吳劼，李宏云

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種進(jìn)行性且基本上不可逆的呼吸系統(tǒng)疾病。這種疾病是由氣道和肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥反應(yīng)引起的[1]。吸煙是COPD發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而，其他因素如慢性哮喘、低體重兒、兒童呼吸道感染、肺結(jié)核、選擇性粉塵暴露等也與COPD的發(fā)展密切相關(guān)。據(jù)估計(jì)影響全球4%～5%的人口，每年造成290萬人死亡[2]。COPD的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，臨床普遍認(rèn)為其與炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡和免疫力下降等有關(guān)。這些發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致氣道重塑、支氣管黏膜上皮黏液化生和氣道阻塞。然而，隨著測序技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的研究表明腸道菌群與COPD之間存在密切關(guān)系。本文就腸道菌群與COPD的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群失調(diào)與COPD的關(guān)系

1.1 腸道菌群簡介腸道中有數(shù)萬億種微生物，是人體微生物定植最密集的部位，每個(gè)微生物群都根據(jù)pH梯度和氧濃度分布在腸道的不同部位[3]。普通成年人的腸道微生物群包括厚壁菌門(如乳桿菌、梭狀芽孢桿菌和芽孢桿菌)、擬桿菌門(如擬桿菌)，以及較低濃度的放線菌門(如雙歧桿菌)和變形菌門(如大腸桿菌)細(xì)菌。這些腸道菌群與人類宿主存在著互惠關(guān)系。腸道為微生物群提供一個(gè)營養(yǎng)豐富的居所，宿主受益于微生物群的活動(dòng)而消化能力增強(qiáng)[4]。腸道菌群還廣泛參與人體免疫反應(yīng)、解毒、新陳代謝、能量產(chǎn)生和化合物的合成等。這種微生物群-宿主的相互作用受到人體嚴(yán)格監(jiān)管，且直接參與免疫系統(tǒng)的形成、免疫反應(yīng)的啟動(dòng)及感染的控制[5-6]。腸道微生物群通過調(diào)節(jié)胃腸道系統(tǒng)和遠(yuǎn)端器官的免疫反應(yīng)，協(xié)助維持身體穩(wěn)態(tài)。

1.2 COPD患者腸道菌群變化COPD的發(fā)生伴隨著腸道菌群平衡的打破。Bowerman等[7]發(fā)現(xiàn)COPD患者與健康對照組的糞便微生物組和代謝組存在一定差異，COPD患者腸道中鏈球菌(如副血鏈球菌、B鏈球菌和唾液鏈球菌)水平較正常人高，其可能是COPD組和健康組關(guān)鍵的鑒別因素。另外，鏈球菌sp000187445、前庭鏈球菌和毛螺菌科的多種細(xì)菌與肺功能減退緊密相關(guān)。鄧素敏等[8]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，COPD患者乳桿菌、雙歧桿菌水平較低，屎腸球菌及糞腸球菌水平較高，且乳桿菌、雙歧桿菌水平與肺功能呈正相關(guān)性，屎腸球菌及糞腸球菌水平與肺功能呈負(fù)相關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，長期接觸環(huán)境顆粒物的大鼠表現(xiàn)出COPD特有的肺部炎癥和病理變化，且微生物豐度降低，微生物群組分改變，短鏈脂肪酸水平降低，血清脂多糖水平升高[9]。通過進(jìn)一步探究腸道菌群在COPD不同發(fā)展時(shí)期的變化情況，研究者們發(fā)現(xiàn)COPD的進(jìn)展常常也伴隨著腸道菌群的改變。病毒性和細(xì)菌性呼吸道感染通常是COPD急性加重的誘因，這些感染也常常導(dǎo)致腸道微生物群失調(diào)[10]。體質(zhì)量減輕通常提示COPD病情已進(jìn)展至晚期，可間接反映腸道微生物群與COPD之間的關(guān)聯(lián)。腸道菌群代謝物氧化三甲胺水平的升高與COPD患者的病死率呈正相關(guān)[11]。慢性氣道炎癥是COPD發(fā)病的主要機(jī)制之一，其通常歸因于吸入香煙煙霧引起的持續(xù)性急性炎癥，吸煙同樣會(huì)改變腸道菌群的組成。吸煙可導(dǎo)致變形菌門和擬桿菌門細(xì)菌水平升高，梭狀芽孢桿菌屬、擬桿菌屬和普雷沃菌屬細(xì)菌水平升高，放線菌門、厚壁菌門、雙歧桿菌屬、乳球菌屬細(xì)菌水平降低。吸煙也會(huì)降低腸道菌群的多樣性，戒煙后，腸道菌群組成可發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，主要是厚壁菌門、擬桿菌門和變形菌門細(xì)菌水平降低[12-13]。這些關(guān)于COPD患者和正常健康者之間腸道菌群對比分析的研究，提示COPD的發(fā)生伴隨著腸道菌群多樣性及成分?jǐn)?shù)量的改變，這些改變可能與COPD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并成為診斷和治療COPD的新方向。

1.3 腸道菌群的改變影響COPD的發(fā)生發(fā)展腸道功能紊亂的常見原因是幽門螺桿菌感染。一項(xiàng)包括5 941例新診斷為幽門螺桿菌的成人回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與非幽門螺桿菌患者相比，校正年齡、性別和合并癥后的幽門螺桿菌隊(duì)列COPD的患病率更高[14]。有研究使用免疫分析來確定4 765例輕度至中度COPD患者的血清樣本中的幽門螺桿菌IgG抗體滴度，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染與COPD患者的肺功能下降以及后來的全身炎癥和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[15]。這也進(jìn)一步表明該細(xì)菌對肺部生長有負(fù)面影響。除此之外，炎癥性腸病患者腸道上皮屏障的完整性被破壞，微生物生態(tài)失調(diào)，患者死于COPD的風(fēng)險(xiǎn)也升高[16]。還有研究將COPD小鼠糞便移植入健康小鼠后，受體小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的肺部炎癥反應(yīng)[17]。小鼠同時(shí)接受糞便移植并暴露于生物質(zhì)燃料煙霧時(shí)，肺功能迅速下降，出現(xiàn)嚴(yán)重的肺氣腫、氣道重塑，黏液分泌過多[17]。這些證據(jù)表明，腸道菌群紊亂時(shí)COPD的發(fā)病率更高，且腸道菌群紊亂與COPD的惡化有關(guān)。

2 腸道菌群失調(diào)與COPD發(fā)生的可能機(jī)制

2.1 腸肺軸在胚胎發(fā)育過程中肺、氣管和大腸有著共同的起源，肺泡、腺體和黏膜上皮都從腸內(nèi)皮發(fā)育而來。在這種情況下，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出了肺腸軸的概念。該理論利用免疫系統(tǒng)和在肺部和腸道中定居的微生物群作為連接樞紐，形成連接肺和腸道的雙向軸[18]。換句話說，腸道菌群影響肺病的發(fā)展，反過來，肺病，特別是由各種細(xì)菌引起的傳染病，也可以通過免疫調(diào)節(jié)影響消化道。其可能的機(jī)制包括產(chǎn)生宿主可獲得的代謝物、黏膜屏障的穿透細(xì)菌和/或毒素，調(diào)節(jié)造血或循環(huán)激素和細(xì)胞因子，直接刺激遷移的免疫細(xì)胞等。

2.2 黏膜屏障破壞為了進(jìn)一步了解COPD患者的腸道情況，Kirschner等[19]對21例臨床穩(wěn)定的中度至重度COPD患者和健康對照組人員進(jìn)行糖滲透性測試，對小腸黏膜完整性和主動(dòng)載體介導(dǎo)的葡萄糖運(yùn)輸進(jìn)行量化，發(fā)現(xiàn)腸道功能障礙存在于COPD中，隨著疾病的發(fā)展而惡化，并間接影響生活質(zhì)量。在COPD大鼠模型中，同樣觀察到腸黏膜屏障的結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)變化。這可能是腸道菌群失衡的直接原因。同樣，上述提及的香煙煙霧作為COPD的重要因素之一，增加了小鼠的結(jié)腸缺氧和氧化應(yīng)激。黏膜相關(guān)氧化應(yīng)激敏感細(xì)菌通常有益，并促進(jìn)免疫耐受性，而抗氧細(xì)菌促進(jìn)炎癥[20]。因此，結(jié)腸組織中氧化應(yīng)激和缺氧的平衡可能會(huì)通過調(diào)節(jié)腸黏膜表面的微生物群導(dǎo)致COPD的胃腸道紊亂。這也是COPD患者常常出現(xiàn)胃腸道癥狀的可能原因。肺與腸道相互作用關(guān)系見圖1。

2.3 免疫因素腸道菌群在調(diào)節(jié)機(jī)體適應(yīng)性免疫穩(wěn)態(tài)中起到重要作用。T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫也與氣道炎癥密切相關(guān)。在過去10余年中，臨床和實(shí)驗(yàn)研究的證據(jù)表明Th17細(xì)胞在促進(jìn)和維持COPD的炎癥過程方面的重要性，Th17細(xì)胞的特點(diǎn)是釋放白細(xì)胞介素-17A(interleukin-17A，IL-17A)、IL-17F和IL-22，這與COPD進(jìn)展和肺泡破壞的加劇有關(guān)。方騫等[21]對90例急性支氣管炎兒童的腸道菌群和細(xì)胞因子等進(jìn)行測定后發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)可能是造成Th17/Treg細(xì)胞失調(diào)的罪魁禍?zhǔn)?，并與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。另外，腸道菌群通過支持黏膜免疫，在降低肺部炎癥的風(fēng)險(xiǎn)方面有很重要的作用[22]。例如金芽孢桿菌菌群通過分泌脂多糖減少腸道炎癥，增強(qiáng)結(jié)腸細(xì)胞線粒體和核糖體活性，系統(tǒng)恢復(fù)血清中異常宿主氨基酸代謝以及抑制肺部炎癥，是COPD的重要改善機(jī)制[23]。

圖1 肺與腸道相互作用關(guān)系示意圖

2.4 短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)SCFA是腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的代謝物，將宿主營養(yǎng)與腸道菌穩(wěn)態(tài)維持聯(lián)系起來。SCFA有助于維持肺部免疫代謝，除了抗炎作用外，丁酸鹽和丙酸鹽的保護(hù)作用可能包括通過增加ZO-1致密接觸蛋白的表達(dá)來恢復(fù)和維護(hù)受損氣道上皮的屏障功能。鑒于呼吸道上皮屏障功能障礙的發(fā)展以及吸煙和COPD中緊密的細(xì)胞接觸受損，這似乎很重要。另外，肺氣腫是COPD的一個(gè)重要臨床表型，SCFA在穩(wěn)定肺泡細(xì)胞及內(nèi)皮屏障等方面重要作用[24]。在COPD患者糞便中的SCFA水平低于其他組的糞便；香煙霧暴露降低了大鼠盲腸中抗炎性SCFA水平，并誘導(dǎo)了腸道輕度結(jié)腸炎樣變化。因此，低水平的SCFA可能參與COPD的發(fā)生，腸道微生物群產(chǎn)生SCFA可能是預(yù)防肺氣腫的可能機(jī)制之一。

2.5 核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體家族吡啶結(jié)構(gòu)域蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥體NLRP3炎癥體是先天免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。NLRP3炎癥體促進(jìn)炎癥細(xì)胞的招募，并調(diào)節(jié)胃腸道和肺部的免疫反應(yīng)。腸道菌群會(huì)影響NLRP3炎癥體的功能；此外，炎癥體也可能通過細(xì)菌和模式識(shí)別受體之間的相互作用激活，在不同嚴(yán)重程度的COPD中改變炎癥體反應(yīng)[25]。NLRP3炎癥體的激活介導(dǎo)caspase-1的激活和促炎癥細(xì)胞因子的分泌，如IL-1b/IL-18，事實(shí)證明，這個(gè)過程與COPD氣道炎癥的發(fā)展有聯(lián)系；在外周血單核細(xì)胞和支氣管組織中，與吸煙者相比，COPD中NLRP3、Caspase-1、IL-18和IL-1bmRNA水平升高；然而，在穩(wěn)定階段的COPD患者中，這些mRNA水平有所下降[26]。這些均表明NLRP3炎癥體與COPD有著密切關(guān)聯(lián)。

3 通過改善腸道菌群治療COPD

目前治療COPD的藥物主要有抗生素、支氣管擴(kuò)張劑等，其雖能改善患者癥狀和病情，卻無法根除。COPD的治療現(xiàn)仍處于被動(dòng)控制和緩解的階段。腸道菌群在疾病中的角色逐漸走入人們的視線。改變腸道菌群或?qū)⒊蔀轭A(yù)防和治療COPD的新策略。多項(xiàng)研究表明調(diào)節(jié)腸道菌群在COPD的治療中具有肯定的效果。

3.1 膳食纖維膳食纖維已被證明可以決定腸道菌群的組成，其對免疫反應(yīng)和代謝功能的調(diào)節(jié)具有多系統(tǒng)效應(yīng)。膳食纖維匱乏的腸道微生物群使用宿主分泌的黏液糖蛋白作為營養(yǎng)來源會(huì)降解結(jié)腸黏液屏障并增強(qiáng)病原體敏感性。一項(xiàng)針對35 339名瑞典女性的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，長期(10 a)的高纖維攝入量將COPD的患病風(fēng)險(xiǎn)降低了30%；在一項(xiàng)有關(guān)吸煙男性膳食纖維攝入量的問卷調(diào)查中也得到了類似的結(jié)果[27-28]。增加膳食纖維攝入量還與改善一般人群的肺功能和降低發(fā)生COPD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。增加高可溶性纖維的蔬菜攝入量，可以改善COPD癥狀，如呼吸困難，以及降低患COPD的風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。這些研究都解釋了 “謹(jǐn)慎”飲食對肺功能和COPD的影響。最近的一項(xiàng)基于這些發(fā)現(xiàn)的研究表明，高纖維飲食通過增強(qiáng)從祖細(xì)胞中產(chǎn)生的Ly6c(-)巡邏單核細(xì)胞來預(yù)防流感，這導(dǎo)致肺中選擇性巨噬細(xì)胞增加，抑制中性粒細(xì)胞招募，同時(shí)增強(qiáng)流感特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，類似的機(jī)制可能與高纖維飲食在COPD中產(chǎn)生的保護(hù)有關(guān)，其中中性粒細(xì)胞在COPD的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色[31]。COPD患者接種流感疫苗的反應(yīng)較差，飲食調(diào)節(jié)可能是改善這類易感人群疫苗接種結(jié)果的一種機(jī)制[32]?？傊瑢δc道微生物群的調(diào)節(jié)作用較高纖維飲食可能對COPD患者有益，然而還需要進(jìn)一步地研究來確定這種策略的有效性。

3.2 維生素D眾所周知，維生素D在骨骼健康和鈣穩(wěn)態(tài)之中具有重要的生理作用，越來越多的證據(jù)表明，它在預(yù)防和/或治療各種疾病方面發(fā)揮著有益的作用。已知維生素D對免疫功能的影響與呼吸健康的關(guān)系，它能抑制肺部炎癥反應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)對呼吸道病原體的先天防御機(jī)制[33]。維生素D和微生物組成之間也存在顯著關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)對健康個(gè)體的橫斷面研究中，維生素D的攝入量與普氏菌屬的豐度呈負(fù)相關(guān)，并與擬桿菌門呈正相關(guān)，維生素D攝入量較高的健康人糞便富含普氏菌屬，而嗜血桿菌變形菌門和韋榮球菌屬均有下降[34]。人體維生素D缺乏的特點(diǎn)是維生素D補(bǔ)充減少、缺乏陽光照射和維生素D吸收不良，所有這些都導(dǎo)致COPD癥狀的發(fā)展。維生素D缺乏癥在COPD患者非常普遍，并與維生素D結(jié)合基因的變異相關(guān)，通過提高維生素D攝入量有利于提高COPD患者肺功能[35]，改善COPD患者的生活質(zhì)量。通過維生素D治療還可以降低嚴(yán)重缺乏維生素的COPD患者的惡化率[36]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也用同樣發(fā)現(xiàn)給小鼠喂食維生素D的研究表明，維生素D減少了呼吸道病原菌的豐富程度，如假單胞菌，并增加了小鼠肺部β-防御素-2的分泌[37]，改善了小鼠肺部炎癥。目前，長效β2受體激動(dòng)劑、吸入皮質(zhì)類固醇、茶堿等是最常用的治療COPD患者的藥物。這些藥物的主要功能機(jī)制是消除炎癥，擴(kuò)張支氣管以降低氣道阻力。維生素D的攝入有利于預(yù)防氣道和全身性炎癥疾病，并提高這些藥物的血液水平，提高療效[2,38-39]。因此，對缺乏維生素D的COPD患者給予維生素D治療可能是減少疾病惡化、改善疾病預(yù)后的有用和有效的方法。

3.3 益生菌乳桿菌等細(xì)菌與人體胃腸道健康密切相關(guān)，這些細(xì)菌的發(fā)酵產(chǎn)物可以抑制腸道病原體產(chǎn)生的毒素，并促進(jìn)宿主細(xì)胞的健康。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵漿果可以調(diào)節(jié)雙歧桿菌、乳桿菌和阿克曼菌的數(shù)量，調(diào)控促炎細(xì)胞因子來緩解腸道炎癥癥狀；發(fā)酵大豆產(chǎn)品通過減少自由基產(chǎn)生、抑制核因子kappa B信號(hào)傳導(dǎo)、抑制環(huán)氧合酶-2和誘導(dǎo)一氧化氮合酶同樣表現(xiàn)出抗炎活性[40-41]。Wastyk等[42]的人類隨機(jī)前瞻性研究中也同樣發(fā)現(xiàn)發(fā)酵食品可以增加微生物群多樣性，減少炎癥標(biāo)志物。直接補(bǔ)充有益菌也能起到類似的作用。例如，在COPD小鼠胃內(nèi)補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌和短雙歧桿菌可以緩解氣道炎癥和肺泡損傷，抑制暴露于香煙煙霧中的人類巨噬細(xì)胞中一些重要的促炎癥介質(zhì)的表達(dá)和釋放[43]。這些發(fā)現(xiàn)表明，益生菌補(bǔ)充劑可以在對抗腸道炎癥方面發(fā)揮作用，可以預(yù)防或減輕COPD等肺部疾病的惡化。

3.4 糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)與腸道菌群FMT是一種直接改變受體腸道微生物群的方法，以使其成分正?；@得治療效果。FMT的應(yīng)用范圍不僅在胃腸道疾病中，而且在胃腸外疾病中迅速而廣泛地?cái)U(kuò)展。在硫酸右旋糖酐酯鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型中，F(xiàn)MT干預(yù)通過增加厚壁菌門的相對豐度和減少細(xì)菌和蛋白質(zhì)桿菌的豐度，將腸道微生物群恢復(fù)到對照組的模式，降低了疾病活動(dòng)指數(shù)的水平，并增加了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體質(zhì)量、結(jié)腸重量和結(jié)腸長度。它還緩解了組織病理學(xué)變化，降低了結(jié)腸的關(guān)鍵細(xì)胞因子表達(dá)和氧化狀態(tài)[44]。在帕金森小鼠模型中，F(xiàn)MT治療顯著恢復(fù)小鼠的胃腸功能障礙和運(yùn)動(dòng)缺陷，緩解了腸道炎癥和屏障破壞，從而降低了全身炎癥水平，減輕了血腦屏障損傷并抑制神經(jīng)炎癥，并減少多巴胺能神經(jīng)元的損傷[45]。通過與腸易激綜合征患者相比，將健康捐贈(zèng)者的糞便微生物群移植到腸易激綜合征體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)在接受FMT的組中，腸道細(xì)菌概況也發(fā)生了顯著變化，患者的癥狀有所緩解，疲勞感和生活質(zhì)量都有了顯著改善[46]。在治療香煙煙霧COPD小鼠的研究中，通過進(jìn)行微生物移植FMT，發(fā)現(xiàn)肺氣腫的嚴(yán)重程度得到明顯改善[47]。然而，當(dāng)前有關(guān)FMT對疾病的治療作用大部分還并不透徹，對有關(guān)FMT對COPD療效的研究更少，但是通過上述研究猜測FMT可能也將成為COPD治療的新策略。

4 小結(jié)

現(xiàn)有證據(jù)表明，腸道和肺之間，以及腸道微生物群和宿主免疫之間存在著重要而復(fù)雜的串?dāng)_。微生物生態(tài)失調(diào)在COPD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，影響腸道和呼吸道上皮屏障，促進(jìn)破壞性免疫反應(yīng)。目前為止，對腸道菌群與COPD的相關(guān)機(jī)制仍處于起步階段，循環(huán)性腸道菌群產(chǎn)物及其代謝產(chǎn)物在生態(tài)失調(diào)過程中發(fā)生改變，可能是腸-肺軸的一個(gè)重要組成部分。闡明腸道微生物群驅(qū)動(dòng)炎癥和促進(jìn)黏膜上皮屏障的改變的機(jī)制可能為COPD的發(fā)病機(jī)制提供新的見解和幫助。提高膳食纖維與維生素D的攝入、補(bǔ)充有益菌或許是一種有效的方法。未來研究改變和改善腸道微生物群，通過飲食實(shí)現(xiàn)腸道和肺免疫的平衡，對于人們提高對腸道微生物群在肺中作用的理解，并為呼吸道疾病提供有效和新的治療策略是必要的。