涂遠(yuǎn)茂 胡 秀 徐 峰 劉 霞 程 震

甲狀腺激素是調(diào)節(jié)人體生理功能的重要激素,其合成和分泌減少或組織作用減弱可導(dǎo)致全身代謝減低綜合征稱為甲狀腺功能減退(hypothyroidism,簡(jiǎn)稱甲減)。既往研究發(fā)現(xiàn),甲減可導(dǎo)致血清肌酐(SCr)水平升高,其中部分患者同時(shí)合并橫紋肌溶解[1-3],而給予甲狀腺激素替代治療(THRT)后SCr水平幾乎都可以恢復(fù)[4],這種情況被認(rèn)為是甲減相關(guān)腎損傷(HRRI)。HRRI因其臨床特征不明顯常被延誤診治。目前HRRI的研究?jī)H見(jiàn)于零星的病例報(bào)告[5-9],腎活檢病理資料罕見(jiàn)[10]。為進(jìn)一步探究其臨床病理特點(diǎn),我們回顧性分析了國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心該類患者的臨床病理資料,以期提高臨床醫(yī)師對(duì)此的診治水平。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象本研究為回顧性病例系列研究,選取2009年1月至2020年12月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心行腎活檢并診斷為HRRI的患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床表現(xiàn)有SCr升高,符合急性腎損傷(AKI)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];(2)符合甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)[12],原發(fā)性甲減促甲狀腺激素(TSH)>4.8 mIU/L、游離T4(FT4)≤9 pmol/L;(3)無(wú)腎臟疾病史及遺傳性腎病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并慢性感染、惡性腫瘤、心功能不全、肝硬化、惡性高血壓等基礎(chǔ)疾病;(2)合并橫紋肌溶解綜合征;(3)合并其他免疫介導(dǎo)的腎臟損害:IgA腎病、膜性腎病、微小病變腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜增生性腎小球腎炎等[2];(4)有其他明確的腎功能損害的病因。本研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)2017NZKY-022-01)。

研究方法調(diào)閱電子醫(yī)療記錄,收集患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和腎活檢病理資料。臨床資料包括腎活檢時(shí)的人口學(xué)特征(性別、年齡)、就診主訴、疾病病程(甲狀腺疾病、腎臟損害)、伴發(fā)疾病?；€實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(腎活檢前后2周)包括血常規(guī)、血生化(肝腎功能、肌酶、血脂)、24 h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、禁飲13 h尿滲量、腎小管功能指標(biāo)、甲狀腺功能(以下稱甲功)。隨訪過(guò)程中治療用藥、腎功能指標(biāo)變化情況。所有病例腎活檢病理常規(guī)行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。根據(jù)光鏡腎小球、小管、間質(zhì)及血管慢性病變進(jìn)行評(píng)分分級(jí),分為輕微、輕度 、中度和重度[13]。

相關(guān)定義腎損害病程:發(fā)現(xiàn)腎功能損傷至腎活檢的時(shí)間。甲減病程:確診甲減至腎活檢的時(shí)間。甲狀腺功能恢復(fù):血清FT4水平恢復(fù)至正常參考范圍。腎功能改善定義為估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)較基線值升高超過(guò)30%；腎功能惡化定義為eGFR較基線值下降超過(guò)30%,介于兩者之間定義為腎功能穩(wěn)定。采用基于SCr的CKD-EPI公式計(jì)算eGFR。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 26.0》統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料中服從正態(tài)分布的變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位數(shù))表示;計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示。應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線分析預(yù)后情況。

結(jié) 果

基線臨床特征共納入18例患者(圖1),其中男性17例(94.4%),腎活檢時(shí)年齡40.4±10.9歲,腎損害中位病程1.2月。13例(72.2%)患者因水腫就診,為眼瞼或下肢輕度水腫;5例因檢驗(yàn)指標(biāo)異常就診,4例(22.2%)為SCr升高。8例(44.4%)合并肥胖癥,其中4例肥胖病史>10年;5例(27.8%)合并高血壓。11例(61.1%)患者發(fā)現(xiàn)腎臟損害完善檢查才診斷甲減(表1)。

圖1 本研究病例篩選流程圖

表1 本組18例患者基線臨床特征

基線實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)患者腎活檢時(shí)SCr為140.6±18.6 μmol/L,eGFR為 54.2±12.0 mL/(min·1.73m2),而血清胱抑素C(Cys C)為 0.93±0.12 mg/dL,其中僅1例(5.6%)高于正常上限值(ULN)。總膽固醇和三酰甘油水平分別有14例(77.8%)和11例(61.1%)高于ULN;谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平均有14例(77.8%)高于ULN。肌酸激酶的升高均小于5倍ULN。尿蛋白和尿紅細(xì)胞基本為陰性,僅1例嚴(yán)重肥胖患者存在中等量蛋白尿(1.58 g/d),腎小管損傷指標(biāo)尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)均在正常范圍。TSH均明顯升高,其中14例TSH>100 mIU/L;16例伴抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體升高(表2)。

表2 本組18例患者基線實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

腎臟病理特點(diǎn)8例(44.4%)見(jiàn)腎小球體積增大,這些患者均合并肥胖癥和(或)高血壓。9例(45%)報(bào)告有輕度急性腎小管間質(zhì)病變,其余報(bào)告輕微/無(wú)急性病變,18例患者病理慢性病變分級(jí)均為輕微/輕度。1例患者無(wú)電鏡組織標(biāo)本,其余17例均觀察到足細(xì)胞足突融合,除1例融合比例50%,其余均<30%,9例(52.9%)見(jiàn)足細(xì)胞胞質(zhì)空泡形成,3例(17.6%)見(jiàn)節(jié)段足細(xì)胞剝脫?；ぴ龊窈推【梢?jiàn),但彌漫或節(jié)段的增厚更常見(jiàn)。內(nèi)皮病變以輕度細(xì)胞增生和內(nèi)皮下間隙疏松為主(表3)。

表3 本組17例患者腎活檢病理指標(biāo)[n(%)]

治療及預(yù)后所有患者接受THRT(左甲狀腺素鈉片25～100 μg/d)。中位隨訪9月,腎功能均有改善,eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)且均較基線升高>30%;SCr最大降幅平均53.9±18.6 μmol/L,eGFR最大升幅平均40.8±14.7 mL/(min·1.73 m2) (表4)。THRT后觀察到腎功能改善的中位時(shí)間是2.7個(gè)月,甲功恢復(fù)中位時(shí)間為4.0月。

表4 本組18例患者治療和隨訪情況

討 論

甲狀腺激素(TH)與腎臟發(fā)育和功能維持密切相關(guān),可直接影響胎兒腎臟生長(zhǎng)發(fā)育、成人腎臟血流動(dòng)力學(xué)、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)變化及水鈉平衡,甲功變化常伴隨著腎功能的顯著改變[2-3]。目前缺乏關(guān)于HRRI的大宗研究,其確切的流行病學(xué)尚不清楚。一項(xiàng)大樣本橫斷面研究顯示[14],與甲功正常人群相比,亞臨床甲減和臨床甲減患者eGFR更低。此外,女性、青年(20～49歲)在甲減時(shí),eGFR下降的風(fēng)險(xiǎn)更高。本組患者平均年齡40.4歲,多為青年,但以男性為主。

嚴(yán)重的甲減可導(dǎo)致橫紋肌溶解進(jìn)而出現(xiàn)AKI[15-17],因臨床癥狀突出更容易診斷。不伴橫紋肌溶解的HRRI,因其臨床癥狀不典型常被忽略,目前僅見(jiàn)少數(shù)病例報(bào)告[5-9]。本組患者72.2%因眼瞼或雙下肢水腫首診,22.2%因體檢發(fā)現(xiàn)SCr升高首診,61.1%發(fā)現(xiàn)腎臟損害后才明確甲減診斷。大多缺少甲減典型的黏液水腫、乏力、怕冷的臨床表現(xiàn),確切病史不清楚。且患者不伴尿蛋白、鏡下血尿,腎小管損傷指標(biāo)NAG、RBP均正常,血鉀、鈉、氯等電解質(zhì)水平,無(wú)腎小球?yàn)V過(guò)屏障破壞及腎小管顯著損傷的臨床特征。顯示此類腎臟損傷起病隱匿、癥狀不典型,病因容易被忽視。

本組患者以SCr輕度升高(SCr均<176.8 μmol/L)為表現(xiàn),但僅1例(5.6%)Cys C水平略高于ULN。文獻(xiàn)報(bào)道的HRRI病例SCr升高水平在135.3～628.5 μmol/L[5-9],但均未關(guān)注Cys C水平變化。甲減可通過(guò)多種機(jī)制直接或間接影響GFR,導(dǎo)致SCr升高[18-20];同時(shí)由于基礎(chǔ)代謝率下降Cys C生成減少,可能導(dǎo)致其血清水平不升[21-22]。Cys C水平升高對(duì)于AKI的診斷有較好的敏感性和特異性,在多種情況下較SCr更敏感[23]。本組AKI患者有SCr水平升高,但Cys C水平并未先于或同步于SCr水平升高。這是此類患者的一個(gè)重要特點(diǎn)。

甲減可影響全身各個(gè)系統(tǒng)功能,包括消化系統(tǒng)和肌肉代謝[2]。本組患者血脂升高明顯,14例(77.8%)總膽固醇和11例(61.1%)三酰甘油水平升高,其中有5例合并肥胖。所有患者血清肌酸激酶水平均升高,但都小于5倍ULN,且不伴明顯肌肉酸痛表現(xiàn),不符合橫紋肌溶解診斷。本組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高也比較常見(jiàn)。高脂血癥、肌酸激酶和轉(zhuǎn)氨酶升高可作為HRRT的診斷線索。

目前關(guān)于HRRI的腎活檢病理資料非常罕見(jiàn)[6]。本組患者病理光鏡腎小球病變輕微,絕大部分僅見(jiàn)輕度系膜增生,球性硬化的比例與患者年齡也基本相符;半數(shù)患者報(bào)告有輕度腎小管間質(zhì)急性病變。腎臟慢性病分級(jí)均為輕微-輕度。有8例患者腎小球體積增大,但這些患者均合并肥胖,考慮與腎小球長(zhǎng)期高灌注相關(guān)。所有患者免疫熒光均陰性。17例行電鏡檢查,其中12例有腎小球基膜增厚,以節(jié)段性增厚為主;所有病例足細(xì)胞均可見(jiàn)足突融合(融合范圍<30%),11例足細(xì)胞存在吞噬性溶酶體;12例存在節(jié)段內(nèi)皮病變,包括細(xì)胞增生和內(nèi)皮下間隙疏松。這與Connor等[6]及1967年Salomon[10]報(bào)道的甲減患者腎組織病理改變特征類似。HRRI患者的腎組織病變輕微,缺少鮮明特征。

治療方面,有研究報(bào)道甲減患者經(jīng)過(guò)THRT腎功能得到改善。早在20年前就有學(xué)者通過(guò)放射性示蹤的方法,發(fā)現(xiàn)臨床甲減患者接受THRT至甲功恢復(fù)正常后,循環(huán)血容量、有效腎血漿流量和腎小球?yàn)V過(guò)率都明顯改善[24]。此后,陸續(xù)有研究發(fā)表了類似的結(jié)果[25-28]。Salomon等[10]的研究中有2例THRT甲功正常后進(jìn)行了重復(fù)腎活檢,觀察到腎小球基膜增厚減輕、腎小球固有細(xì)胞內(nèi)含物質(zhì)減少,推測(cè)THRT可逆轉(zhuǎn)甲減相關(guān)腎臟損害。本組患者接受THRT后腎功能均得到改善,腎功能改善的中位時(shí)間為2.7月,而甲功恢復(fù)正常的中位時(shí)間4.0月,腎功能改善早于甲功恢復(fù)正常。

基于以上發(fā)現(xiàn),建議對(duì)尿檢陰性的腎功能異?；颊叱Ｒ?guī)進(jìn)行甲功評(píng)估,以明確是否存在HRRI;對(duì)于高度懷疑單純HRRI患者,可先予THRT,根據(jù)腎功能恢復(fù)情況再?zèng)Q定是否行腎活檢進(jìn)一步明確診斷。

本研究尚存在一些不足,首先作為單中心回顧性研究,樣本量較少,存在選擇偏移;其次采用基于單次SCr計(jì)算的 eGFR,與真實(shí)腎功能可能存在差異。

小結(jié):HRRI以SCr升高為主要表現(xiàn),Cys C水平無(wú)同步升高,尿檢結(jié)果基本正常;病理示腎臟病變輕微,以輕度急性腎小管間質(zhì)病變?yōu)橹?THRT能有效改善腎功能。HRRI臨床表現(xiàn)不典型,易導(dǎo)致漏診、誤診;對(duì)AKI患者需要完善甲功篩查。高度疑診HRRI時(shí),可先行THRT再評(píng)估是否行腎活檢。