甘勇，孫丹雄

景洪市第一人民醫(yī)院心血管呼吸內科，云南 景洪 666100

靶向治療給晚期肺癌的治療帶來了突破性進展，對于行手術治療的早期肺癌也有一定的輔助治療作用，其中最具代表性的靶向治療是采用表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)對肺腺癌患者的治療，然而，令人遺憾的是，隨著治療時間的延長，耐藥的情況逐漸增多。耐藥的機制以T790M突變?yōu)橹?，其次包括C-Met及HER-2擴增、PI3K旁路激活等，此外，還有一種少見的情況就是腺癌轉化為小細胞肺癌。我院近年收治一例表皮生長因子受體(EGFR)突變的肺腺癌，該患者在肺癌根治術后給予化療聯(lián)合靶向治療三年，后轉化為小細胞肺癌，現報道如下：

1 病例簡介

患者，女，46歲，無吸煙史，主因“肺腺癌術后3年余，咳嗽、咳痰2個月余”于2021年10月8日入院。2018年9月29日，患者體檢發(fā)現肺部陰影，10月8日于我院就診，10月10日行胸部增強CT示右肺上葉后段見一約4.4 cm×3.5 cm邊界毛糙不規(guī)則軟組織腫塊影，病灶呈分葉狀，其內見小片狀壞死灶，增強掃描呈不均勻強化，鄰近胸膜增厚牽拉，右肺門見腫大淋巴結影(圖1)；全身骨顯像未見明顯異常；頭顱、腹部、盆腔增強CT未發(fā)現腫瘤轉移。2018年10月15日在全麻下行電視輔助胸腔鏡下右上肺癌根治術，術后右上葉肺組織病理示浸潤性腺癌(實體型及腺樣型為主，微乳頭＜5%)，臟層胸膜及支氣管斷端(-)。送檢淋巴結病理檢查：查見癌轉移，分組如下：(第2組淋巴結)2/3，(第4組淋巴結)3/3，(第7組淋巴結)1/5，(第9組淋巴結)0/1，(第10組淋巴結)2/4，(第11組淋巴結)0/1。術后診斷：右上肺浸潤性腺癌(T2aN2M0，Ⅲa期)。肺組織基因檢測示表皮生長因子受體(EGFR)突變，其中exon19上的E746-A750del變異豐度為37%，exon21上的L858R變異豐度為1%。2018年11月6日至2019年3月12日給予“培美曲塞+卡鉑”化療4個周期(期間出現輕度肝損傷)，并規(guī)律口服“吉非替尼1片qd”治療。2019年3月11日復查胸部CT示右肺術后改變，縱隔淋巴結顯示(圖2)。2020年12月因左髖部疼痛于外院住院治療，考慮腫瘤骨轉移(具體不詳)，再次予以化療(具體不詳)。2021年2月于外院復查后考慮吉非替尼耐藥(具體不詳)，改“奧希替尼1片qd”治療。入院前2個月，患者無明顯誘因出現陣發(fā)性咳嗽，咳白色黏液痰。1個月前出現咯血，色鮮紅，每次量約2～3 mL，爬2層樓時感氣促，休息后癥狀可緩解。2021年10月1日外院胸部CT示“右肺上葉肺門區(qū)見不規(guī)則軟組織密度灶，病灶向右側支氣管突入；右肺上、下葉見滲出灶、條索灶；右肺中葉顯示不清；左肺多發(fā)細小結節(jié)灶，邊界清晰”。為進一步診治來我院。

患者入院后查腫瘤標志物示癌胚抗原12.99 ng/mL(參考值：0～5.0 ng/mL)，神 經元特 異 性 烯 醇 化酶17.44 ng/mL(參考值0～16.3 ng/mL)，細胞角蛋白19片段3.37 ng/mL(參考值0～3.3 ng/mL)，糖類抗原199為43.54 U/mL(參考值0～37 U/mL)。2021年10月9日我院胸部增強CT示右肺見大片密度增高影，肺門增大、結構不清，右側氣管、縱隔輕度右移；雙肺散在小結節(jié)，直徑約3～8 mm；左肺上葉下舌段少許條索影；雙側胸膜增厚黏連，右側胸腔積液表現(圖3)。2021年10月12日行氣管鏡檢查示右主支氣管開口見新生物阻塞管腔，次日在全麻下行硬質支氣管鏡檢查，用高頻電刀(圈套器)及氬氣刀反復于右主及右中間支氣管行切割及熱消融治療，呼吸困難減輕。右主支氣管新生物病理示惡性腫瘤，免疫組化示p40(-)，p63(-)，CK5/6(-)，TTF-1(+)，NapsinA(-)，CK7(部分+)，Syn(+)，CgA(-)，CD56(部分+)，PCK(+)，Vim(-)，Ki-67(+，約40%)，支持小細胞神經內分泌癌，最終診斷：小細胞肺癌，TxN2M1，Ⅳ期(廣泛期)。2021年10月25日及2021年11月24日予以二線第1周期EP方案(依托鉑苷160 mg d1～3+奈達鉑130 mg d1，q3w)化療，化療后不良反應輕。2021年12月停奧西替尼。2022年1月4日于我院復查胸部增強CT示右主支氣管狹窄，右肺不張，肺門結構不清；左肺散在數個實性小結節(jié)，較大者約7 mm×3 mm，左肺代償性肺氣腫，左肺上葉下舌段少許條索影；右側胸腔積液(圖4)。2022年1月5日在全麻下行硬質支氣管鏡檢查，見新生物完全阻塞右主支氣管，行氬氣刀熱消融治療+球囊擴張術后可見右中間及右下葉支氣管。結合胸部CT和支氣管鏡檢查，考慮化療后病情進展，2022年1月7日改“白蛋白結合型紫杉醇0.3 g d1+卡鉑0.4 g d1”方案化療后出院，出院后再次給予“吉非替尼1片qd”治療。2022年2月2日右主支氣管新生物基因檢測回報：exon19上的E746-A750del突變，變異豐度40%。2022年2月23日電話隨訪，患者仍有咳嗽，咳少量泡沫狀痰，咳嗽時伴有輕微右側胸悶痛，爬坡、上3層樓時感氣短，休息后可緩解，無發(fā)熱、咯血等不適。

2 討論

小細胞肺癌轉化是指非小細胞肺癌經治療后轉化為小細胞肺癌，是腫瘤進化的結果，主要見于EGFR突變的肺腺癌患者，是非小細胞肺癌患者重要耐藥機制之一[1]。為了與原發(fā)性小細胞肺癌區(qū)分開來，將其稱為轉化性小細胞肺癌，且視為一種特殊類型的肺癌。2006年美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的ZAKOWSKI等[2]報道了一例不吸煙的45歲女性肺腺癌患者在接受EGFR-TKI治療和化療后疾病進展，再次行肺活檢示小細胞肺癌，且仍然存在EGFR外顯子19缺失突變，從此轉化性小細胞肺癌逐漸被認識。

隨著報道的增多，發(fā)現小細胞肺癌轉化并不限于特定分子亞型的非小細胞肺癌，例如ROS1突變、ALK融合突變以及EGFR野生型的肺腺癌也可發(fā)生小細胞肺癌轉化，另外也不限于特定的治療，例如肺鱗癌接受免疫治療的患者也可出現小細胞肺癌轉化[3-6]。與原發(fā)性相比，轉化性小細胞肺癌患者輕度吸煙和不吸煙的比例更高，年齡更輕[7]。非小細胞肺癌患者行EGFR-TKI治療后出現小細胞肺癌轉化的中位時間是13～18個月[8]。非小細胞肺癌發(fā)生小細胞肺癌轉化后一般仍有相同的EGFR突變，生物學行為相似，但EGFR蛋白表達減少，且對之前的靶向治療不再敏感，更具侵襲性，疾病進展可能更迅速[7]。發(fā)生小細胞肺癌轉化的確切分子機制目前仍不清楚，研究發(fā)現體細胞拷貝數改變及RB1缺失等與之有關[8]。轉化性小細胞肺癌目前沒有標準的治療方案，鑒于其與原發(fā)性小細胞肺癌有相似的臨床特征，目前常采用原發(fā)性小細胞肺癌的化療方案進行治療，短期內常常有效，中位無進展生存時間約3.5個月，中位生存時間約10個月[8]。

國內大型臨床研究顯示，EGFR突變的非小細胞肺癌在根治術后單獨輔以靶向治療，中位無病生存期優(yōu)于傳統(tǒng)化療組，具有更高的無病生存率、更低的毒性和更好的生活質量[9]。但EGFR突變的肺腺癌在行根治術后給予靶向治療，也會發(fā)生小細胞肺癌轉化。LIU[10]報道1例38歲無吸煙史的男性患者，胸部CT示左肺下葉4.5 cm×4.5 cm腫塊，伴左肺門和縱隔淋巴結腫大，行肺癌根治術，術后病理示腺癌，EGFR突變(exon21上的L858R)，術后5個月病情進展，復查胸部CT示胸膜結節(jié)，給予厄洛替尼治療18個月后復查CT病灶增大增多，行胸膜結節(jié)活檢示小細胞肺癌。本例患者為中年女性，不吸煙，外科手術完整切除右上葉肺腺癌，術后輔以化療，并長期給予EGFR-TKI治療，約3年后病情進展，行肺活檢發(fā)現病理轉化為小細胞肺癌。由此可見，手術完整切除的非小細胞肺癌，特別是接受EGFR-TKI治療的患者，也要警惕小細胞肺癌轉化，應盡早行肺活檢明確診斷。患者從接受EGFR-TKI治療到發(fā)現小細胞肺癌轉化的間隔時間約為35個月，長于一般的患者，或許與手術切除病灶有關。有學者認為小細胞肺癌轉化的可能原因之一是之前的非小細胞肺癌病灶內混有小細胞肺癌成分[11]，但本例患者為外科手術完整切除病灶后行病理檢查確診，可基本排除此種情況。雖然患者轉化前后的肺組織基因檢測均有相同的EGFR突變(exon19上的E746-A750del)，但轉化為小細胞肺癌后行靶向治療效果并不理想。

很多病例報道均顯示，患者在發(fā)生小細胞肺癌轉化后血神經元特異性烯醇化酶(NSE)和胃泌素釋放肽前體(ProGRP)水平明顯升高，有學者認為這兩個標志物可以早期預測肺腺癌向小細胞肺癌轉化，在侵入性活檢前常規(guī)檢測血清中NSE和pro GRP水平對轉化性小細胞肺癌的早期診斷是必要的，然而該方法的靈敏度和準確性還需要進一步研究[12-13]。本文報道的病例未測ProGRP，但NSE僅輕微升高，與陳澄等[14]的報道一致，提示NSE的預測價值有待更多的研究進一步證實。對EGFR-TKI治療反應差和腫瘤快速進展對轉化小細胞肺癌也具有預測價值，但這些結論僅基于案例觀察，還需要進一步的研究來評估其可靠性[15]。有研究發(fā)現TP53、RB1和PIK3CA突變的等位基因比例在組織學轉化之前和轉化期間迅速增加，提示它們在小細胞肺癌轉化中具有預測作用[16]。全基因組加倍(whole genome doubling，WGD)是腫瘤發(fā)生過程中的常見事件，也是轉化小細胞肺癌的潛在早期預測因子[15]。

綜上所述，非小細胞肺癌術后腫瘤復發(fā)，特別是接受EGFR-TKI治療的患者，應警惕小細胞肺癌轉化。