王美才 綜述 楊志雄，吳愛(ài)兵 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000

肺癌是胸部腫瘤中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在全世界惡性腫瘤中排第一位[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，肺癌患者在病程進(jìn)展中有25.4%～65.0%的患者可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中存活2年以上的肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)80%[2]。肺癌的主要組織學(xué)類型是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，該類型占肺癌的80%～85%[3]。而驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于陰性者，分別為31.4%和19.7%[4-5]。并且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，若不進(jìn)行有效治療，其存活時(shí)間僅為1～2個(gè)月，若得到有效的治療，其中位生存時(shí)間也僅有4～12個(gè)月，而接受全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)的患者中位生存時(shí)間為3～6個(gè)月[6]。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者臨床上可表現(xiàn)為發(fā)作性頭痛、嘔吐，視力及記憶力下降，甚至出現(xiàn)癲癇、失語(yǔ)及偏癱等，降低患者的生活質(zhì)量[7]。近年來(lái)，隨著靶向藥物的研究進(jìn)展，在治療攜帶某些特定驅(qū)動(dòng)基因如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)等的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中取得一定療效，對(duì)控制顱內(nèi)外轉(zhuǎn)移病灶均有一定的作用。本文將對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療的最新進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生過(guò)程及其發(fā)病機(jī)制

晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生過(guò)程極其復(fù)雜，因?yàn)榉窝芎妥奠o脈之間有吻合支相通，在患者產(chǎn)生劇烈的咳嗽以及呼吸運(yùn)動(dòng)后，胸腔內(nèi)的壓力會(huì)明顯升高，使脫落的肺部腫瘤細(xì)胞未經(jīng)肺部毛細(xì)血管的過(guò)濾進(jìn)入腦組織，從而造成腦轉(zhuǎn)移，這也是肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高的原因之一[8]。其次，肺部血管和淋巴管網(wǎng)較豐富，腫瘤細(xì)胞容易入侵血管和淋巴管而轉(zhuǎn)移，因腦的血供量約占體循環(huán)的1/5，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)更高，其中，有80%轉(zhuǎn)移至大腦半球，10%～15%發(fā)生在小腦，而腦干區(qū)域只有5%[9]。目前肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制尚未成定論，總結(jié)如下：(1)腦轉(zhuǎn)移瘤組織中微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的鈣激活鉀通道開(kāi)放使血腦屏障透過(guò)率增加[10]；(2)可通過(guò)組織蛋白酶S以及神經(jīng)肽P物質(zhì)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用使血腦屏障透過(guò)率增加[11-12]；(3)癌胚抗原(CEA)、腫瘤抑制基因、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)等的表達(dá)異常[13]；(4)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)-血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)信號(hào)傳導(dǎo)通路可誘導(dǎo)產(chǎn)生新血管，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件，研究表明VEGF表達(dá)率高與發(fā)生腦轉(zhuǎn)移有關(guān)[14]。

2 靶向藥物治療

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的不斷發(fā)展，靶向藥物在各種惡性腫瘤治療中越來(lái)越成為人們選擇和深入研究的熱點(diǎn)。靶向藥物治療是指在基因水平上，對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性藥物設(shè)計(jì)，藥物在體內(nèi)可選擇性地與相應(yīng)的基因突變位點(diǎn)相結(jié)合，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，但對(duì)腫瘤周圍正常組織沒(méi)有影響。靶向藥物分子量小，更易通過(guò)血-腦屏障，有助于藥物在腦組織內(nèi)發(fā)揮作用，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[15]。有研究顯示，在非小細(xì)胞肺癌中驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)陽(yáng)性，如攜帶EGFR、ALK的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率會(huì)更高[16]。在NSCLC患者中有10%～30%會(huì)有EGFR突變，30%～50%的患者存在ALK基因突變，且約5%的ALK突變患者會(huì)發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，在EGFR基因突變的患者中，初次確診是肺癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為25%，在確診兩年后升到40%[17]。這為臨床上選擇靶向藥物治療提供了理論指導(dǎo)。

2.1 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)

2.1.1 第一代EGFR-TKI第一代EGFR-TKI代表藥物有厄洛替尼(Erlotinib，特羅凱)、吉非替尼(Gefitinib，易瑞沙)及我國(guó)自行研發(fā)的?？颂婺?Icotinib，凱美納)。系列Meta分析結(jié)果顯示，在治療NSCLC EGFR基因突變的患者中，這三種藥物(Erlotinib、Gefitinib和Icotinib)的治療效果無(wú)明顯差異，但是可能在藥物副作用方面或許會(huì)存在差異[18-19]。對(duì)于NSCLC EGFR陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者，目前奧希替尼或許是最佳的選擇，而厄洛替尼次之。厄洛替尼分子量小，具有高選擇性，血-腦屏障透過(guò)率明顯高于吉非替尼(5.1%vs1%～3%)[20]。美國(guó)NCCN指南將厄洛替尼作為NSCLC EGFR基因突變并發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的一線治療藥物。有研究發(fā)現(xiàn)NSCLC EGFR突變患者使用吉非替尼發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，予更換厄洛替尼臨床獲益，患者腦脊液中腫瘤細(xì)胞明顯減少[21]。CTONG 0803研究表明，厄洛替尼(150 mg/d)治療無(wú)癥狀EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，其中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS)為15.2個(gè)月[22]。一項(xiàng)回顧性研究中顯示，一線使用?？颂婺峄颊吣X轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于化療組，其安全性優(yōu)于全腦放療[23]。BRAIN研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)開(kāi)放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入176例NSCLC EGFR陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移的患者，隨機(jī)分為?？颂婺峤M(125 mg，tid)或WBI(30 Gy，10 F)±化療組(同步或序貫化療4～6個(gè)周期)；結(jié)果顯示，在中位隨訪期為16.5個(gè)月之時(shí)，兩組(埃克替尼組，WBI±化療組)患者的顱內(nèi)無(wú)疾病進(jìn)展生存期(iPFS)分別為10.0個(gè)月和4.8個(gè)月，且在安全性方面，兩組(埃克替尼組，WBI±化療組)發(fā)生3級(jí)以上不良事件的發(fā)生率分別為8%(7/85)和38%(28/73)，說(shuō)明?？颂婺釋?duì)NSCLC EGFR陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移的患者有一定的療效和較好的安全性，可有效延長(zhǎng)患者iPFS[24]。

2.1.2 第二代EGFR-TKI 阿法替尼(Afatinib)、達(dá)克替尼(Dacomitinib，商品名：多澤潤(rùn))均是第二代EGFR-TKI。目前關(guān)于第二代EGFR-TKI在治療肺癌腦轉(zhuǎn)移中療效評(píng)價(jià)的研究較少。WU等[25]的研究顯示，對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者，阿法替尼較化療可有效延長(zhǎng)患者的PFS(11.1個(gè)月vs5.4個(gè)月)。SCHULER等[26]的研究結(jié)果亦顯示，在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，接受阿法替尼治療較化學(xué)治療可延長(zhǎng)患者的PFS(8.2個(gè)月)。有研究顯示第一代EGFR-TKI治療失敗后接受阿法替尼治療仍可獲益。目前，達(dá)克替尼已獲得FDA批準(zhǔn)用于一線治療exon19Del或exon21-L858R突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究ARCHER-1050中納入了452例EGFR突變的ⅢB/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性無(wú)腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示，一線口服達(dá)克替尼組的患者中位PFS較吉非替尼組延長(zhǎng)5.5個(gè)月，且降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)41%，中位生存期(OS)分別為34.1個(gè)月和26.8個(gè)月，其中，30個(gè)月的OS率分別為56.2%和46.3%[27]。由于ARCHER-1050研究沒(méi)有入組腦轉(zhuǎn)移患者，所以無(wú)法評(píng)價(jià)達(dá)克替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效。目前，達(dá)克替尼治療進(jìn)展期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的全球試驗(yàn)在進(jìn)行中，期待其在肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療效果。

2.1.3 第三代EGFR-TKI 奧希替尼(Osimertinib，泰瑞沙)、阿美替尼(Almonertinib，阿美樂(lè))、伏美替尼(Furmonertinib)是第三代EGFR-TKI。大多數(shù)使用第一代或第二代EGFR-TKI的晚期NSCLC患者在1年內(nèi)會(huì)產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，其耐藥機(jī)制常見(jiàn)于EGFR T790M突變，占50%～60%[28]。奧希替尼在腦組織細(xì)胞中較第一代及第二代EGFR-TKI血-腦屏障穿透率更強(qiáng)，大于50%，被認(rèn)為是治療晚期NSCLC EGFR T790M突變的標(biāo)準(zhǔn)[29-30]。AURA-3研究中，奧希替尼對(duì)一線EGFR-TKI治療后進(jìn)展且有T790M突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者較培美曲塞+鉑類可有效延長(zhǎng)患者的中位PFS(10.1個(gè)月vs4.4個(gè)月)，且可以提高患者的客觀緩解率(ORR)(71%vs31%)[31]。SORIA等[32]研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼治療NSCLC EGFR T790M突變患者的緩解率達(dá)到80%，中位PFS為18.9個(gè)月，其中，18個(gè)月的生存率達(dá)83%。AURA-2研究中顯示，奧希替尼二線用于既往接受EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的T790M突變患者，其中位PFS為12.3個(gè)月，而ORR為62%，疾病控制率(DCR)高達(dá)90%[33]。OCEAN研究顯示，對(duì)于T790M突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在放療前接受奧希替尼治療，其顱內(nèi)ORR為70%，顱內(nèi)中位PFS為7.1個(gè)月[34]。與其他TKIs相比，高劑量奧希替尼(160 mg/d)對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效更佳，其顱內(nèi)ORR為70%，顱內(nèi)中位PFS達(dá)11.7個(gè)月[35]。近年來(lái)，由于診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步和靶向藥物的應(yīng)用延長(zhǎng)了晚期肺癌患者的生存時(shí)間，肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)病率逐漸上升，但在臨床上仍存在“診斷難”和“治療難”的問(wèn)題。在AURA系列研究(AURA擴(kuò)展隊(duì)列、AURA2、AURA3及AURA17)[36]中挑選出22例T790M突變的腦膜轉(zhuǎn)移(LM)晚期NSCLC患者進(jìn)行分析，該部分患者均接受奧希替尼(80 mg/qd)治療，結(jié)果顯示，腦膜轉(zhuǎn)移灶的ORR達(dá)到了55%(12/22)，DCR為91%，其中6例(27%)為CR，其中位PFS為11.1個(gè)月，而中位OS達(dá)18.8個(gè)月。一項(xiàng)前瞻性研究[BLOOM(AZD9291)]中納入了41例NSCLC EGFR突變陽(yáng)性并伴有腦膜轉(zhuǎn)移的患者(其中T790M陽(yáng)性患者20例)，口服大劑量奧希替尼(160 mg/d)治療，結(jié)果顯示，腦膜轉(zhuǎn)移灶的ORR達(dá)到了62%，其中12例達(dá)完全緩解(CR)，11例達(dá)部分緩解(PR)，經(jīng)雙盲獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，腦膜轉(zhuǎn)移的中位生存期DCR達(dá)15.2個(gè)月；該部分患者的整體中位PFS和中位OS分別為8.6個(gè)月和11.0個(gè)月；有57%(21例)的患者腦神經(jīng)功能從中輕度異常恢復(fù)至正常，28%(11/40)的患者接受奧希替尼(160 mg/d)治療后，腦脊液中未發(fā)現(xiàn)有腫瘤細(xì)胞，提示大劑量奧希替尼對(duì)控制肺癌腦轉(zhuǎn)移有顯著療效[37]。阿美替尼是我國(guó)自主研究的第一個(gè)三代EGFR-TKI，也是全球首個(gè)二線治療藥物中，其中位PFS超過(guò)1年的第3代EGFR-TKI。主要用于經(jīng)第一代EGFR-TKI治療之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且伴有T790M突變的NSCLC患者。在2019年世界肺癌(WCLC)大會(huì)上，公布了阿美替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(APOLLO)結(jié)果，該研究共納入包括我國(guó)大陸(189例患者)和臺(tái)灣地區(qū)(55例患者)的244例患者接受阿美替尼(110 mg/d)治療，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(ICR)評(píng)估的結(jié)果顯示，阿美替尼用于二線治療EGFR T790M陽(yáng)性晚期NSCLC患者，其PFS為12.3個(gè)月，而ORR為68.4%，DCR為93.4%。亞組分析顯示，在基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，接受阿美替尼治療后，其顱內(nèi)ORR和DCR分別為60.9%和91.3%，顱內(nèi)中位PFS為10.8個(gè)月，經(jīng)阿美替尼治療6～12周后在影像學(xué)上可觀察到腦轉(zhuǎn)移病灶明顯縮小甚至消失[38]。期待阿美替尼Ⅲ期臨床研究結(jié)果能為晚期肺癌患者帶來(lái)更多選擇。伏美替尼(艾弗沙)亦是我國(guó)自主研發(fā)的第三代EGFR-TKI，并于2021年3月在國(guó)內(nèi)獲批用于治療曾經(jīng)接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)進(jìn)展且T790M陽(yáng)性的晚期NSCLC患者。伏美替尼引入三氟乙氧基吡啶結(jié)構(gòu)，使其具有抗腫瘤雙活性，即伏美替尼及其主要代謝產(chǎn)物(AST5902)均有高活性，且均可“入腦”發(fā)揮抗腫瘤活性。在伏美替尼Ⅱb期臨床研究結(jié)果中顯示，接受伏美替尼(80 mg/d)治療的EGFR T790M陽(yáng)性NSCLC患者，其ORR為74%，DCR高達(dá)94%，中位PFS為9.6個(gè)月。亞組分析顯示，合并有腦轉(zhuǎn)移的患者接受伏美替尼治療后，其顱內(nèi)ORR達(dá)到66%，顱內(nèi)DCR高達(dá)100%，顱內(nèi)PFS為11.6個(gè)月[39]。在今年召開(kāi)的第21屆世界肺癌大會(huì)(WCLC)上更新了伏美替尼Ⅰ～Ⅱ期劑量擴(kuò)展研究的腦轉(zhuǎn)移人群數(shù)據(jù)顯示，接受伏美替尼(80 mg/d)治療組的顱內(nèi)ORR為60.0%，而接受伏美替尼(160 mg/d)治療組的顱內(nèi)ORR高達(dá)84.6%，顱內(nèi)DCR達(dá)100%，說(shuō)明增加伏美替尼的治療劑量或許對(duì)控制腦部轉(zhuǎn)移灶效果會(huì)更佳[40]。

2.2 ALK-TKI(間變性淋巴瘤激酶基因抑制劑) ALK基因突變?cè)诜伟┠X轉(zhuǎn)移中陽(yáng)性率高達(dá)30%～50%[41]，其中最常見(jiàn)的為EMI4-ALK融合基因，在2%～7%的患者中可檢測(cè)到[42]，為肺癌腦轉(zhuǎn)移ALK-TKI治療提供了理論基礎(chǔ)。

2.2.1 第一代ALK-TKI 代表藥物主要是克唑替尼(Crizotinib)，雖然克唑替尼通過(guò)血-腦屏障的滲透率很低，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)(PROFILE 1014)中顯示，克唑替尼比標(biāo)準(zhǔn)化療方案(鉑類+培美曲賽)更能控制腦轉(zhuǎn)移，其中位PFS分別為10.9個(gè)月和7.0個(gè)月，ORR分別為74%和45%，DCR提高了31%[43]。大型回顧性研究PROFILE 1005和PROFILE 1007中納入ALK陽(yáng)性無(wú)癥狀肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，給予克唑替尼250 mg，每天兩次，初治患者與復(fù)發(fā)患者相比，顱內(nèi)DCR分別為56%和62%，顱內(nèi)mPFS分別為7個(gè)月和13.2個(gè)月，表明ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在既往接受治療后，二線采用克唑替尼治療的效果更好[44-46]。

2.2.2 第二代ALK-TKI 代表藥物有色瑞替尼(Ceritinib)、阿來(lái)替尼(Alectinib)、布加替尼(Brigatinib)、恩沙替尼(Ensartinib，X-396，貝美納)。色瑞替尼又被譯為賽瑞替尼，臨床上主要用于一線治療或者接受克唑替尼治療耐藥后的NSCLC ALK突變陽(yáng)性的患者。一項(xiàng)Ⅲ期(ASCEND-4)研究中，ALK陽(yáng)性NSCLC患者一線接受色瑞替尼治療與鉑類化療相比，結(jié)果顯示，色瑞替尼具有更好的療效，其ORR明顯升高(72.5%vs26.7%)，中位PFS分別為16.6個(gè)月和11.1個(gè)月[47]。另外，在ASCEND-5研究中，NSCLC ALK陽(yáng)性的患者在使用克唑替尼耐藥后再接受色瑞替尼治療，其總體的ORR為39.1%，中位PFS為5.4個(gè)月[48]。阿來(lái)替尼又譯為艾樂(lè)替尼(商品名：阿雷替尼)，阿來(lái)替尼具有強(qiáng)效、高選擇性及較好的血-腦屏障滲透率[49]。主要針對(duì)EML4-ALK融合基因，臨床上常用于一線治療或者克唑替尼耐藥后的ALK陽(yáng)性NSCLC患者。目前，美國(guó)NCCN指南、中國(guó)CSCO肺癌指南已經(jīng)推薦阿來(lái)替尼用于一線治療，而且作為優(yōu)先選擇[50-51]。一項(xiàng)包括21例ALK陽(yáng)性的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的研究中，給予阿來(lái)替尼治療后，其顱內(nèi)病灶的有效率為52%，其中6例達(dá)CR，8例達(dá)SD[52]。在Ⅲ期研究(ALEX)中結(jié)果顯示，ALK陽(yáng)性的NSCLC患者一線接受阿來(lái)替尼和克唑替尼對(duì)比，其中位PFS分別為25.7個(gè)月和10.4個(gè)月，而顱內(nèi)ORR分別為81%和50%[53]。在2020年ASCO更新的數(shù)據(jù)中顯示，基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(阿來(lái)替尼組和克唑替尼組)的中位PFS均有延長(zhǎng)，分別為38.6個(gè)月和14.8個(gè)月；基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(阿來(lái)替尼組和克唑替尼組)的中位PFS亦有延長(zhǎng)，分別為25.4個(gè)月和7.4個(gè)月，提示一線接受阿來(lái)替尼治療較克唑替尼可以更好地控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。布加替尼又譯為布格替尼，常用于克唑替尼耐藥或進(jìn)展后的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，其顱內(nèi)反應(yīng)率為53%～67%，中位PFS達(dá)1年以上[54]。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)于ALK突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶較不可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶患者總體緩解率更高(53%vs35%)，顱內(nèi)中位PFS為15.6個(gè)月[55]。另一項(xiàng)Ⅲ期研究(ALTA-1L)顯示，布加替尼較克唑替尼一線治療NSCLC ALK突變陽(yáng)性的患者，其中位PFS分別為未達(dá)到和9.8個(gè)月，而顱內(nèi)ORR分別為78%和29%[56]。亞組分析顯示，在基線沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(布加替尼組、克唑替尼組)的中位PFS分別為29.4個(gè)月和12.9個(gè)月；而在基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(布加替尼組、克唑替尼組)的中位PFS分別為未達(dá)到和5.9個(gè)月，提示布加替尼較克唑替尼在控制全身疾病及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的療效更好。恩沙替尼是一種新型強(qiáng)效、具有高選擇性的新一代ALK-TKI，是中國(guó)第一個(gè)用于治療ALK突變陽(yáng)性晚期NSCLC的國(guó)產(chǎn)Ⅰ類新藥，并于2020年11月17日被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)正式上市。臨床上主要用于使用一線克唑替尼治療之后發(fā)生進(jìn)展或者對(duì)克唑替尼不耐受的NSCLC ALK陽(yáng)性的患者。恩沙替尼Ⅱ期臨床研究在中國(guó)27個(gè)中心開(kāi)展，納入符合條件的晚期ALK陽(yáng)性、接受克唑替尼治療進(jìn)展的NSCLC患者，在隨后更新的研究數(shù)據(jù)中顯示，恩沙替尼(225 mg/d)用于二線治療克唑替尼耐藥的NSCLC ALK突變陽(yáng)性的患者，其整體ORR為52.6%，DCR為87.8%，中位PFS達(dá)11.2個(gè)月，而顱內(nèi)ORR為71.4%，顱內(nèi)DCR高達(dá)95.2%，表明恩沙替尼可能對(duì)伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC ALK突變陽(yáng)性的患者治療效果更佳[57]。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅲ期臨床研究(eXalt3研究，NCT02767804)中，于2016年7月25日至2018年11月12日期間納入290例ALK陽(yáng)性且未接受任何ALK-TKI治療的晚期NSCLC患者，主要評(píng)價(jià)恩沙替尼對(duì)比克唑替尼一線應(yīng)用于晚期NSCLC ALK陽(yáng)性患者的有效性以及安全性[58]。在2020年8月8日WCLC大會(huì)上發(fā)布了恩沙替尼一線Ⅲ期eXalt3試驗(yàn)中期分析結(jié)果顯示，在意向治療(ITT)人群中，恩沙替尼組較克唑替尼組中位PFS更長(zhǎng)(25.8個(gè)月vs12.7個(gè)月，HR=0.51，P=0.0001)，ORR分別為74%vs67%。而在改良的ITT(mITT)人群中，恩沙替尼組較克唑替尼組中位PFS為未達(dá)到vs12.7個(gè)月，ORR分別為75%vs68%，CR分別為14%vs6%。從顱內(nèi)應(yīng)答率方面來(lái)看，恩沙替尼組與克唑替尼組顱內(nèi)ORR分別為64%vs21%，在基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(恩沙替尼組、克唑替尼組)患者的中位PFS分別為未達(dá)到vs16.6個(gè)月，而其36個(gè)月的PFS率分別是61%和25%；在基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(恩沙替尼組、克唑替尼組)患者的中位PFS分別為11.8個(gè)月vs7.5個(gè)月，其顱內(nèi)ORR分別為54%vs19%。數(shù)據(jù)截至2020年12月8日，恩沙替尼組中位PFS更新為31.1個(gè)月，且兩年的總生存率高達(dá)78%[59]。2021年7月13日，新增的恩沙替尼適應(yīng)證已獲得NMPA的受理，即恩沙替尼用于一線治療晚期NSCLC ALK陽(yáng)性的患者。目前，恩沙替尼Ⅲ期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，既往Ⅰ/Ⅱ期研究顯示恩沙替尼對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移有效，期待更多恩沙替尼在治療肺癌腦轉(zhuǎn)移方面的數(shù)據(jù)以為臨床提供參考。

2.2.3 第三代ALK-TKI 代表藥物有勞拉替尼(Lorlatinib)。勞拉替尼具有選擇性，血腦屏障透過(guò)率高達(dá)60%，常用于第一或第二代ALK-TKI耐藥或者進(jìn)展的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，其顱內(nèi)反應(yīng)率為42%[60]。B7461001研究中納入215例NSCLC ALK陽(yáng)性患者，其中基線有腦轉(zhuǎn)移患者89例(69%)，接受一種或多種ALK-TKI治療后耐藥或進(jìn)展給予勞拉替尼治療，結(jié)果顯示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶ORR為60%，其中CR為21%，PR為38%，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間為19.5個(gè)月[61]。在一項(xiàng)Ⅱ期擴(kuò)展研究中顯示，NSCLC ALK基因突變陽(yáng)性患者一線接受勞拉替尼治療，其總體ORR達(dá)90.0%，顱內(nèi)ORR為66.7%；在既往使用克唑替尼治療失敗后再接受勞拉替尼治療，其總體ORR為69.5%，顱內(nèi)ORR達(dá)87.0%；而在既往使用第二代ALK-TKI治療耐藥后再接受勞拉替尼治療，其總體ORR為47.0%，顱內(nèi)ORR達(dá)63.0%，提示或許勞拉替尼對(duì)控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶有較好的療效[62]。期待更多勞拉替尼在肺癌腦轉(zhuǎn)移方面的數(shù)據(jù)。

2.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)拮抗劑 腫瘤組織周圍中有許多新生血管，可為腫瘤細(xì)胞提供豐富的營(yíng)養(yǎng)支持，這也是腫瘤快速增長(zhǎng)最重要的原因之一。而抗血管生成藥物可以通過(guò)抑制腫瘤營(yíng)養(yǎng)血管形成，降低腫瘤的營(yíng)養(yǎng)成分，亦可以使腫瘤組織的血管變得正常，使其他藥物更容易進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部，從而起到增強(qiáng)療效的效果，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。貝伐珠單抗(Bevacizumab)是重組人單克隆抗體，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)特異性結(jié)合，阻斷VEGF與其受體結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管生成，達(dá)到抗腫瘤作用。貝伐珠單抗已批準(zhǔn)用于晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者，與化療聯(lián)合治療晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移是安全、有效的，患者耐受性好，且不會(huì)增加腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[63]。STEFANOU等[64]研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療晚期NSCLC伴有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，其ORR為66.7%，mPFS為8.2個(gè)月，mOS為14.0個(gè)月。一項(xiàng)納入159例患者的回顧性研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗+化學(xué)藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯著降低(14%vs31%)[65]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，貝伐珠單抗+培美曲塞二線治療晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，其中位PFS為7.2個(gè)月，中位OS為14.8個(gè)月[66]。另外有文獻(xiàn)報(bào)道，貝伐珠單抗較單獨(dú)使用紫杉醇或卡鉑化療可以明顯提高肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的反應(yīng)率，延長(zhǎng)患者的PFS及OS[67]。目前仍有許多關(guān)于貝伐珠單抗的研究在進(jìn)行當(dāng)中，其研究結(jié)果值得期待。

2.4 安羅替尼 安羅替尼(Anlotinib，商品名：福可維)是一類口服、新型的國(guó)產(chǎn)小分子靶向藥物，有多個(gè)治療靶點(diǎn)，可通過(guò)抑制VEGFR(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體)、PDGFR(血小板衍生生長(zhǎng)因子受體)、FGFR(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)等發(fā)揮抗腫瘤作用。在2018年被FDA批準(zhǔn)用于三線治療晚期NSCLC患者。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)(ALTER0303)中納入了437例晚期NSCLC患者[294例接受安羅替尼(12 mg/d，服14 d停7 d)治療，143例接受安慰劑治療]，其中有97例(22.2%)患者基線存在腦轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示，基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組患者(安羅替尼組vs安慰劑組)的中位PFS分別為4.17個(gè)月和1.3個(gè)月，中位OS分別為8.57個(gè)月和4.55個(gè)月，其中，安羅替尼組中(有腦轉(zhuǎn)移患者14例)患者顱內(nèi)ORR為14.3%，DCR為85.7%，部分緩解(PR)為2例(14.3%)，疾病穩(wěn)定(SD)為10例(71.4%)，而疾病進(jìn)展(PD)為2例(14.3%)；在基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組患者(安羅替尼組vs安慰劑組)的中位PFS分別為4.53個(gè)月和1.37個(gè)月，中位OS分別為9.93個(gè)月和6.8個(gè)月；說(shuō)明安羅替尼可以有效延緩肺癌腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[68]。

3 小結(jié)

綜上所述，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，生存時(shí)間短，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，但驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在分子靶向治療方面正逐步取得進(jìn)展。目前對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療尚存在許多爭(zhēng)議，如有癥狀的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者是否需要放療聯(lián)合靶向或抗血管生成治療，放療方式如WBRT、立體定向放療(SRS)、同步加量調(diào)強(qiáng)放療(SMART)及其劑量又該如何選擇，聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)又如何選擇才可以達(dá)到最佳療效；而對(duì)于無(wú)癥狀的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者是否需使用TKI治療，臨床是否能獲益。另外，肺癌腦轉(zhuǎn)移除了腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移還有腦膜轉(zhuǎn)移，臨床上肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的診斷及治療仍是難題，目前可根據(jù)頭部MRI及腦脊液診斷，但確診率低，患者生存時(shí)間短，有臨床試驗(yàn)證明奧希替尼有效，但仍需進(jìn)行更深入的研究獲得更多的數(shù)據(jù)，期待專門(mén)針對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移的新藥問(wèn)世，以期為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)更多希望。