魯曉嵐， 夏巧云

（復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 201399）

膽汁淤積性肝病是由各種原因引起的膽汁生成、 分泌和排泄障礙而引起的一系列肝膽系統(tǒng)疾病。 其包括原發(fā)性膽汁性膽管炎 (primary biliary cholangitis，PBC)、 原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) 及遺傳性和藥物性膽汁淤積等。瘙癢是膽汁淤積患者最常見(jiàn)的伴隨癥狀，通常發(fā)生在四肢、腳底和手掌，但也可以是全身性的，但瘙癢發(fā)生的頻率和強(qiáng)度與膽汁淤積的嚴(yán)重程度并不相關(guān)。瘙癢會(huì)導(dǎo)致患者睡眠不足、記憶力減退，嚴(yán)重者會(huì)產(chǎn)生自殺的想法。但除了皮膚的老化、干燥、末端神經(jīng)病變等瘙癢共同的病因外，膽汁淤積性瘙癢的瘙癢原尚不明確，且目前的治療方案對(duì)部分患者效果欠佳，嚴(yán)重者甚至需要進(jìn)行肝移植治療。

瘙癢發(fā)生的機(jī)制及可能的瘙癢原

瘙癢是一種令人不快的感覺(jué)，會(huì)喚起人們抓撓皮膚的欲望。 盡管瘙癢發(fā)生的具體機(jī)制尚不清楚，但目前認(rèn)為首先瘙癢原激活神經(jīng)末梢和皮膚受體，通過(guò)位于C 纖維上的瘙癢受體轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號(hào)。而C 纖維受體可分為組胺敏感性和組胺非敏感性受體，膽汁淤積性瘙癢屬于后者。 瘙癢信號(hào)通過(guò)C 纖維從皮膚傳輸?shù)郊顾璞辰?，激活次?jí)神經(jīng)元并通過(guò)脊髓丘腦束上升并投射到丘腦腹內(nèi)側(cè)核，終止于初級(jí)感覺(jué)皮層、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、前扣帶回皮層和頂葉的下葉[1]。引起瘙癢刺激的物質(zhì)即瘙癢原，目前人們已發(fā)現(xiàn)多種可能的瘙癢原，具體闡述如下。

一、 膽汁酸通過(guò)調(diào)節(jié)G 蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體(G protein-coupled bile acid receptor 5，TGR5)、瞬時(shí)受體電位錨蛋白1 (transient receptor potential A1，TRPA1)或者 MRGPRX4 參與瘙癢的發(fā)生

膽汁酸是膽汁的主要成分，多數(shù)患者膽汁淤積時(shí)瘙癢癥狀明顯，通過(guò)鼻膽管引流等方式排出膽汁后瘙癢得到明顯緩解，因此膽汁酸被認(rèn)為是瘙癢原的一種。 對(duì)于膽汁酸的致癢機(jī)制，有研究表明其是通過(guò)激活TGR5 和TRPA1 而誘導(dǎo)小鼠瘙癢： 比如破壞小鼠中TRPA1 基因可以阻斷膽汁酸誘導(dǎo)的脊神經(jīng)元表達(dá)，并減少膽汁酸所誘發(fā)的搔抓行為。 在過(guò)表達(dá)TGR5 的轉(zhuǎn)基因小鼠中，自發(fā)性抓撓明顯增加， 而應(yīng)用降低膽汁酸循環(huán)水平的TRPA1 拮抗劑或膽汁酸螯合劑可減少抓撓行為[2]。 但是該通路也受到質(zhì)疑，比如服用TGR5 選擇性激動(dòng)劑未引起膽汁淤積小鼠模型的抓撓反應(yīng)[3-4]，且TGR5 特異性激動(dòng)劑在最近的臨床試驗(yàn)中也沒(méi)有出現(xiàn)瘙癢的不良反應(yīng)報(bào)道。隨后有人提出MRGPRX4 可能是膽汁酸作用的受體，脫氧膽酸和鵝去氧膽酸是膽汁中激活MRGPRX4 的關(guān)鍵成分， 且對(duì)于人體其他主要膽汁酸及其衍生物，大多數(shù)也可以激活MRGPRX4[5]。 且MRGPRX4 特異性激動(dòng)劑在人類(lèi)受試者可引起瘙癢癥狀。 雖然目前關(guān)于膽汁酸的研究較多，但相關(guān)證據(jù)尚不充足，仍有很多問(wèn)題無(wú)法解釋?zhuān)热绮⒉皇撬心懼俜e患者都伴有瘙癢癥狀，瘙癢的波動(dòng)與膽汁酸的血清濃度并沒(méi)有明顯相關(guān)性，在膽汁淤積性肝病進(jìn)展到肝衰竭時(shí)，雖然體內(nèi)膽汁酸濃度很高，但機(jī)體的瘙癢癥狀卻明顯減輕。 因此仍需更多的實(shí)驗(yàn)和研究證明膽汁酸在膽汁淤積性瘙癢中所扮演的角色和作用。

二、膽紅素通過(guò)調(diào)節(jié)MRGPRA1 和MRGPRX4受體參與瘙癢的發(fā)生

膽汁淤積癥患者多數(shù)伴有黃疸， 且黃疸患者通常伴有強(qiáng)烈的非組胺性瘙癢。 有研究表明，膽紅素可以通過(guò)結(jié)合并激活小鼠MRGPRA1 和人MRGPRX4 受體進(jìn)而激發(fā)外周瘙癢感覺(jué)神經(jīng)元引起瘙癢。 在高膽紅素血癥小鼠模型中， 編碼MRGPRA1 基因的缺失可減輕瘙癢。 類(lèi)似地，從高膽紅素血癥患者分離的血漿會(huì)引起野生型動(dòng)物的瘙癢，但不會(huì)引起 MRGPRA1-/-動(dòng)物的瘙癢，而去除膽紅素后可明顯降低血漿的致癢作用[6]。但是，與膽汁酸類(lèi)似，臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示膽紅素水平和瘙癢癥狀并不是同時(shí)出現(xiàn)并同步變化的。 因此，膽紅素作為膽汁淤積相關(guān)瘙癢中的瘙癢原仍需要更多的證據(jù)。

三、溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)/自分泌運(yùn)動(dòng)因子 (autotaxin，ATX) 軸可能通過(guò)LPA5受體參與瘙癢的發(fā)生

LPA 是一種類(lèi)似于水溶性磷脂的生長(zhǎng)因子，由ATX 催化產(chǎn)生， 循環(huán)LPA 的數(shù)量取決于血清ATX活性。 在膽汁淤積癥患者中，伴有皮膚瘙癢患者的血清ATX 水平顯著高于無(wú)瘙癢的膽汁淤積患者，ICP 患者血清ATX 水平高于正常懷孕對(duì)照組。除此之外，將LPA 注射到小鼠中會(huì)引起其刮擦反應(yīng)，且ATX 的活性與瘙癢的嚴(yán)重程度相關(guān)，而在血清膽汁酸、 組胺、P 物質(zhì)或阿片類(lèi)物質(zhì)則并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此類(lèi)現(xiàn)象[7]。 應(yīng)用膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂或利福平等治療瘙癢時(shí)，可以觀察到ATX 水平下降，但當(dāng)瘙癢復(fù)發(fā)時(shí)，體內(nèi)ATX 水平也隨之升高。 另有研究表明LPA 可能是通過(guò)刺激LPA5、 磷脂酶D (phospholipase D，PLD)、TRPA1 和 TRPV1 信號(hào)調(diào)節(jié)瘙癢[8]，說(shuō)明 LPA/ATX 軸可能是膽汁淤積性瘙癢癥的主要瘙癢原，其受體有可能成為未來(lái)治療瘙癢的新靶點(diǎn)。

四、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)通過(guò)5-HT1A 和5-HT3 受體參與瘙癢的發(fā)生

5-HT 是一種廣泛調(diào)節(jié)神經(jīng)心理活動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì)，能直接激活感覺(jué)神經(jīng)元。 5-HT 增強(qiáng)劑能增強(qiáng)小鼠的瘙癢表現(xiàn)， 而腦干中缺乏5-HT 神經(jīng)元的小鼠抓撓行為明顯減少。另有研究表明在手術(shù)誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠中，與對(duì)照組相比，皮膚和脊髓中的5-HT 水平顯著升高， 在機(jī)械或熱刺激后抓撓行為增強(qiáng)。 且將5-HT 注射到膽汁淤積動(dòng)物模型的頸部和面頰部，可顯著增加其抓撓行為[9]。5-HT 有多種受體， 其中5-HT1A 和5-HT3 可能是其參與抓撓行為的關(guān)鍵受體，阻斷兩者的傳導(dǎo)可有效緩解瘙癢的發(fā)生[10]。

五、 組胺通過(guò)H1R 與H4R 受體參與瘙癢的發(fā)生

組胺是肥大細(xì)胞對(duì)過(guò)敏反應(yīng)的產(chǎn)物，也是最早發(fā)現(xiàn)的瘙癢原。 組胺受體(histamine receptor，HR)包括 H1R、H2R、H3R 和 H4R，其中 H1R 與 H4R 在外周神經(jīng)末梢有表達(dá)，參與瘙癢的發(fā)生[11]。 但也有研究表明，抗組胺藥并沒(méi)有抑制膽管結(jié)扎術(shù)后小鼠的自發(fā)抓撓行為[12]，且組胺引起的瘙癢所伴有水腫和紅斑的現(xiàn)象在膽汁淤積性瘙癢患者中并未發(fā)現(xiàn)。因此即使抗組胺藥已經(jīng)用于膽汁淤積性瘙癢患者，療效也欠佳，目前組胺是否為膽汁淤積性瘙癢患者的主要瘙癢原仍存在爭(zhēng)議。

六、 內(nèi)源性阿片類(lèi)可能通過(guò) μ-阿片受體(MOR，β-內(nèi)啡肽受體)和 κ-阿片受體(KOR，強(qiáng)啡肽受體)調(diào)節(jié)瘙癢

梗阻性黃疸病常伴有血漿內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)水平的升高，手術(shù)誘導(dǎo)膽汁淤積性大鼠和部分PBC患者內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)濃度升高， 嗎啡和其他MOR 激動(dòng)劑中樞給藥可以引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抓撓行為[13]，因此阿片類(lèi)物質(zhì)可能是膽汁淤積性瘙癢的瘙癢原。 阿片類(lèi)物質(zhì)主要有 MOR、KOR 和 δ 型(腦啡肽受體)3 種受體。 研究表明，激活MOR 的物質(zhì)會(huì)誘發(fā)瘙癢， 而KOR 的激動(dòng)劑則會(huì)激活抗瘙癢途徑，減少瘙癢的發(fā)生；而MOR 和KOR 之間的比例失調(diào)可能誘發(fā)膽汁淤積性瘙癢[14]。 根據(jù)此原理，MOR 拮抗劑(如納洛酮或納曲酮)和KOR 激動(dòng)劑(如納呋拉啡)目前已經(jīng)用于治療膽汁淤積性瘙癢[15]。但也有研究表明相對(duì)于無(wú)瘙癢患者，膽汁淤積性瘙癢患者體內(nèi)MOR/KOR 比例無(wú)明顯變化，且應(yīng)用利福平和苯扎貝特對(duì)瘙癢患者進(jìn)行治療后，患者體內(nèi)阿片類(lèi)物質(zhì)水平基本保持不變[16]。 因此，內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)可能調(diào)節(jié)參與膽汁淤積性瘙癢的信號(hào)通路，但應(yīng)該不是其主要瘙癢原。

七、腸道微生物可能通過(guò)其代謝產(chǎn)物及膽汁酸的調(diào)控參與瘙癢的發(fā)生

腸道菌群在初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)換過(guò)程中發(fā)揮重要作用，影響機(jī)體初級(jí)膽汁酸與次級(jí)膽汁酸的比例。且腸道菌群失衡會(huì)影響膽汁酸和膽固醇的代謝，并與膽結(jié)石形成有關(guān)[17]。 膽汁酸與膽汁淤積性肝病的發(fā)生息息相關(guān)，且膽結(jié)石的形成會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)膽汁淤積的可能。 在臨床研究中，與對(duì)照組相比，PBC 患者的微生物群多樣性明顯降低，回腸黏膜微生物群存在過(guò)度生長(zhǎng)的現(xiàn)象，且多因素分析表明鞘脂單胞菌(Sphingomonadaceae)和假單胞菌(Pseudomonas)的豐度增加是PBC 的獨(dú)立影響因素[18-19]。 相似的，在健康對(duì)照組和ICP 患者中腸道菌群同樣存在差異， 埃希菌-志賀菌(Escherichia-Shigella)、 擬 桿 菌 (Parabacteroides)、 黃 桿 菌(Flavonifractor)、 阿托波菌(Atopobium)、Turicibacter、 乳桿菌 (Lactobacillus) 和 巨單胞菌(Megamonas)的豐度在2 組之間差異明顯，并且在不同嚴(yán)重程度的ICP 患者其腸道菌群主成分也發(fā)生了變化[20]。除此之外，PSC 的發(fā)病與炎癥性腸病密切相關(guān)，5.0%～7.5%的炎癥性腸病患者伴有PSC，約75%的PSC 患者最終將伴隨炎癥性腸病的發(fā)生[21]。 在誘發(fā)性皮炎的小鼠中使用益生菌后，其表皮的皮膚病可以得到明顯緩解[22]。 相似的，在特應(yīng)性皮炎小鼠模型中，口服β-葡聚糖和植物乳桿菌減少了小鼠的瘙癢癥狀[23]。 因此，腸道菌群可能直接或者通過(guò)其代謝產(chǎn)物參與膽汁淤積性肝病的發(fā)病，靶向腸道菌群可能為未來(lái)治療膽汁淤積性瘙癢新的治療方案。

此外，膽汁淤積性瘙癢的可能瘙癢原還有蛋白酶激活受體-2(proteinase-actived receptors-2，PAR2)激動(dòng)劑、雌激素和孕激素、一氧化氮、牛腎上腺髓質(zhì)肽 8-22 (bovine adrenal medulla 8-22，BAM8-22)、P物質(zhì)等[24]。 雖然目前發(fā)現(xiàn)的可能瘙癢原有多種，但仍無(wú)法明確哪種是主要瘙癢原，因此，仍需大量的基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)進(jìn)行探究。

治 療

膽汁淤積性瘙癢的治療首先要明確其病因：在膽道梗阻的情況下，可以通過(guò)消化內(nèi)鏡或外科手術(shù)進(jìn)行膽汁引流；而對(duì)于藥物性膽汁淤積，應(yīng)首先停用可疑藥物；如果其肝膽疾病不能糾正，則應(yīng)逐步開(kāi)始系統(tǒng)治療。除了常規(guī)的皮膚保濕劑及外用藥物外，膽汁淤積性瘙癢治療分為藥物治療和非藥物治療，并且隨著研究的深入，一些新療法也逐漸應(yīng)用于臨床。

一、藥物治療

考來(lái)烯胺是目前治療膽汁淤積性瘙癢的一線(xiàn)藥物，是一種不可吸收的陰離子交換樹(shù)脂。 其通過(guò)減少膽汁酸的腸肝循環(huán)， 清除腸肝循環(huán)中的瘙癢原，達(dá)到治療瘙癢的作用[25]。 目前考來(lái)烯胺用于治療瘙癢推薦劑量是4 g/d，最大不超過(guò)16 g。 并且需在其他藥物(如熊去氧膽酸或奧貝膽酸等)之前或之后2～4 h 服用，因?yàn)檫@些會(huì)干擾考來(lái)烯胺的腸道吸收。其主要不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，如便秘、腹瀉和腹脹等。 為了減少不良反應(yīng)，也可以從小劑量開(kāi)始并根據(jù)需要逐步增加。

對(duì)于考來(lái)烯胺不耐受或治療效果欠佳的患者，利福平為治療膽汁淤積性瘙癢的二線(xiàn)藥物。作為孕烷X 激動(dòng)劑，利福平可以下調(diào)ATX，減少潛在瘙癢原LPA 的形成。 除此之外，還可以降低血清膽汁酸的水平。將利福平和其他有肝毒性藥物聯(lián)用或者長(zhǎng)期服用時(shí)，可能存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。 雖然有報(bào)道稱(chēng)利福平可用于治療藥物引起的急性肝損傷所致的膽汁淤積性瘙癢[26]，且對(duì)于95%的膽汁淤積性瘙癢成年患者都是安全的[27]，但在藥物治療期間仍應(yīng)嚴(yán)格檢測(cè)肝功能變化。PBC 瘙癢治療的推薦起始劑量為150 mg 口服，每天1 次，如效果欠佳，根據(jù)臨床需要及肝毒性的綜合考慮， 可隔周階梯增加劑量至600 mg/d。

納曲酮是阿片類(lèi)受體拮抗劑，是目前治療膽汁淤積性瘙癢患者的三線(xiàn)用藥。一項(xiàng)納曲酮治療膽汁淤積性瘙癢的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，納曲酮可以顯著降低瘙癢程度[28]。 納曲酮的服用建議一般從小劑量開(kāi)始，即 12.5～25 mg/d，每 3～7 d 增加 1/4，可以根據(jù)臨床反應(yīng)，最多50 mg/d[29]。 但使用納曲酮存在阿片類(lèi)戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，包括惡心，腎上腺素癥狀和體征，腹痛等。除此之外，還有一定的肝毒性。因此，使用此藥需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)變化。

如上述藥物均無(wú)效時(shí)， 可以選擇四線(xiàn)藥物治療，即舍曲林。舍曲林是一種選擇性5-HT 再攝取抑制劑，可用于多種精神類(lèi)疾病。 最近研究表明舍曲林可能是治療難治性膽汁淤積性瘙癢癥的有效藥物[30]。 PBC 瘙癢的治療中，舍曲林的推薦劑量為每天口服75～100 mg。 對(duì)于肝功能障礙患者，建議減少50%的劑量。其罕見(jiàn)的不良反應(yīng)包括口干、惡心、頭暈、腹瀉、視幻覺(jué)或疲勞等。

二、非藥物治療

1. 血漿置換：對(duì)于藥物治療欠佳的頑固性膽汁淤積性瘙癢患者，血漿置換被認(rèn)為是安全有效的治療方式。 對(duì)ICP 且藥物治療無(wú)效的患者，治療性血漿置換可以降低膽汁酸水平并改善瘙癢癥狀[31]。且在另一研究中同樣發(fā)現(xiàn)對(duì)3 例嚴(yán)重的頑固性膽汁淤積性瘙癢患者進(jìn)行血漿置換治療后，雖然膽汁淤積的病因不同， 但3 例患者的瘙癢均有明顯改善[32]。 因此，對(duì)頑固性膽汁淤積性瘙癢患者可以應(yīng)用血漿置換進(jìn)行治療。

2. 鼻膽管引流：鼻膽管引流可以清除循環(huán)膽汁酸池，減少腸道對(duì)膽汁酸的吸收，從而降低血漿膽汁酸，治療瘙癢。 研究表明對(duì)于藥物治療無(wú)效的頑固性瘙癢患者，鼻膽管引流后，其生活質(zhì)量得以明顯改善[33]。 且鼻膽管的放置可以避免或延遲肝移植的需要，從而減輕臟器稀缺的負(fù)擔(dān)，減少與復(fù)雜手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和與免疫抑制相關(guān)的不良反應(yīng)。

3. 光療：紫外線(xiàn) B(ultraviolet radiation B，UVB)光療是一種有前途且耐受性良好的PBC 性瘙癢治療方法。 有研究表明13 例膽汁淤積癥患者在接受平均8 周的光療后，有10 例患者(77%)的瘙癢感減少超過(guò)60%， 其中4 例患者的瘙癢減少超過(guò)80%[34]。但光療也存在其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，比如誘發(fā)皮膚炎癥、皮膚癌等，目前仍需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其安全性及有效性。

4. 肝移植：部分頑固性膽汁淤積性瘙癢癥狀反復(fù)難以治愈，影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者即使無(wú)肝衰竭發(fā)生，仍需要肝移植進(jìn)行治療[30]，且肝移植能顯著提高膽汁淤積性患者的2 年生存率[35]。 但肝移植所需肝臟供體稀缺，花費(fèi)高，需長(zhǎng)期服用抗排異藥物，目前尚不能廣泛推廣。

三、新療法

頂端鈉依賴(lài)性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(apical sodiumdependent bile acid transporter, ASBT)又稱(chēng)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ileal bile acid transporter, IBAT)，位于回腸末端，促進(jìn)膽汁酸在腸道內(nèi)重吸收，是腸肝循環(huán)中的關(guān)鍵因素。 而ASBT 抑制劑的作用機(jī)制即是抑制膽汁酸的回腸重吸收并促進(jìn)膽汁酸在糞便中排出，有效減少膽汁酸的腸肝循環(huán)量。 在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的交叉試驗(yàn)中，22 例患有難治性嚴(yán)重瘙癢的PBC 患者接受安慰劑或ASBT 抑制劑GSK2330672治療，GSK2330672 可減輕PBC 患者的瘙癢癥狀，并降低了血清膽汁酸、 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF19)、ATX 濃 度 。GSK2330672 對(duì)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用一般為14 d，但因有腹瀉、腹痛等不良反應(yīng)，可能無(wú)法長(zhǎng)期使用[36]。 另一研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)9 例膽汁性瘙癢癥患者使用IBAT 抑制劑A4250 治療后，患者的瘙癢癥狀迅速改善，尤其是使用A4250 完成整個(gè)4 周治療期的患者恢復(fù)了正常睡眠，有嚴(yán)重瘙癢癥狀的患者皮膚劃痕也明顯減少[37]。 但因腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)，ASBT 抑制劑用于治療膽汁淤積性瘙癢仍需改進(jìn)。除此之外，免疫抑制劑、菌群移植、基因治療等多種新型治療方法正在研究中， 有望在將來(lái)為膽汁淤積性瘙癢提供新的治療方法。

綜上所述，瘙癢為膽汁淤積性患者最常見(jiàn)的伴隨癥狀，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。 雖然目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種可能瘙癢原，并根據(jù)其機(jī)制研發(fā)了一系列相關(guān)藥物，但其并非對(duì)所有患者有效，也缺少大規(guī)模人群研究資料。 非藥物治療同樣存在有創(chuàng)、費(fèi)用高及多種相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。 近年來(lái)，隨著人們對(duì)其相關(guān)機(jī)制的研究，免疫抑制劑、菌群調(diào)節(jié)、靶向藥物等各種新療法已在積極開(kāi)發(fā)研究中，新療法的出現(xiàn)有望為未來(lái)治療膽汁淤積性瘙癢提供新的精準(zhǔn)有效的方案。