊破裂的重要指標(biāo)，當(dāng)前認(rèn)為CT值<30 HU的斑塊是富含脂質(zhì)核心的“軟斑塊(LAC)”。點(diǎn)狀鈣化定義為CT值衰減>220 HU和長(zhǎng)度<3 mm的鈣化斑塊。SCOT-HEART研究發(fā)現(xiàn)，與無任何高危斑塊特征的患者相比，至少含一種高危斑塊特征的患者出現(xiàn)冠心病死亡或非致命性心肌梗死復(fù)合終點(diǎn)的HR為3.01[28]。有研究觀察了具有高危斑塊患者5年后發(fā)生血管導(dǎo)向綜合結(jié)局(VOCO)的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)高危斑塊的數(shù)量與VOCO風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[29]。冠狀動(dòng)脈CT血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(CT-FFR)也可用于診斷冠狀動(dòng)脈缺血性狹窄。既往有研究證實(shí)CT-FFR較常規(guī)冠狀動(dòng)脈CTA有更高的診斷效能[受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.81、0.68，P<0.001][30]。另有研究結(jié)果顯示，CT-FFR對(duì)每位患者診斷顯著缺血的特異度為79%，明顯優(yōu)于常規(guī)冠狀動(dòng)脈CTA檢查(34%)，與侵入性冠狀動(dòng)脈造影(83%)相似[31]。

(2)心臟核素顯像檢查(ECT)：心臟ECT包括核素心肌灌注顯像(MPI)和心肌代謝顯像兩大類。一項(xiàng)MPI與冠狀動(dòng)脈造影相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，MPI提示部分患者僅有輕度心肌缺血或微血管病變，而該類患者冠狀動(dòng)脈造影未見明確冠狀動(dòng)脈及分支血管管腔狹窄[32]。出現(xiàn)此結(jié)果的原因考慮為INOCA患者存在冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙。在此研究中，冠狀動(dòng)脈造影未顯示大血管狹窄，但MPI顯示心肌活力降低。體現(xiàn)了MPI對(duì)此部分患者的補(bǔ)充診斷作用。

(3)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)：PET是通過定量靜息和藥源性最大充血時(shí)心肌血流量(MBF)無創(chuàng)性評(píng)估心肌血流和CFR的檢查手段。PET可對(duì)INOCA患者的心肌灌注、左心室功能及預(yù)后進(jìn)行綜合性評(píng)估。在無心外膜血管狹窄的患者中，PET對(duì)CMD的評(píng)估具有重要意義。

(4)心臟磁共振(CMR)：CMR可用于評(píng)估心肌灌注情況。CMR的高分辨率可顯示INOCA患者的跨壁心肌血流和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙。心肌灌注儲(chǔ)備指數(shù)(MPRI)是一種半定量的方法，用于檢測(cè)INOCA患者的CMD。與正常女性相比，患有CMD的女性MPRI降低[33]。

四、INOCA的治療

INOCA目前在臨床上尚未有系統(tǒng)化的治療方案，當(dāng)前的主流方向是在管理生活方式和控制危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，按照患者心絞痛分層[微血管性心絞痛(MVA)/血管痙攣性心絞痛(VSA)/非心臟源性胸痛]給予抗心絞痛藥物治療。

大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)將BMI、腰圍(WC)作為肥胖的評(píng)判指標(biāo)，而不同個(gè)體的內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪含量不同，可能會(huì)導(dǎo)致冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)的不同。心外膜脂肪組織(EAT)屬于內(nèi)臟組織的一部分，心臟、冠狀動(dòng)脈幾乎均被EAT包圍。有研究顯示，調(diào)整心血管風(fēng)險(xiǎn)因素后，EAT體積增加1倍可使冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加為原來的1.5倍，提示EAT的增加與冠狀動(dòng)脈疾病直接相關(guān)，并可預(yù)測(cè)心血管不良事件[34]。因此，控制高血壓、血脂異常、吸煙和糖尿病等傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、降低缺血癥狀發(fā)生頻率和強(qiáng)度的主要策略。

對(duì)常規(guī)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物[包括他汀類、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)]及常規(guī)抗心絞痛藥物(包括鈣離子拮抗劑、硝酸鹽及β受體阻滯劑)的研究經(jīng)常發(fā)現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果，因此推薦對(duì)患者進(jìn)行心絞痛分層管理治療。但強(qiáng)調(diào)他汀類藥物的抗炎特性對(duì)CFR降低及血管痙攣患者均有益[1]。對(duì)乙酰膽堿試驗(yàn)后有心外膜或微血管痙攣的患者，首先應(yīng)使用鈣離子拮抗劑。對(duì)于重度VSA患者，可能需給予異常大劑量的鈣離子拮抗劑，甚至非二氫吡啶氫吡啶與二氫吡啶鈣阻滯劑的聯(lián)合用藥。長(zhǎng)期服用硝酸酯類藥物也有較好療效。對(duì)于硝酸酯類藥物耐受性差的患者，可嘗試鉀通道開放劑尼可地爾。在CAS導(dǎo)致ACS的難治性病例中，甚至可選擇冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)[35]。對(duì)于微血管性心絞痛的患者可選擇β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑或ACEI。雷諾嗪、尼可地爾、伊伐布雷定、曲美他嗪、小劑量抗抑郁藥物等也被發(fā)現(xiàn)可改善MVA患者的心絞痛癥狀。Rho激酶抑制劑法舒地爾對(duì)降低冠狀動(dòng)脈管壁高反應(yīng)性的作用還在進(jìn)一步研究中。但越來越多的證據(jù)表明，長(zhǎng)效硝酸鹽對(duì)MVA無效，甚至有害。國外一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，雙重抗血小板聚集治療對(duì)MINOCA患者未見明確的有利影響[36]。

五、小結(jié)和展望

雖然INOCA患者的冠狀動(dòng)脈狹窄程度<50%，但并不表示該類患者發(fā)生心絞痛的程度較阻塞性冠心病患者更輕，甚至有INOCA患者的胸痛被認(rèn)為是非心源性因而缺少治療最終導(dǎo)致MACE的發(fā)生。INOCA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙、冠狀動(dòng)脈痙攣及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成等病理生理學(xué)機(jī)制密切相關(guān)。在INOCA的診斷方面，國內(nèi)醫(yī)生對(duì)INOCA病因的認(rèn)識(shí)不足且對(duì)冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢查應(yīng)用也相對(duì)不足，這給INOCA的臨床診斷帶來了一定挑戰(zhàn)。INOCA患者的治療基礎(chǔ)是生活方式和危險(xiǎn)因素的管理，但對(duì)患者分層給予抗心絞痛藥物并進(jìn)行個(gè)體化治療將成為未來的趨勢(shì)。目前仍需大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證各類抗心絞痛藥物的療效及預(yù)后，同時(shí)也需加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)INOCA的診療意識(shí)。