賈懿劼 薛耀明

糖尿病腎臟病(DKD)是指由糖尿病(DM)所致的慢性腎臟病(CKD)，主要表現(xiàn)為尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30 mg/g和(或)估算的腎小球濾過率(eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，且持續(xù)時間≥3個月。近年來隨著我國DM患病人數(shù)迅速增長，DKD患病率逐年升高。自2011年起，糖尿病相關(guān)CKD所占比例高于腎小球腎炎相關(guān)CKD(0.71%比0.66%)，成為我國CKD住院患者的首要病因，且兩者間的差距仍在不斷增大[1]。盡管目前尚缺乏我國DM人群終末期腎病(ESRD)患病率及發(fā)病率的流行病學(xué)調(diào)查資料，但DKD已成為嚴(yán)重影響我國國民健康的公共問題之一。

2014年及2019年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組分別發(fā)布了《糖尿病腎臟病防治專家共識(2014年版)》[2]和《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南(2019年版)》[3]，規(guī)范了我國DKD的診斷及治療。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來DKD相關(guān)研究和新的臨床研究證據(jù)，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組于2021年發(fā)布了《中國糖尿病腎臟病防治指南(2021年版)》[4]，進(jìn)一步規(guī)范并更新DKD的診療模式。DKD指南和共識的不斷更新說明相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覍υ摷膊〉母叨戎匾?，提示此類疾病診療仍存在較多疑點(diǎn)和難點(diǎn)。本文基于《中國糖尿病腎臟病防治指南(2021年版)》[4](以下簡稱2021版指南)，總結(jié)DKD患者的規(guī)范化管理。

一、DKD的篩查

規(guī)范篩查是早期發(fā)現(xiàn)與診斷DKD的最有效工具，對延緩DKD進(jìn)展，降低致殘及致死率至關(guān)重要。目前國內(nèi)外指南均推薦1型糖尿病(T1DM)病程≥5年及2型糖尿病(T2DM)患者確診時即進(jìn)行篩查以早期發(fā)現(xiàn)DKD，之后每年應(yīng)至少篩查一次。尿白蛋白(UA)水平及eGFR是開展DKD篩查的兩個關(guān)鍵指標(biāo)。

1.UA：2021版指南推薦采用隨機(jī)尿測定UACR反映UA排泄情況，并作為分期依據(jù)，UACR<30 mg/g為正常，UACR≥30 mg/g為UA排泄增加。由于UA排泄受多種生理或病理因素影響，應(yīng)排除24小時內(nèi)運(yùn)動、感染、發(fā)熱、慢性心力衰竭、血糖過高、經(jīng)期或血壓過高、酮癥酸中毒等因素，并需在3～6個月內(nèi)重復(fù)檢測，3次檢測中至少2次異常才認(rèn)為UA排泄增加。由于UACR可能存在較大變異，因此2021版指南提出對于UACR變異較大的患者，可篩查24小時UA排泄率(UAER)，UAER<30 mg/24 h(<20 μg/min)為正常，≥30 mg/24 h(≥20 μg/min)為UA排泄增加。

2.eGFR：國內(nèi)外指南均推薦年齡≥18歲成人采用酶法檢測血肌酐(SCr)的CKD流行病學(xué)合作研究(CKD-EPI)公式計算eGFR，當(dāng)eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，可稱為eGFR下降，在老年人群中這一界值仍存在爭議[5]。值得注意的是eGFR可受到妊娠、急性腎功能衰竭、截肢、截癱、嚴(yán)重肥胖或營養(yǎng)不良等肌肉量減少或肌肉消耗性疾病及特殊飲食等因素的影響。

二、DKD的診斷與評估

1.診斷：目前DKD的診斷仍以臨床診斷為主，在明確DM作為腎損害的病因、并排除其他原因引起CKD的情況下，應(yīng)至少滿足下列一項才可診斷為DKD：(1)排除干擾因素的情況下，在3～6個月內(nèi)3次檢測中至少2次UACR≥30 mg/g或UAER≥30 mg/24 h(≥20 μg/min)；(2)eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1并持續(xù)3個月以上；(3)腎活檢結(jié)果符合DKD的病理改變。診斷時如出現(xiàn)DKD的特征性表現(xiàn)，如病程較長的DM、合并視網(wǎng)膜病變、出現(xiàn)白蛋白尿而無血尿及eGFR逐漸下降等，則應(yīng)高度考慮DKD，同時也應(yīng)注意識別UA正常的DKD患者，其預(yù)后及治療與典型的DKD患者存在一定區(qū)別[6]。

當(dāng)DM患者出現(xiàn)以下任一情況時，需考慮非DKD可能性：(1)T1DM病程較短(<10年)或未合并糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)；(2)eGFR迅速下降；(3)UA迅速增加或出現(xiàn)腎病綜合征；(4)出現(xiàn)活動性尿沉渣(紅細(xì)胞、白細(xì)胞或細(xì)胞管型等)；(5)頑固性高血壓；(6)合并其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；(7)給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療后，2～3個月內(nèi)eGFR下降>30%；(8)腎臟超聲結(jié)果存在異常。當(dāng)出現(xiàn)(1)～(4)中的情況時，應(yīng)進(jìn)行腎活檢以明確診斷，指導(dǎo)進(jìn)一步治療。

2.分期：在確診DKD后，應(yīng)立即進(jìn)行分期，以評估DKD進(jìn)展風(fēng)險并進(jìn)一步指導(dǎo)治療及明確復(fù)查頻率。白蛋白尿是DKD的重要臨床特征，既往僅根據(jù)eGFR的高低對DKD進(jìn)行分期，2020年美國糖尿病學(xué)會(ADA)指南[7]引入改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)對CKD的分期建議，根據(jù)eGFR及UA進(jìn)一步判斷DKD分期，2021版指南也提出建議DKD的診斷應(yīng)包括病因、eGFR分期和UACR分級。

3.CKD的并發(fā)癥評估：當(dāng)eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1(CKD 3～5期)時應(yīng)評估DKD患者血壓、容量負(fù)荷、電解質(zhì)、酸堿代謝、有無貧血及代謝性骨病等情況。血壓和容量負(fù)荷在每次就診時均應(yīng)進(jìn)行評估，CKD 3期患者應(yīng)至少每6～12個月進(jìn)行1次生化檢測，CKD 4期和5期患者應(yīng)分別至少每3～5個月和每1～3個月進(jìn)行1次生化檢測。

4.預(yù)后評估：對于DKD患者在完成診斷、分期、CKD并發(fā)癥評估后，還應(yīng)進(jìn)行預(yù)后評估，評估的主要內(nèi)容包括心血管風(fēng)險、ESRD風(fēng)險及死亡風(fēng)險。盡管目前DKD預(yù)后評估尚未引起足夠重視，也無統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險評估模型，但研究表明同時存在UA升高、eGFR下降等因素提示預(yù)后不良[8-11]。對評估預(yù)后不良患者，應(yīng)盡早啟動DKD治療，并通過多學(xué)科診療模式盡早對相關(guān)疾病進(jìn)行干預(yù)。

三、DKD的治療

1.生活方式干預(yù)：生活方式干預(yù)是DM治療的基石，貫穿于DKD治療全過程，包括醫(yī)學(xué)營養(yǎng)干預(yù)、生活方式干預(yù)及控制體重。過量蛋白攝入與腎病進(jìn)展有關(guān)[12]，2021版指南提出在關(guān)注能量攝入同時應(yīng)適當(dāng)控制蛋白質(zhì)食物供能比，建議每天總能量攝入為25～30 kcal/kg，其中碳水化合物供能占50%～65%，蛋白質(zhì)供能占15%～20%。對尚未進(jìn)行透析治療的DKD患者蛋白質(zhì)攝入的推薦量為0.8 g·kg-1·d-1；透析患者可適當(dāng)增加至1.0～1.2 g·kg-1·d-1。此外，近年來研究表明鈉鹽攝入也會影響CKD進(jìn)展[13]，因此2021版指南推薦DKD患者每天的鈉攝入量應(yīng)<2.3 g(約相當(dāng)于6.0 g氯化鈉的鈉含量)，然而研究表明鈉攝入量過低也會增加DM患者死亡風(fēng)險[14]，因此在對DKD患者進(jìn)行限鈉飲食的同時應(yīng)密切監(jiān)測血電解質(zhì)變化，及時調(diào)整治療方案。

2.血糖控制：目前仍推薦糖化血紅蛋白(HbA1c)作為DKD患者長期血糖控制情況的評估方式，但DKD患者常合并貧血、輸血、炎癥、代謝性酸中毒等多種情況，影響HbA1c結(jié)果的真實性，此時可選用自我血糖監(jiān)測和持續(xù)葡萄糖監(jiān)測提供較為全面的血糖信息。在制定DKD患者的血糖控制目標(biāo)時，目前國內(nèi)外指南尚無統(tǒng)一定論，2021版指南推薦應(yīng)根據(jù)年齡、DM病程、預(yù)期壽命、合并癥、并發(fā)癥、低血糖風(fēng)險等制定個體化控制目標(biāo)。

T2DM合并DKD患者在選擇降糖藥物時，應(yīng)遵從以下幾點(diǎn)原則：(1)優(yōu)先考慮具有心腎獲益證據(jù)藥物，并根據(jù)eGFR調(diào)整藥物劑量；(2)盡量避免使用低血糖風(fēng)險較高的藥物；(3)還應(yīng)根據(jù)患者個體因素綜合考慮。盡管二甲雙胍仍作為T2DM合并DKD[eGFR≥45 ml·min-1·(1.73 m2)-1]患者的一線降糖藥物，但基于近年一些大型臨床研究[15-16]，國內(nèi)外指南均提高了鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)在DM患者中的治療地位，推薦T2DM合并DKD患者只要無禁忌均應(yīng)立即起始SGLT2i治療；若存在禁忌則推薦使用具有腎臟獲益證據(jù)的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑。2022年ADA指南進(jìn)一步提高SGLT2i治療地位并擴(kuò)大其使用人群，建議eGFR≥25 ml·min-1·(1.73 m2)-1或UACR≥300 mg/g的患者使用SGLT2i以延緩CKD進(jìn)展、減少心血管事件[17]。對T1DM及T2DM合并CKD 4～5期患者宜采用胰島素治療，后者也可使用不經(jīng)腎臟排泄的口服降糖藥物。

3.血壓控制：高血壓是DKD進(jìn)展的重要危險因素，對于合并高血壓的DKD患者(尤其是伴有白蛋白尿)，建議血壓控制在130/80 mmHg以內(nèi)(舒張壓>70 mmHg)，并應(yīng)根據(jù)并發(fā)癥及可耐受情況設(shè)定個體化的血壓目標(biāo)。對于SCr≤265 μmol/L(3.0 mg/dl)的DKD伴高血壓患者推薦首選ACEI或ARB類藥物治療，而未伴有高血壓的DM患者，不推薦ACEI或ARB類藥物作為DKD的一級預(yù)防。在使用ACEI或ARB類藥物時還應(yīng)注意以下幾個方面：(1)可使用雙倍劑量的ACEI或ARB類藥物，但應(yīng)避免聯(lián)合使用ACEI和ARB類藥物；(2)應(yīng)定期監(jiān)測UACR、SCr及血鉀，用藥兩個月內(nèi)SCr升高幅度>30%或出現(xiàn)高鉀血癥時應(yīng)停用，并尋找可能原因、給予相應(yīng)治療。

在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻斷劑基礎(chǔ)上加用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可有效控制血壓并降低白蛋白尿。近期大型臨床研究顯示在RAAS阻斷劑基礎(chǔ)上，第三代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑非奈利酮能顯著降低主要腎臟復(fù)合終點(diǎn)并不增加高鉀血癥風(fēng)險，為DKD的臨床防治帶來了革命性研究成果[18-20]。2022年ADA指南首次推薦在CKD患者中使用非奈利酮來延緩腎病進(jìn)展并減少心血管事件發(fā)生[17]。若采用上述治療DKD患者血壓仍未達(dá)標(biāo)，可加用鈣通道拮抗劑(CCB)或利尿劑；在難治性高血壓(使用≥3種包括利尿劑在內(nèi)的降壓藥時血壓仍無法達(dá)標(biāo))患者中也可使用α受體阻滯劑。不推薦選擇性β1受體阻滯劑作為DKD患者一線降壓藥物。

4.血脂控制：DKD患者應(yīng)以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)作為血脂控制的主要目標(biāo)，非高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)為次要目標(biāo)。對于動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)高危的DKD患者(無ASCVD病史)，LDL-C及非HDL-C水平均應(yīng)<2.6 mmol/L；而極高?；颊?有明確ASCVD病史)LDL-C水平應(yīng)<1.8 mmol/L，非HDL-C應(yīng)<2.2 mmol/L。DKD患者每年至少檢查1次血脂，起始降脂藥物治療者應(yīng)在1～3個月后復(fù)查，之后每3～12個月復(fù)查1次。對于LDL-C不達(dá)標(biāo)患者，在起始治療時應(yīng)選用中等強(qiáng)度的他汀類藥物，并根據(jù)腎功能水平進(jìn)行藥物選擇和劑量調(diào)整；不推薦透析患者起始他汀類藥物治療；他汀類藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)或血脂水平無法達(dá)標(biāo)時，可考慮聯(lián)合使用依折麥布。若DKD患者甘油三酯>5.6 mmol/L時首選貝特類藥物降低其水平，盡量避免聯(lián)合使用他汀類及貝特類藥物。

5.避免使用腎損傷的藥物：DM患者的急性腎損傷(AKI)風(fēng)險高于非DM患者[21]，AKI指48小時內(nèi)SCr增高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)或SCr升至基礎(chǔ)值的1.5倍以上，且明確或推斷腎功能損害發(fā)生在7天內(nèi)；或尿量<0.5 ml·kg-1·h-1且持續(xù)6小時。DKD患者應(yīng)盡量避免使用可導(dǎo)致腎損傷的藥物、改變腎臟血流和腎內(nèi)血流動力學(xué)的藥物，當(dāng)考慮患者出現(xiàn)AKI時，應(yīng)盡快停用可疑藥物，積極治療原發(fā)病，并轉(zhuǎn)診至腎病?？七M(jìn)一步處理。

6.多學(xué)科診療：DKD患者常合并多個系統(tǒng)疾病，并需要開展系統(tǒng)的DKD患者自我管理及健康教育。當(dāng)eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1、出現(xiàn)難以控制的CKD并發(fā)癥或其他系統(tǒng)疾病時，應(yīng)盡快請相關(guān)專科協(xié)助診療。

四、小結(jié)

DKD已成為嚴(yán)重危害我國國民健康的重要疾病之一，規(guī)范化的篩查、診斷和治療對于延緩其進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量有重要意義。2021版指南基于臨床實踐，結(jié)合國內(nèi)外指南和共識，同時納入最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及中國證據(jù)，為廣大臨床醫(yī)師提供了DKD患者規(guī)范化管理模式。值得注意的是，2021版指南中仍有許多問題存在爭議，有一些問題仍沒有統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn)，有待于未來進(jìn)一步探究。