楊秋月，汪 暉，李 琴

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院，湖北 430030

全世界每年約有7 500萬人使用碘對比劑(iodine contrast medium，ICM)，且呈逐年上升趨勢，雖然碘對比劑在不斷改良，應(yīng)用上也由最初的離子型轉(zhuǎn)變?yōu)榉请x子型，安全性也大大提高，但是由于日益增加的使用率，不良反應(yīng)的發(fā)生率也隨之增加[1-2]，且有些不良反應(yīng)是致命性的。碘對比劑引起的急性不良反應(yīng)(acute adverse reactions，AARs)是指在注射碘對比劑后1 h內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。多項研究指出，在應(yīng)用非離子型碘對比劑時，90%的不良反應(yīng)為急性不良反應(yīng)，其中80%發(fā)生在碘對比劑注射后15 min內(nèi)，且?guī)缀跛形＜吧牟涣挤磻?yīng)都發(fā)生在碘對比劑注射后的20 min內(nèi)[3-5]。因此，近年來，國內(nèi)外逐步開始重視非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)的研究，本研究總結(jié)國內(nèi)外非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)發(fā)生現(xiàn)狀及其影響因素，旨在為預(yù)警和控制CT增強掃描非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)的發(fā)生提供循證依據(jù)。

1 非離子型碘對比劑分類

非離子型碘對比劑，是相對于以前的離子型碘對比劑而言，不能在溶液中解離出離子而命名。非離子型碘對比劑按照分子結(jié)構(gòu)，可分為單體型和二聚體型；按照其與人體血漿滲透壓的關(guān)系又可分為次高滲(低滲)碘對比劑和等滲碘對比劑[1]。常用的碘美普爾(Iomeprol)、碘普羅胺(Iopromide)、碘帕醇(Iopamidol)、 碘海醇(Iohexol )、碘佛醇(Ioversol)屬于非離子型單體次高滲碘對比劑；碘克沙醇(Iodixanol)則屬于非離子型二聚體等滲碘對比劑。

2 非離子型碘對比劑致急性不良反應(yīng)分類

非離子型碘對比劑致急性不良反應(yīng)，根據(jù)其發(fā)生的機制，可以分為超敏/過敏樣反應(yīng)和化學(xué)毒性/生理反應(yīng)2種[5]。超敏/過敏樣反應(yīng)是不可預(yù)測的，不依賴于注射劑量，可能涉及組胺和其他生物介質(zhì)(前列腺素、血清素、白三烯、緩激肽、腺苷和內(nèi)皮素等)的釋放，臨床癥狀通常與過敏原引起的過敏性反應(yīng)相同；化學(xué)毒性/生理后反應(yīng)則是由于碘對比劑直接的分子毒性及生理特性而產(chǎn)生的，是機體對碘對比劑的一種生理性應(yīng)答[6]。根據(jù)急性不良反應(yīng)嚴重程度，又可以分為輕度、中度、重度不良反應(yīng)3種。

3 非離子型碘對比劑致急性不良反應(yīng)現(xiàn)狀

非離子型碘對比劑引起的急性不良反應(yīng)發(fā)生率為0.7%～3.1%[7]，研究對象及研究方法的不同，非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)發(fā)生率的報道存在很大的差異。國外一些回顧性研究對非離子型碘對比劑引起急性不良反應(yīng)發(fā)生率報道普遍偏低，即0.18%～1.03%[8-12]；但在一些前瞻性研究中，非離子型碘對比劑引起急性不良反應(yīng)發(fā)生率為2.4%～4.3%[13-15]，與回顧性研究相比顯著升高。國內(nèi)關(guān)于非離子型碘對比劑引起急性不良反應(yīng)的研究甚少，基本都是回顧性分析，缺少前瞻性研究。甘淼等[16]在一項回顧性研究中指出，非離子型碘對比劑引起急性不良反應(yīng)總發(fā)生率為0.068%。Zhang等[17]回顧性對比分析了我國廣州地區(qū)137 473例分別使用碘帕醇和碘普羅胺的病人在CT增強掃描中急性不良反應(yīng)發(fā)生情況，急性不良反應(yīng)總發(fā)生率為0.31%，其中輕度、中度、重度急性不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為0.24%、0.06%和0.01%。

4 非離子型碘對比劑致急性不良反應(yīng)影響因素

4.1 病人的相關(guān)因素

4.1.1 年齡

2010年Gomi等[14]研究指出年齡≤59歲的病人使用低滲非離子型碘對比劑時，急性不良反應(yīng)發(fā)生率(4.5%)顯著高于年齡≥60歲的病人(1.9%)；2016年Zhang 等[17]研究則指出低滲非離子型碘對比劑(碘普羅胺和碘帕醇)急性不良反應(yīng)常見于50～60歲的老年病人；2020年甘淼等[16]研究又指出非離子型碘對比劑(碘普羅胺、碘海醇、碘帕醇、碘佛醇和碘克沙醇)急性過敏樣反應(yīng)常見于年輕病人(44～56歲，平均51歲)。

4.1.2 性別

多項研究指出女性是非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)高危因素[17-18]。但有些報道則證實，非離子型碘對比劑急性不良反與性別無關(guān)[14，16]。

4.1.3 基礎(chǔ)疾病

國內(nèi)外較多關(guān)注的是基礎(chǔ)疾病與非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)中超敏/過敏樣反應(yīng)相關(guān)性的研究。2016年Tsushima等[19]研究指出過敏性疾病(尤其是哮喘)被認為是非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)的危險因素，2016年國外另一項關(guān)于非離子型碘對比劑超敏反應(yīng)診斷和治療的臨床實踐指南中指出，超敏反應(yīng)的危險因素包括控制不良的支氣管哮喘、自身免疫性疾病、肥大細胞增多癥和病毒感染[20]。2019年Iordache等[18]一項關(guān)于非離子型碘對比劑超敏反應(yīng)中皮膚反應(yīng)的Meta分析中指出心臟病史、哮喘為其危險因素，Lang等[21]較早的一項大規(guī)模研究也指出心血管疾病和哮喘的病人更容易發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)。2019年劉紅娜等[22]關(guān)于非離子型碘對比劑過敏樣反應(yīng)的研究進展中指出腎臟疾病史、心臟疾病史及血液疾病史為過敏樣反應(yīng)高危因素。過敏樣反應(yīng)最常見的為皮膚反應(yīng)，2020年李艷艷等[23]研究指出呼吸循環(huán)系統(tǒng)腫瘤病史為CT增強掃描非離子型碘對比劑皮膚反應(yīng)的高危因素，2021年韓枚等[24]研究也指出腫瘤病史為非離子型碘對比劑過敏反應(yīng)的高危因素。

4.1.4 過敏史

多項研究顯示，伴隨著藥物過敏史和對比劑(包括釓劑)反應(yīng)史的病人被認為是非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)的高危人群[18-19]。2018年Kim等[25]一項關(guān)于非離子型碘對比劑化學(xué)毒性反應(yīng)(惡心/嘔吐)的研究指出藥物過敏史是惡心的獨立危險因素。較早的一些研究還提出伴隨食物過敏史(尤其是貝類和海鮮)的病人也是超敏反應(yīng)的高危人群[26-27]。

4.1.5 用藥史

Lang 等[21]一項較早的大規(guī)模研究指出β受體阻滯劑為嚴重過敏反應(yīng)的高危因素，且最容易發(fā)生支氣管痙攣，因為β受體阻滯劑能夠降低碘對比劑不良反應(yīng)的閾值，增大反應(yīng)強度，同時也能降低腎上腺素治療過敏樣反應(yīng)時的應(yīng)答性。2016年國外一篇關(guān)于非離子型碘對比劑超敏反應(yīng)診斷和治療的臨床實踐指南中也強調(diào)了β受體阻滯劑等用藥史的高危性，伴隨藥物還包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑[20]。2019年劉紅娜等[22]關(guān)于非離子型碘對比劑過敏樣反應(yīng)的研究進展中也指出使用β受體阻滯劑、非甾體類抗炎藥的病人為其高危因素。2020年李艷艷等[23]研究還指出合并使用抗感染藥物的病人發(fā)生非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)中相關(guān)皮膚反應(yīng)的概率最高，但重度皮膚反應(yīng)則以合并使用抗腫瘤藥物的病人為主。

4.1.6 化療史

2014年Farolfi 等[28]一項關(guān)于癌癥病人末次化療時間(≤30 d)與非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)相關(guān)性的回顧性研究中指出，化療時間與急性不良反應(yīng)的發(fā)生不相關(guān)。國內(nèi)外沒有大規(guī)模關(guān)于成年病人化療與否與非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)相關(guān)性的對比研究。只有2020年的一項關(guān)于兒童的相關(guān)研究指出，正在進行的化療被確定為兒童使用低滲碘對比劑時嘔吐并發(fā)癥的潛在危險因素[29]。

4.1.7 其他

還有研究指出門診病人[3]、住院時間≥10 d的住院病人[23-24]、急診病人和接受冠狀動脈CT血管造影(CTA)檢查的病人也是發(fā)生非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)的高危人群[17]。另一些關(guān)于癌癥病人使用非離子型碘對比劑的研究表明，紫杉烷類藥物聯(lián)合治療是其發(fā)生急性不良反應(yīng)的高危因素[12]，抗CTLA-4免疫調(diào)節(jié)抗體治療的癌癥病人與非免疫治療的癌癥病人相比，非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)頻率增加[30]。

4.2 對比劑的相關(guān)因素

4.2.1 種類

2010年Gomi 等[14]一項關(guān)于非離子型低滲對比劑(碘美普爾、碘普羅胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇)的前瞻性研究指出，碘美普爾組(3.9%)和碘普胺組(3.5%)急性不良反應(yīng)發(fā)生率最高，2019年An等[31]的研究也提出了同樣的觀點。2017年Kim 等[8]和2020年甘淼等[16]在他們的研究中(不包括碘美普爾)也指出碘普羅胺急性不良反應(yīng)發(fā)生率最高。然而，2013年Seong等[32]一項關(guān)于7種非離子型碘對比劑(碘普美爾、碘普羅胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、碘比醇和碘克沙醇)安全性的對比研究中(包含碘美普爾)卻僅指出碘普羅胺(45.5%)最危險。但2019年Suh 等[9]的一項關(guān)于非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)的Meta分析中顯示碘美普爾的總體急性不良反應(yīng)發(fā)生率最高。2014年一項前瞻性關(guān)于病人使用非離子型碘對比劑后舒適度(熱感、冷感、疼痛感)的對比研究指出，等滲碘對比劑(碘克沙醇)的舒適感優(yōu)于次高滲碘對比劑(碘帕醇)[33]。2020年一項關(guān)于兒童使用非離子型低滲碘對比劑(碘普羅胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、碘比醇)的研究指出，碘普羅胺或碘海醇被確定為兒童使用非離子型碘對比劑后出現(xiàn)嘔吐并發(fā)癥的潛在危險因素[29]。

4.2.2 濃度

國內(nèi)外關(guān)于碘對比劑濃度與急性不良反應(yīng)相關(guān)性的研究很少，Nagamoto等[13]前瞻性研究了945例行CT增強檢查病人，分別使用不同濃度碘帕醇的急性不良反應(yīng)發(fā)生情況，兩組急性不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但高濃度組熱感的發(fā)生率明顯較高。

4.2.3 劑量

化學(xué)毒性/生理反應(yīng)的發(fā)生和碘對比劑的用量有關(guān)，因此減少碘對比劑的注射劑量可以在某種程度上避免此類型不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。國內(nèi)外缺少碘對比劑注射劑量與急性不良反應(yīng)相關(guān)性的研究。

4.2.4 流速

國內(nèi)相關(guān)專家共識都提出碘對比劑注射流速，與碘對比劑注射劑量一樣，對碘對比劑不良反應(yīng)中的特異性反應(yīng)不產(chǎn)生影響，但對非特異性反應(yīng)產(chǎn)生一定的影響[34-35]。2016年任麗等[36]研究了不同注射流速對非離子型碘對比劑不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，研究表明注射流速≥3.5 mL/s組，與其他兩組(流速≤2.5 mL/s組和流速2.5～3.5 mL/s組)相比，輕度不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。碘對比劑注射流速與急性不良反應(yīng)的相關(guān)性還有待研究。

4.2.5 外預(yù)熱

相關(guān)專家共識[1]及指南[34-35]建議，碘對比劑使用之前，將其加熱至 37 ℃，以降低碘對比劑黏度，從而減少碘對比劑化學(xué)毒性/生理反應(yīng)，提高病人耐受性。2014年胡輝軍等[37]研究表明，使用碘普羅胺進行CT增強檢查時，外預(yù)熱(37 ℃)能明顯降低過敏樣反應(yīng)發(fā)生率。2018年Zhang等[38]在關(guān)于外預(yù)熱對低滲碘對比劑(碘普羅胺、碘普羅胺、碘帕醇、碘海醇)過敏樣反應(yīng)影響的對比研究中指出，外預(yù)熱對降低碘普羅胺、碘帕醇和碘海醇過敏樣反應(yīng)發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)意義，但對碘普羅胺無效。2019年甘璐[39]的研究也指出外預(yù)熱(37 ℃)能有效降低CT增強掃描中的過敏樣反應(yīng)發(fā)生率。

4.2.6 對比劑接觸史

2010年Gomi等[14]一項前瞻性研究顯示第一次接觸碘對比劑的病人急性不良反應(yīng)發(fā)生率(3.3%)顯著高于既往使用過碘對比劑的病人(2.0%)，且有碘對比劑不良反應(yīng)史的病人急性不良反應(yīng)發(fā)生率(11.2%)顯著高于無碘對比劑不良反應(yīng)史的病人。2017年Kims等[8]指出每天多次行CT增強檢查的病人急性不良反應(yīng)發(fā)生率(1.19%)顯著高于每天行單次CT增強檢查的病人(0.63%)。

4.3 檢查前準(zhǔn)備相關(guān)因素

4.3.1 禁食

2018年幾項大規(guī)模的關(guān)于成人病人使用非離子型碘對比劑后出現(xiàn)惡心/嘔吐并發(fā)癥的危險因素調(diào)查研究顯示，禁食時間與病人出現(xiàn)惡心/嘔吐并發(fā)癥無關(guān)，不建議過度禁食[25，40]。2020年一項關(guān)于禁食與非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)性的研究中指出，廢除禁食指令能快速降低病人惡心發(fā)生率，但不影響嘔吐發(fā)生率和急性過敏樣反應(yīng)的發(fā)生率，因此建議在CT增強檢查前不需要禁食[41]，2020年另一項關(guān)于禁食與兒童使用低滲碘對比劑后惡心/嘔吐發(fā)生率的研究中指出，禁食時間與惡心/嘔吐的發(fā)生無關(guān)[29]。

4.3.2 水化

國內(nèi)外大量研究證實水化對降低對比劑腎病發(fā)生的有利影響[42]，但很少有人研究水化與非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)的相關(guān)性。2016年Motosugi 等[15]一項針對門診病人行腹部/盆腔CT增強掃描的前瞻性研究中指出口服補液不影響門診病人急性不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此，其他研究對象或其他水化方式與非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)的關(guān)系還有待研究。

4.4 與環(huán)境相關(guān)因素

2012年 Ho 等[43]研究了季節(jié)與非離子型碘對比劑急性過敏反應(yīng)的相關(guān)性，研究結(jié)論指出春季和秋季為急性過敏樣反應(yīng)高危因素，國內(nèi)沒有環(huán)境與非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)相關(guān)性的研究。除季節(jié)以外的其他環(huán)境因素也有待研究。

5 小結(jié)

綜上所述，國內(nèi)外關(guān)于CT增強掃描非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)的研究還處于發(fā)展階段，且由于研究對象及研究方法的不同，其發(fā)生率的報道存在很大差異。目前國內(nèi)外文獻顯示非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)影響因素大致相同，包括病人年齡、基礎(chǔ)疾病史、過敏史、用藥史、對比劑種類、對比劑外預(yù)熱及對比劑接觸史，但沒有對這些因素進行更深層的分層分析，無法確定每個因素對急性不良反應(yīng)的影響強度。除上述影響因素外，國內(nèi)外對某些影響因素的研究還存在一定爭議，如性別，還有部分影響因素的研究比較局限，僅限于單因素分析或特定人群及單一碘對比劑的研究，如化療史、碘對比劑濃度、碘對比劑注射劑量、碘對比劑注射速度及檢查前水化，國外還研究了檢查前禁食時長、環(huán)境因素與急性不良反應(yīng)的相關(guān)性，但目前我國沒有相關(guān)的大樣本研究來證實，鑒于不同種族人群生理特征可能存在差異，需要相關(guān)研究來提供更多證據(jù)。

通過文獻回顧，還發(fā)現(xiàn)我國對于非離子型碘對比劑致急性不良反應(yīng)的研究都是回顧性研究，存在記錄不全、結(jié)果偏奇等問題，因此，全面、系統(tǒng)前瞻性研究我國人群非離子型碘對比劑急性不良反應(yīng)發(fā)生現(xiàn)況，篩選出其影響因素，并進一步深層探討影響因素對急性不良反應(yīng)的影響強度，才能真正達到預(yù)警和控制我國碘對比劑急性不良反應(yīng)發(fā)生的目的。