唐楓燕 鐘紹 趙波 李琳 朱文華 方玲娜 盧冰 張莉 沈莉雯 潘穎 馬丹 李全民

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是引起無(wú)痛性足潰瘍而致截肢的主要病因，可影響糖尿病患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致其死亡[1]。維生素D缺乏癥是全世界普遍存在的公共健康問(wèn)題[2]。多項(xiàng)研究表明，維生素D缺乏癥可通過(guò)削弱胰島β細(xì)胞的胰島素分泌、增加胰島素抵抗而對(duì)糖尿病的發(fā)病起重要作用[3-4]。另外有研究顯示，維生素D缺乏癥不僅在糖尿病發(fā)病過(guò)程中起一定作用，在糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，如DPN的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也起著重要作用[5]。本文對(duì)維生素D在DPN發(fā)生發(fā)展過(guò)程中作用的相關(guān)研究及機(jī)制進(jìn)行介紹。

一、維生素D與維生素D受體(VDR)

維生素D是脂溶性的類固醇激素，其合成首先經(jīng)由皮膚中內(nèi)源性產(chǎn)生的7-脫氫膽固醇在紫外線作用下轉(zhuǎn)化為膽鈣化醇,再經(jīng)肝臟的羥基化作用將膽鈣化醇修飾成25-羥基維生素D3[25(OH)D3]，最后在腎臟中進(jìn)一步將其羥基化為1,25-二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]，此為維生素D的活性形式。具有生物活性的維生素D與VDR結(jié)合后，進(jìn)入細(xì)胞核，與類維生素AX受體(RXR)相互作用，形成異二聚體，其后與靶基因區(qū)域中的維生素D反應(yīng)元件結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[6]。VDR的顯微放射自顯影已確定維生素D的靶器官，尤其在腦和脊髓，具有很高的結(jié)合率，提示VDR可能參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展。

二、維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

維生素D作為神經(jīng)類固醇，在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮一定作用，相關(guān)研究及機(jī)制如下：

1.神經(jīng)元細(xì)胞分化：多項(xiàng)研究表明，維生素D可參與神經(jīng)元細(xì)胞分化，涉及通路可能包括Wnt信號(hào)通路和Shh信號(hào)通路等。(1)Wnt信號(hào)通路：Wnt蛋白是富含半胱氨酸的糖基化蛋白，控制涉及神經(jīng)元發(fā)育、血管生成、免疫、腫瘤發(fā)生、纖維化和干細(xì)胞擴(kuò)散等多個(gè)過(guò)程。Wnt可通過(guò)促進(jìn)髓磷脂基因表達(dá)參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，是髓鞘形成過(guò)程的積極調(diào)節(jié)者。Tawk等[7]證明在體外小鼠雪旺氏細(xì)胞中Wnt合成成分的失活可導(dǎo)致嚴(yán)重脫髓鞘和髓磷脂基因表達(dá)抑制。維生素D已顯示通過(guò)多種機(jī)制可干擾Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)。在H9C2心肌細(xì)胞的體外培養(yǎng)中，Hlaing等[8]報(bào)道維生素D可通過(guò)Wnt信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控及Wnt11表達(dá)上調(diào)促進(jìn)心臟分化。Lim等[9]發(fā)現(xiàn)在毛囊真皮乳頭細(xì)胞中，VDR表達(dá)降低導(dǎo)致Wnt/β-catenin信號(hào)的表達(dá)降低，并抑制毛囊和表皮細(xì)胞增殖和分化。(2)Shh信號(hào)通路：Shh信號(hào)通路可參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的誘導(dǎo)及神經(jīng)干細(xì)胞增殖。Vuong等[10]在胚胎癌小鼠細(xì)胞系(P19EC)中進(jìn)行的研究清楚表明Shh信號(hào)調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化和神經(jīng)突生長(zhǎng)。Teichert等[11]使用VDR缺陷型小鼠無(wú)VDR的動(dòng)物在角質(zhì)形成細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Shh，這種過(guò)量表達(dá)可被1,25(OH)2D3下調(diào)。

2.抗氧化應(yīng)激：已有研究顯示維生素D在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抗氧化應(yīng)激活性。在一項(xiàng)行卵巢切除術(shù)大鼠抑郁樣癥狀的治療研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)維生素D補(bǔ)充可以調(diào)節(jié)AMP活化蛋白激酶(AMPK)/核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路，減少促炎細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α]及大鼠海馬中的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧化酶2(COX-2)水平，表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用[12]。此外，有研究顯示，維生素D通過(guò)抗炎和抗氧化機(jī)制對(duì)鉛誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有潛在保護(hù)作用[13]。盡管隨著年齡的增長(zhǎng)，氧化應(yīng)激和炎癥過(guò)程會(huì)加快鈣的失調(diào)，但包括維生素D、雌激素和胰島素在內(nèi)的幾種內(nèi)源性類固醇激素可至少部分抵消此類作用[14]。

3.軸突營(yíng)養(yǎng)：維生素D及其代謝產(chǎn)物在神經(jīng)突完整性中也起一定作用。Sakai等[15]對(duì)VDR缺陷小鼠的坐骨神經(jīng)橫切面的分析結(jié)果顯示，其軸突直徑發(fā)生變化且神經(jīng)之間的軸突發(fā)生重新分配；此外，在大鼠原代雪旺氏細(xì)胞模型中顯示，維生素D能上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)的表達(dá)。已知IGF-1是一種肌營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，既往研究[16]顯示IGF-I缺陷小鼠周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低和軸突直徑減小，而系統(tǒng)性IGF-1治療可增強(qiáng)此類缺陷小鼠的神經(jīng)功能。

4.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)：多項(xiàng)研究表明，維生素D可下調(diào)腎素表達(dá)，而維生素D缺乏可激活小鼠模型中的RASS[17]。該結(jié)論已得到多項(xiàng)研究支持，此類研究表明在無(wú)VDR的小鼠模型中腎素的表達(dá)與血漿血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生呈正相關(guān)，可導(dǎo)致高血壓和心臟肥大，而1,25(OH)2D3治療后會(huì)抑制腎素的表達(dá)[18]。此外，對(duì)于1-α-羥化酶缺陷型小鼠，給予1,25(OH)2D3治療可糾正RASS激活引起的高血壓[19]。在糖尿病大鼠模型中還觀察到維生素D可阻止RASS激活引起的腎臟異常[20]。因周圍神經(jīng)中也具有血管緊張素受體，故推測(cè)維生素D還可調(diào)節(jié)腎臟以外的如周圍神經(jīng)中的RASS。Bessaguet等[21]在一項(xiàng)最新研究中發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦(一種AT1和AT2受體阻滯劑)可通過(guò)作用于RASS來(lái)緩解由樹脂毒素誘發(fā)的小鼠感覺(jué)性小纖維損傷，因此可得出結(jié)論，AT2受體阻滯劑具有神經(jīng)保護(hù)作用。綜上所述，可間接推斷維生素D作為RASS抑制劑也可具有神經(jīng)保護(hù)作用。

三、維生素D與DPN的相關(guān)性

對(duì)于維生素D在DPN病理生理中的作用，除上文中提到的直接或間接研究，還有一些動(dòng)物研究表明，維生素D缺乏與低水平的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)相關(guān)，而NGF是交感神經(jīng)元和感覺(jué)神經(jīng)元發(fā)育及存活所必需的。另有研究表明，維生素D缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)元的鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)[22]，NGF的減少和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)會(huì)增加包括高血糖在內(nèi)的毒素對(duì)神經(jīng)的損害。此外，維生素D受體也會(huì)調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞的分化和功能。因此，維生素D缺乏可損傷感受器功能，加重神經(jīng)損傷，并降低疼痛閾值[23]。

Zoppini等[24]為明確維生素D與DPN間關(guān)系進(jìn)行回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D水平與DPN顯示出顯著且獨(dú)立的關(guān)聯(lián)性。Seham等[25]在一項(xiàng)對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，DPN患者血清25(OH)D水平低于無(wú)DPN的T2DM患者，且87.6%DPN患者患有維生素D缺乏癥，而無(wú)DPN的T2DM患者其維生素D缺乏癥患病率僅為45%。一項(xiàng)臨床觀察研究表明維生素D缺乏癥和DPN的表現(xiàn)(感覺(jué)、神經(jīng)功能缺損)及電生理學(xué)參數(shù)存在顯著關(guān)聯(lián)[26]。Alamdari等[27]報(bào)道，即使在調(diào)整了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量、合并癥并進(jìn)行糖尿病治療后，循環(huán)中較低的25(OH)D水平仍可增加T2DM患者發(fā)生大纖維神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)；該研究認(rèn)為，血清中25(OH)D水平每增加1 ng/ml，神經(jīng)傳導(dǎo)障礙的發(fā)生率和嚴(yán)重程度分別降低2.2%和3.4%。

維生素D缺乏和功能不全與疼痛性糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)[28]，補(bǔ)充維生素D可以緩解糖尿病性神經(jīng)痛。Basit等[29]研究顯示，單次肌內(nèi)注射600 000 IU維生素D可明顯緩解痛性DPN患者的疼痛癥狀。40 000 IU /周的高劑量維生素D補(bǔ)充持續(xù)24周，可明顯改善T2DM周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀，同時(shí)檢測(cè)出的皮膚微循環(huán)和炎癥標(biāo)志物也得到改善[30]。Shehab等[31]在一項(xiàng)前瞻性安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給于T2DM合并DPN及維生素D缺乏癥患者短期口服維生素D補(bǔ)充劑(每周50 000 UI，連續(xù)8周)。通過(guò)神經(jīng)疾病癥狀評(píng)分(NSS)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)可改善其感覺(jué)過(guò)敏和灼熱感，但對(duì)神經(jīng)疾病殘疾評(píng)分(NDS)或神經(jīng)傳導(dǎo)無(wú)影響。

另一方面，一項(xiàng)針對(duì)非維生素D缺乏型T2DM患者的干預(yù)性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，在6個(gè)月內(nèi)每周補(bǔ)充50 000 UI的維生素D并不能改善DPN[32]。因此，需要更多安慰劑對(duì)照的多中心研究來(lái)評(píng)估補(bǔ)充維生素D對(duì)DPN的作用。正如之前所述，研究維生素D在神經(jīng)病變治療中作用，尤其是DPN的研究數(shù)量仍然有限。

四、展望

在基礎(chǔ)研究中，維生素D與DPN相關(guān)性的機(jī)制研究尚不完善，需進(jìn)一步完善維生素D與DPN作用的可能通路、氧化應(yīng)激過(guò)程、對(duì)軸突的作用等研究來(lái)明確。臨床應(yīng)用方面，還需與其他可改善DPN的藥物進(jìn)行比較甚至聯(lián)用，以求明確其臨床意義及最大化改善DPN對(duì)糖尿病患者的影響。未來(lái)，如維生素D能夠改善DPN的假設(shè)成立，那么臨床上將會(huì)增加一種治療DPN、改善糖尿病患者生活質(zhì)量、甚至減少其死亡率的手段。