陸齊天 周一辰 楊冰祎 曾薇薇 陳欣敏 熊云棋 殷岫綺

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院 上海 201203

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是常見的婦科生殖內分泌代謝疾病，在育齡期女性中，其患病率高達9%～18%[1-3]，嚴重影響患者的受孕能力。排卵障礙作為PCOS導致不孕的主要原因之一[4-6]，已可通過促排卵甚至體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）的方法治療。行促排卵藥物治療后，患者排卵率雖然可達60%～85%[7-8]，但臨床妊娠率不到50%[9-10]。同時有研究顯示，在優(yōu)質胚胎數(shù)無差異的情況下，胚胎移植后，PCOS組妊娠率呈降低趨勢[11]。由此表明，除了排卵障礙以及胚胎質量的影響，子宮內膜容受性下降是導致PCOS患者不孕的另一重要原因，同時也是治療難點所在。子宮內膜容受性是指子宮內膜對胚胎的接受能力，即允許胚胎黏附直至植入完成的能力；而子宮內膜對胚胎的接受具有時效性，一般為排卵后的6～10 d[12-13]。PCOS患者存在高雄激素血癥、胰島素抵抗等復雜的內分泌及代謝異常，這些因素通過不同途徑影響子宮內膜容受性[14]。在治療方面，西醫(yī)主要采用補充雌、孕激素，應用抗凝劑，使用免疫球蛋白、糖皮質激素進行免疫抑制等方法[12，15]；在輔助生殖領域，從促排卵方案的改良方面著手[16-18]，但以上方案均處于探索階段。

我國古代文獻中沒有與PCOS完全對應的病名，對于其所導致的不孕及子宮內膜容受性下降，可從“不孕癥”的治療中尋找思路。中醫(yī)學講求辨證論治、審證求因，在治療方面具有一定的特色。殷岫綺教授系上海中醫(yī)藥大學教授、上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院名中醫(yī)，長三角婦科流派聯(lián)盟-海派龐氏婦科負責人、戴德英上海市名老中醫(yī)學術經(jīng)驗研究工作室負責人，師從已故上海名中醫(yī)龐泮池教授及現(xiàn)任上海名中醫(yī)戴德英教授，參師于國醫(yī)大師朱南孫教授、夏桂成教授，學術上博采眾長、衷中參西、傳承創(chuàng)新，從事中醫(yī)婦科臨床診治30余年，對于PCOS所致子宮內膜容受性下降的治療具有獨特的見解及豐富的治療經(jīng)驗，現(xiàn)將其治療本病的經(jīng)驗總結如下，以饗讀者。

1 病因病機

殷教授認為，PCOS所致子宮內膜容受性下降因出有二：一為膜失所養(yǎng)，子宮內膜的生長以腎精為基礎，若腎中精氣虧耗，則內膜滋養(yǎng)無源，無法為胚胎著床提供肥沃的土壤；二為運化失司，子宮內膜具有周期性的變化，若陰陽消長失調，則內膜轉化遲滯，功能受阻，無法攝取胚胎。

1.1 物質基礎匱乏，膜失所養(yǎng) 月經(jīng)稀發(fā)甚或閉經(jīng)是PCOS患者的主要臨床表現(xiàn)之一，《素問·上古天真論》云：“女子二七天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。”《素問·評熱病論》云：“月事不來者，胞脈閉也?！卑}即內膜與螺旋動脈，將匯聚于沖任二脈的陰血下注于胞宮，以維持其生理功能。腎精充盛，天癸方至，沖任通暢，血海滿溢，胞脈充盈，女子方可行經(jīng)懷妊。

殷教授通過臨床宮腔鏡手術發(fā)現(xiàn)，PCOS患者子宮內膜呈現(xiàn)黃白色砂礫樣改變，缺乏正常子宮內膜紅潤豐盈之感，沙礫之上，寸草難生；黃白之貌，血脈虛澀。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS大鼠子宮內膜的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達較對照組減弱[19]。VEGF是一種多功能細胞因子，具有促進細胞分裂增殖、促進血管生成的作用，與胚胎著床發(fā)生發(fā)展密切相關?！陡登嘀髋啤吩疲骸熬珴M則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也?！盵20]49《女科經(jīng)綸·嗣育門》引朱丹溪語：“婦人久無子者，沖任脈中伏熱也……其原必起于真陰不足?！盵21]由此，殷教授認為PCOS不孕患者腎陰癸水匱乏，血海胞脈不充，故而膜失所養(yǎng)，土壤不沃。

1.2 陰陽消長失調，運化失司 “陰陽者，天地之道也”。女子經(jīng)行一月一度，準而有信，月經(jīng)周期內蘊含著陰陽消長轉化之規(guī)律。PCOS患者月經(jīng)紊亂，陰陽節(jié)律失調，內膜轉化失司，功能受阻，無法攝取胚胎。對于改善PCOS不孕患者的子宮內膜容受性，眾多醫(yī)家均著眼于“窗口期”，窗口期為排卵后7～9 d，屬于經(jīng)前期陽長階段，臨床上補腎助陽藥物運用較多[22-23]。殷教授基于臨床發(fā)現(xiàn)，對此提出了不同的見解。臨床PCOS所致異常子宮出血的患者，診斷性刮宮刮出物病理檢查多提示為增生期子宮內膜，PCOS患者與正常育齡期女性內膜的差異主要在于難以從增生期轉化至分泌期，增生期即對應中醫(yī)的經(jīng)后期。殷教授認為，子宮內膜的生長在經(jīng)后期即已開始，至經(jīng)前期而長極。經(jīng)后期為陰長的階段，奠定了精卵胞脈生長發(fā)育的基礎，陰長至重而轉陽，順接至陽長陰消的經(jīng)前期。若經(jīng)后期內膜的生長達不到重陰的階段，則影響血海陰陽的轉化。由此，殷教授提出，改善PCOS所致子宮內膜容受性低下的治療著眼點應前移至經(jīng)后期，通過對陰陽消長的調節(jié)，來促進子宮內膜的周期性改變，以恢復其功能。

2 臨證辨治

2.1 動靜結合——靜以滋養(yǎng)，動助運化靜以滋養(yǎng)，補充物質基礎，促進內膜生長。《素問·六節(jié)藏象論》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I藏先天之精，生殖之精涵于其中。子宮內膜的生長以腎精為基礎，殷教授由此創(chuàng)制中藥紫萸方，補腎填精、充盈血海。該方由菟絲子、熟地黃、山茱萸、白芍、紫石英及丹皮組成，來源于錢乙的六味地黃丸，六味地黃丸一方被后世喻為“補陰方藥之祖”。殷教授認為，滋陰必須在“靜”的前提下應用，所謂“靜能生水”，不能用滑竅耗陰之品，故而去澤瀉、茯苓；而陰虛則陰不斂陽、易生虛火，故留用丹皮以清虛火，防治相火妄動、血海不寧，以應六味地黃丸“三補三瀉”的理論，瀉而能補，腎居下位，清瀉藥物多有下滲之功效，以促補藥之用。在臨床辨治PCOS不孕患者的過程中，殷教授還發(fā)現(xiàn)較多患者存在多怒易郁的表現(xiàn)，“女子以肝為先天”[24]，故在滋腎藥中佐以白芍柔肝體、養(yǎng)肝陰?！毒霸廊珪分性疲骸吧蒲a陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助，而生化無窮；善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升，而泉源不竭?！盵25]1290由此，殷教授于方中加入菟絲子、紫石英兩味溫藥，菟絲子亦有補腎之功效，紫石英能暖宮以助胞脈生長，同時作為礦物藥，具有鎮(zhèn)靜降逆的作用，以防溫藥擾動血海。

動助運化，調節(jié)月經(jīng)周期，恢復內膜功能。月經(jīng)周期是腎氣充盛、天癸成熟，作用于胞宮而出現(xiàn)的陰陽氣血消則長、滿則溢、盈則虧的周期性動態(tài)變化過程，臨床分為經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期和行經(jīng)期。殷教授尤重經(jīng)后期的治療，內膜在“陰”的基礎上開始生長，該期奠定了精卵胞脈生長發(fā)育的基礎，對于陰長不足重者，殷教授會在紫萸方的基礎上酌加炙鱉甲、牡蠣等血肉有情之品，正如“草木無情，難生有情，血肉有情，大補奇經(jīng)”[26]。陰陽消長是整體的周期性變化，另外三期亦不容忽視。經(jīng)后期陰長，直至重陰轉陽進入經(jīng)間期，該期氣血活動劇烈，重在通絡促新，殷教授多加用“動”藥，如川芎、黃芪、路路通等。經(jīng)前期陽長陰消，該期陽長能夠溫暖子宮、疏利子宮內膜，為受孕服務。對于陽長不及，特別是一些基礎體溫高溫相偏低的患者，殷教授多加用鹿角膠溫補肝腎、益精養(yǎng)血。行經(jīng)期重陽轉陰，天真氣降血海泄，排出余血濁液，是結束亦是開始，PCOS不孕患者雖以腎精虧虛為本，但多有痰、瘀等標實，痰濁瘀血滯于胞宮，有礙于內膜的新生，行經(jīng)期的治療以活血調經(jīng)為主，排盡應瀉之經(jīng)血。

2.2 因人制宜——肥瘦之人，痰火之異殷教授基于多年臨床經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)PCOS有“肥胖型”和“瘦型”之分，臨床表現(xiàn)及實驗室指標均有差異，治法有別。

肥胖型PCOS在西醫(yī)學方面多表現(xiàn)為存在胰島素抵抗，中醫(yī)家多認為“肥白人多痰濕”[27]，如《傅青主女科》中提出：“婦人有身體肥胖，痰涎甚多，不能受孕者。人以為氣虛之故，誰知是濕盛之故乎?！盵20]63可見，肥胖、痰濕、不孕有著極為密切的關系?！兜は姆ā分性疲骸叭羰欠适D人，稟受甚厚，……謂之軀脂滿溢，閉塞子宮。”[28]《醫(yī)宗金鑒》則謂：“女子不孕之故由傷其沖任也……或因體盛痰多，脂膜壅塞胞中而不孕?！盵29]殷教授認為，肥胖型PCOS所致的內膜容受性下降，多因痰濁滯于胞宮，阻礙內膜運化所致。痰濕是臟腑氣化失調及水谷津液運化失常的病理產物，其中脾腎兩臟與痰濕形成的關系尤為密切。《景岳全書·雜證謨》中載曰：“五臟之病，雖俱能生痰，然無由乎脾腎，蓋脾主濕，濕動則為痰；腎主水，水泛亦為疾，故痰之化無不在脾，而痰之本無不在腎?！盵25]710因此在治療方面，殷教授認為單一化痰法的效果是非常有限的，痰濕內蘊是肥胖型PCOS病變之標，腎之虧虛是其病變之本，在紫萸方補腎填精的基礎上佐以石菖蒲、石楠葉等祛濕化痰、芳香醒腦，陳皮、茯苓等健脾利濕。對于痰濁內蘊甚者，則充分利用行經(jīng)期排盡瘀血濁液的特點，加澤蘭、馬鞭草等活血利水，排除子宮血海內殘剩的陳舊性物質，讓位于新生。

瘦型PCOS在西醫(yī)學方面多表現(xiàn)為存在高雄激素血癥，臨床多表現(xiàn)為痤瘡、口干、多毛、便干等陽偏盛的現(xiàn)象。中醫(yī)家多認為“瘦人多火”[27]，如《傅青主女科》中提出：“瘦人多火，而又泄其精，則水益少而火益熾，水雖制火，而腎精空乏，無力以濟?！盵20]49殷教授認為，瘦型PCOS所致的內膜容受性下降多因虛火擾動血海，血海不寧所致。陰虛與火旺，既對立又統(tǒng)一，對立者，火旺則陰虛，陰虛則火旺；統(tǒng)一者，水火既濟，水者來源于腎，火者來源于心肝腎，心者君火也，肝腎者，內寄相火也。雖心肝之火偏實，宜清宜降，然其均需得腎水之涵養(yǎng)，方不妄動。由此，殷教授提出，瘦型PCOS不孕者，陽常有余而陰常不足，以補腎滋陰為其治療基礎，再根據(jù)其心肝火旺之別分證治之。心火旺者，多表現(xiàn)為心煩、寐差、舌尖紅、脈細數(shù)，常佐以蓮子心、珍珠母等寧心安神，心腎相交，水火互濟，陰陽合和，才能推動陰陽消長的轉化運動。肝火旺者，多表現(xiàn)為煩躁易怒、胸脅脹痛、舌暗紅、脈弦數(shù)，常佐以鉤藤、柴胡等疏肝降火。肝藏血，腎藏精；肝主疏泄，腎主封藏，肝與腎精血同源、藏泄互用、陰陽互資，使陰陽平衡協(xié)調，月經(jīng)周期按時盈虧。

3 驗案舉隅

張某，女，27歲，2020年4月11日初診。患者未避孕1年余未孕，平素月經(jīng)后期，量少，稍有血塊，無痛經(jīng)。2020年初因月經(jīng)淋漓1個月余，服地屈孕酮片治療。末次月經(jīng)：3月25日，再前次月經(jīng)：1月29日至2月5日（服用地屈孕酮片后來潮）?，F(xiàn)為調理求嗣就診。1月15日曾行超聲檢查示雙側卵巢多囊樣改變，3月28日測性激素水平：雌二醇（estradiol，E2） 201 pmol·L-1、促卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH） 5.42 U·L-1、促黃體生成素 （luteinizing hormone，LH） 10.85 U·L-1、睪酮（testosterone，T） 2.07 nmol·L-1、催乳素（prolactin，PRL）251.41 mU·L-1、孕酮（progesterone，P）0.6 nmol·L-1。 形體微胖，身高170 cm，體質量70 kg，膚白，面部偶有痤瘡，小胡須明顯，經(jīng)前偶有乳脹，平素無錦絲狀帶下，納可，夜寐欠安，無口干口苦，二便調，舌淡暗，苔稍白膩，脈細。男方檢查稍有弱精，目前治療中。西醫(yī)診斷為PCOS，原發(fā)性不孕；中醫(yī)診斷為全不產，辨證屬腎精虧虛、痰瘀阻滯證，治擬補腎填精、活血化痰。予紫萸方加減如下：生熟地黃各9 g，山茱萸9 g，赤白芍各9 g，紫石英15 g，菟絲子15 g，牡丹皮9 g，桃核仁12 g，全當歸12 g，山鞠窮9 g，酸棗仁15 g，淡子芩12 g，茯苓神各15 g，蒼白術各9 g。 共7劑，每日1劑，水煎服，并囑監(jiān)測基礎體溫。后患者于別處續(xù)上方2周。

2020年5月16日二診。訴4月24日月經(jīng)來潮，9 d方凈，量少色暗，稍有血塊?；A體溫單向，效不更方；囑經(jīng)期改服他藥。

2020年6月23日復診。5月月經(jīng)未至，末次月經(jīng)：6月22日至今，第2日量較多，第1日稍痛經(jīng)，經(jīng)前乳脹。6月11日體溫輕度上升，持續(xù)10 d后下降。夜寐欠安，稍有心煩，二便調，納可，口黏膩，舌暗苔黃膩，脈滑。適逢經(jīng)期，治擬活血化瘀、利水祛濁，予桃紅四物湯加減如下：全當歸12 g，山鞠窮9 g，生地黃12 g，赤白芍各9 g，桃核仁12 g，西紅花0.5 g，茯苓神各15 g，炒白術9 g，澤蘭葉12 g，馬鞭草15 g，酸棗仁15 g，焦梔子6 g，蘇葉梗各12 g。共14劑，每日1劑，水煎服，并囑患者下次就診前監(jiān)測卵泡。

2020年7月7日復診。月經(jīng)已凈，量較以往增多，當日經(jīng)陰道超聲提示：內膜7.2 mm，雙側卵巢內各見10個以上直徑小于10.0 mm的小卵泡，左側大者約7.0 mm×6.0 mm×7.0 mm，右側大者約8.0 mm×7.0 mm×7.0 mm?；A體溫監(jiān)測提示低溫相。仍以紫萸方加減治療，補腎填精、活血化痰，囑下次就診前監(jiān)測卵泡并查血糖及胰島素。

2020年7月14日復診。當日經(jīng)陰道超聲提示：內膜6.3 mm，雙側卵巢內各見10個以上直徑小于10.0 mm的小卵泡，左側大者約7.0 mm×6.0 mm×7.0 mm，右側大者約9.0 mm×7.0 mm×8.0 mm?？崭辜安秃? h血糖正常。胰島素（空腹）58.64 pmol·L-1，胰島素（餐后2 h）848.3 pmol·L-1?；A體溫呈低溫相。宮頸黏液（cervical mucus，CM）評分0分。訴天氣轉熱，股部后側瘙癢，濕疹樣變。予原方加白鮮皮、荊芥、澤蘭利濕止癢，同時予二甲雙胍治療。

其后經(jīng)期予桃紅四物湯加減治療，非經(jīng)期予紫萸方加減治療。月經(jīng)40～45日一行，量較以往增多。9月行超聲輸卵管造影示雙側輸卵管通暢。2020年10月29日，月經(jīng)來潮后第5天予來曲唑促排卵治療。

2020年11月8日復診。當日經(jīng)陰道超聲提示：內膜6.6 mm，左側卵泡大者約11.0 mm×8.0 mm×11.0 mm，右側大者約10.0 mm×10.0 mm×10.0 mm，子宮直腸陷窩未見積液。宮頸CM評分0分?；A體溫呈低溫相。自覺口干，心煩，寐欠安，二便調，舌紅苔薄黃，右脈滑，左弦細。辨證屬陰虛火旺，治擬補腎填精、滋陰降火，予紫萸方加減如下：熟地黃12 g，炒白芍9 g，牡丹皮12 g，菟絲子15 g，山茱萸9 g，紫石英15 g，全當歸12 g，懷山藥12 g，桑寄生12 g，茯苓神各15 g，毛鉤藤15 g，焦梔子6 g，鍛龍牡各15 g，天麥冬各12 g，廣陳皮6 g。共7劑，每日1劑，水煎服；另予戊酸雌二醇片塞陰道1 mg/d，囑下次就診前監(jiān)測卵泡。

2020年11月13日復診。當日經(jīng)陰道超聲提示；內膜10.3 mm，左側卵泡大者約20.0 mm ×20.0 mm×20.0 mm，子宮直腸陷窩未見積液。CM評分4分。稍心煩，大便干，舌暗尖紅，苔白稍厚，脈弦細。予紫萸方加減如下：熟地黃12 g，赤白芍各9 g，牡丹皮12 g，山茱萸9 g，紫石英15 g，菟絲子15 g，全當歸12 g，山鞠窮9 g，鹿角霜9 g，生黃芪30 g，皂角刺9 g，西紅花0.5 g，石菖蒲9 g，石楠葉9 g，毛鉤藤15 g。 共7劑，每日1劑，水煎服，囑兩日后復查經(jīng)陰道超聲。11月15日經(jīng)陰道超聲提示：內膜11.0 mm，左側卵泡大者約13.0 mm×12.0 mm×12.0 mm，子宮直腸陷窩積液23.0 mm×15.0 mm。囑停戊酸雌二醇片，改予地屈孕酮片10 mg每日口服。

2020年11月22日復診。患者基礎體溫已上升7 d，仍以紫萸方加減治療。

2020年12月2日復診?；颊呋A體溫已上升17 d，月經(jīng)仍未來潮，夜間偶有下腹隱痛，乳頭疼痛，無惡心嘔吐。當日血人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）476.16 U·mL-1。

按：此患者為PCOS，伴胰島素抵抗及高雄激素血癥，不孕，伴男方弱精。初見月經(jīng)失調，男精壯、女經(jīng)調，方可受孕，故而其治療一為調經(jīng)，二行助孕?！陡登嘀髋啤ふ{經(jīng)》曰：“經(jīng)原非血也，乃天一之水，出自腎中?！盵20]46指出了腎之本源的地位，初診時患者無錦絲狀帶下，亦為腎精虧虛之表現(xiàn)。膚白形滿，苔白膩為濕盛之形；胡須、痤瘡、寐差為有火之狀；舌暗為瘀；脈細者“若非濕氣侵腰腎，即是傷精汗洩來”[30]。由上可知其腎虛為本，痰火瘀為標。予紫萸方補腎填精，酌加酸棗仁、淡子芩、茯苓神寧心除煩，桃核仁、全當歸、山鞠窮行氣活血，蒼白術健脾化痰。非經(jīng)期以此方加減治療，6月23日就診時適逢經(jīng)期，行經(jīng)期排出經(jīng)血，除舊祛瘀，加強活血之力，將痰濁、瘀血隨經(jīng)血而瀉，以桃紅四物湯為基礎，酌加澤蘭葉、馬鞭草等活血利水。以此結合二甲雙胍治療數(shù)月，雖月經(jīng)后期，但可自行來潮，期間監(jiān)測卵泡，提示生長障礙，10月末月經(jīng)來潮后即予來曲唑促排卵治療。11月8日經(jīng)后期就診時，CM評分0分，此評分對應體內雌激素水平，雌激素又與陰長對應，同時舌紅苔薄黃，口干，心煩等均為熱相，陰虛易致火旺，火旺則陰更虛。故治以滋降虛火，予紫萸方加懷山藥、桑寄生、全當歸、天麥冬等加強補腎養(yǎng)血滋陰功效，加毛鉤藤、焦梔子、鍛龍牡等清降虛火，另予廣陳皮等理氣。11月13日經(jīng)間期就診時，已有優(yōu)勢卵泡，CM評分4分，錦絲狀帶下較少?！兑捉?jīng)》有云：“天地絪缊，萬物化醇；男女構精，萬物化生?！盵31]局部沖任、子宮氣血活動欠佳，氤氳狀之不足；整體陰陽失衡，轉化欠利均可致排卵障礙，患者又存在心煩便干、舌尖紅等熱像，脈細者為精血虧，弦者為肝不舒，卵巢與輸卵管又位于少腹部，少腹部屬于足厥陰肝經(jīng)，可酌加入肝經(jīng)血分的藥物，故治擬滋陰助陽、活血通絡。仍以紫萸方為基礎，另加鹿角霜、生黃芪、皂角刺、西紅花溫腎助陽，活血促排卵。11月15日復查經(jīng)陰道B超時卵泡已順利排出。11月22日經(jīng)前期復診，基礎體溫已上升7 d，治以補腎助陽，溫暖子宮，疏利內膜，使堅實板硬的子宮內膜變?yōu)樗绍?，為受孕服務?2月2日復診時HCG陽性，成功受孕。PCOS患者因內膜容受性問題及常存在高凝狀態(tài)，后續(xù)需進一步安胎治療。隨訪得知，該患者于2021年8月順利生產一男嬰。

4 結語

PCOS是育齡期女性常見的生殖內分泌及代謝疾病，近年來該病的發(fā)病率有升高趨勢，不孕是其主要的并發(fā)癥之一，嚴重影響育齡期女性的身心健康，促排卵及IVF-ET治療已能解決排卵障礙的問題，但子宮內膜容受性下降仍然是目前PCOS合并不孕癥的治療難點所在。基于PCOS患者的臨床表現(xiàn)，殷岫綺教授經(jīng)過多年臨證經(jīng)驗，總結其主要病機為腎陰癸水匱乏，血海胞絡不充、陰陽轉化失司，提出PCOS所致子宮內膜容受性下降因出有二：一為膜失所養(yǎng)，二為運化失司。治療時既以“靜”滋其腎精，助其生長，創(chuàng)制中藥紫萸方，補腎填精、充盈血海；又以“動”促其運化，復其功能，將治療著眼點前移至經(jīng)后期，通過對陰陽消長的調節(jié)，促進子宮內膜的周期性改變，以恢復其功能。同時因人制宜，肥瘦分論，結合“肥人多痰、瘦人多火”[27]理論，分型治之，臨床效果顯著。