曲 穎， 陸倫根

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科，上海 200080）

膽汁淤積是指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進入血液的病理狀態(tài)。膽汁淤積性肝病患者常伴有疾病相關(guān)癥狀如疲勞、 認(rèn)知癥狀和情緒改變等，這些并不與疾病嚴(yán)重程度和階段平行。最常見的膽汁淤積性肝病是原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC) 和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。 超過 50%的 PBC 有臨床疲勞癥狀，顯著影響生活質(zhì)量[1]。 在中國進行的PBC 患者橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，老年患者疲勞評分往往較高，尤其是年齡＞70 歲的患者(P=0.007)。 體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI)＜18.5 kg/m2的患者更易受癥狀(P=0.009)、疲勞(P=0.010)和認(rèn)知(P=0.019)的影響[2]。 少數(shù) PSC 患者中，疲勞也是一重要問題，與疾病的嚴(yán)重程度不相關(guān)，且疲勞癥狀會影響生活質(zhì)量(quality of life，QOL)[3-5]。膽汁淤積性肝病疲勞對患者和臨床醫(yī)師是一挑戰(zhàn)。本文概述目前對于膽汁淤積性疲勞癥狀的理解，討論評估方法和發(fā)病機制，并闡述目前的治療方法。

膽汁淤積性疲勞的描述與評估

膽汁淤積性疲勞是包括持續(xù)的衰竭感覺、正常工作能力的缺失以及心理和生理功能下降的復(fù)雜癥狀， 部分患者即使肝臟生化指標(biāo)對熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)治療反應(yīng)良好，也仍處于極度疲勞狀態(tài)。 這種疲勞有2 個經(jīng)典要素。第一種是“腦霧”感(“brain fog”)、思維混亂(clouded thinking)和注意力不集中， 第二種是周圍極度虛弱的感覺(profound peripheral weakness)，就像肌肉中的“電池耗盡”(batteries have run down)。 通?；颊咴谠缟掀诟杏X不明顯，白天逐漸惡化。 疲勞患者經(jīng)常減少活動， 從而導(dǎo)致在社會上越來越孤立[6]。 在一項為期 4 年的隨訪研究中，發(fā)現(xiàn) PBC患者疲勞與不良預(yù)后有關(guān)，疲勞程度的增加與生存率降低獨立相關(guān)，疲勞PBC 患者心臟死亡的風(fēng)險更大[7]。

有效且可以重復(fù)測量的量表可以幫助我們了解并管理膽汁淤積性疲勞這一主觀癥狀，包括主觀測量(本質(zhì)上是解決各方面問題的問卷)、客觀測量(與癥狀直接或間接相關(guān)的生物學(xué)測量) 和影響測量(用來評估癥狀影響或后遺癥的方法)，分別是疲勞評估、 身體活動監(jiān)測和更高的QOL 或功能狀態(tài)評估工具。 疲勞評估工具中疲勞影響量表(fatigue impact scale，F(xiàn)IS)已被驗證可用于患者自我評估并被廣泛使用[4,8]。 該方法具有允許跨疾病比較的優(yōu)點。 疲勞嚴(yán)重程度量表(fatigue severity score，F(xiàn)SS)和Fisk FSS(Fisk FSS，F(xiàn)FSS)近年來也應(yīng)用于PBC患者[8-9]。 然而，PBC 疾病特異性健康相關(guān) QOL 指標(biāo)PBC-40 疲勞僅源自 PBC 患者，具有更高的敏感性(盡管不能交叉應(yīng)用于其他疾病)[10-11]。

身體活動的客觀測量實際上是疲勞的間接測量。然而慢性病中有一些與疲勞無關(guān)但會導(dǎo)致活動減少的混雜因素。 體力活動監(jiān)測已在 PBC 患者中進行，并且與感知到的疲勞密切相關(guān)[12]。 但除了在臨床試驗設(shè)置中的客觀結(jié)果有特定價值時，其推廣應(yīng)用有效。

在整體功能和QOL 方面， 已使用的衡量指標(biāo)包括患者報告結(jié)局測量信息系統(tǒng)健康評價問卷(patient-reported outcome measure information system health-assessment questionnaire, PROMIS-HAQ)等措施[13]，PBC 患者中功能損害與更高的PBC-40疲勞評分、認(rèn)知和社會和情緒方面正相關(guān)。 另一項PBC 分析表明， 疲勞和社交功能障礙與QOL 受損密切相關(guān)，當(dāng)伴有社交障礙時，疲勞對QOL 的影響最大，也表明維持社交網(wǎng)絡(luò)對于將疲勞的影響降至最低至關(guān)重要[14]。

疲勞的發(fā)病機制

疲勞的發(fā)生機制目前尚不完全明確，在膽汁淤積肝病患者中，疲勞常是主要癥狀，患者主訴有時僅僅是疲勞。 與其他慢性肝病患者相比，PBC 患者的FFSS 要高， 表明疲勞是PBC 患者的特別癥狀。然而疲勞的嚴(yán)重程度并不與肝病的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示疲勞是膽汁淤積的肝外癥狀。疲勞癥狀的持續(xù)存在， 提示可能有驅(qū)動肝病發(fā)生發(fā)展的不同通路。疲勞原因可以有中樞(即大腦內(nèi)神經(jīng)傳遞的變化引起)和外周(即神經(jīng)肌肉)2 種。

一、中樞疲勞

中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路與疲勞有關(guān)，許多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和大腦區(qū)域都與中樞疲勞的調(diào)節(jié)有關(guān)。PBC 患者通過磁共振成像量化了結(jié)構(gòu)性腦損傷，發(fā)現(xiàn)其密度與認(rèn)知損傷程度和自主神經(jīng)功能相關(guān)[15]。 基底神經(jīng)節(jié)在調(diào)節(jié)運動功能、學(xué)習(xí)、動機和獎勵引導(dǎo)行為方面具有重要作用?；咨窠?jīng)節(jié)內(nèi)的功能變化可能導(dǎo)致疲勞的發(fā)展。在膽汁淤積癥患者和膽汁淤積動物模型中發(fā)現(xiàn)，PBC 患者的基底神經(jīng)節(jié)和大腦區(qū)域之間的功能連接對運動功能、情緒和認(rèn)知的調(diào)節(jié)很重要。PBC 患者的殼核、丘腦、杏仁核和海馬以及額葉頂葉區(qū)域間的靜息狀態(tài)功能連接顯著增加，發(fā)現(xiàn)大腦深部灰質(zhì)的靜息狀態(tài)功能連接的改變，部分與疲勞程度和認(rèn)知能力相關(guān)[16]。 使用磁共振對比成像和質(zhì)子磁共振波譜對PBC 患者研究發(fā)現(xiàn)， 肝硬化前期PBC 患者的蒼白球磁化轉(zhuǎn)移率顯著降低，與血錳水平相關(guān)。在疲勞程度較高的受試者中更為異常，PBC 患者肝功能損傷可能會對大腦產(chǎn)生不利影響，或許是改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)錳穩(wěn)態(tài)所致[17]。 因此，基底神經(jīng)節(jié)功能和連接的變化可能在疲勞的發(fā)展中起重要作用。

神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變與包括疲勞在內(nèi)行為改變的發(fā)展有關(guān)。盡管調(diào)節(jié)疲勞的特定神經(jīng)遞質(zhì)通路尚不清楚，但受到臨床和實驗關(guān)注最多的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)包括在行為激活、喚醒和運動活動中很重要的通路。 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)密切相關(guān)，而且能調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)傳遞和相關(guān)行為輸出。有研究發(fā)現(xiàn)5-HT1A和5-HT32 種血清素受體與肝病疲勞的發(fā)展最為相關(guān)[18]。 研究發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體激動劑誘導(dǎo)的膽汁淤積性疲勞的改善是非特異性的， 可能證明5-HT 在疲勞演變過程的潛在作用[19]。 另外研究證明大鼠膽汁淤積癥與下丘腦5-HT 轉(zhuǎn)換增加、 下丘腦5-HT3受體表達(dá)降低以及對5-HT3受體拮抗劑誘導(dǎo)運動激活的敏感性增強有關(guān)，認(rèn)為5-HT3受體系統(tǒng)參與膽汁淤積相關(guān)疲勞[20]。 肝病環(huán)境中的外周免疫激活似乎會改變大腦內(nèi)許多重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)[18]，導(dǎo)致復(fù)雜的生物效應(yīng)相互作用，進而調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)傳遞。 因此，這些神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的改變可能代表了開發(fā)治療膽汁淤積性疲勞未來療法的新目標(biāo)。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitaryadrenal axis，HPA) 在抑郁癥和慢性疲勞綜合征等神經(jīng)內(nèi)分泌疾病中得到廣泛研究，臨床觀察發(fā)現(xiàn)患有膽汁淤積性肝病患者的疲勞和抑郁也可能與HPA 功能障礙有關(guān)[21]。實驗性膽汁淤積大鼠下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH) 水平降低和CRH 1 型受體表達(dá)增加， 以及對中樞輸注CRH 的行為激活作用的敏感性增強。 這些發(fā)現(xiàn)與中樞CRH 釋放缺陷一致，可能在膽汁淤積相關(guān)疲勞中發(fā)揮重要作用[22]。 此外，CRH 可以調(diào)節(jié)大腦內(nèi)的多巴胺輸出， 多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)變化參與調(diào)節(jié)紋狀體-皮質(zhì)動機和獎賞通路[23]，可能導(dǎo)致許多與慢性肝病相關(guān)的行為改變， 包括疲勞。

二、外周疲勞

盡管有明確證據(jù)支持疲勞的中樞機制，但也有數(shù)據(jù)表明疲勞發(fā)病機制中存在外周作用。研究證明握力與PBC 中報道的疲勞相關(guān)(r=0.69)，說明外周肌肉的易疲勞性參與癥狀的發(fā)生，這表明病因與神經(jīng)肌肉有關(guān)[24]。 疲勞另一個重要的潛在外周因素是肌肉功能障礙。 在PBC 中已經(jīng)報道了顯著的肌肉酸中毒，特別是疲勞患者從酸中毒中恢復(fù)的能力受損，這是線粒體功能障礙的主要過程。 PBC 患者表現(xiàn)出不同程度的肌肉線粒體功能障礙，患者能從酸中毒中迅速恢復(fù)的程度決定其是否出現(xiàn)臨床疲勞癥[25]。 抗氧化劑治療可以改善慢性疲勞綜合征，延緩人類和嚙齒類動物的疲勞進展，也提示氧化應(yīng)激在疲勞發(fā)生中的作用[26]。

疲勞的治療

一、支持治療

已開發(fā)一種提供結(jié)構(gòu)化的合理方法來管理PBC 患者的疲勞[6]，且同樣適用于所有慢性肝病。該方法側(cè)重于管理可能導(dǎo)致疲勞的可治療或相關(guān)因素，以及幫助患者更好地管理疲勞。 TRACE 包括治療可治療的、 改善可改善的、 應(yīng)對策略和同理心(treat the treatable，ameliorate the amelioratable，cope and empathise)。 第一步篩查和治療可直接導(dǎo)致或加劇疲勞的任何癥狀或相關(guān)疾病，可能會影響整體臨床情況，如甲狀腺功能障礙、乳糜瀉、貧血和維生素D 缺乏癥等都會導(dǎo)致疲勞， 臨床上容易檢測，若存在，則可進行相應(yīng)治療，即使無法完全緩解疲勞，小幅度改善也會對QOL 產(chǎn)生重大影響，并建立積極的循環(huán)，增加患者信心。自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙和抑郁癥都與PBC 的疲勞有關(guān)， 應(yīng)嘗試改善患者這些癥狀[14]。在少數(shù)PBC 患者中可以發(fā)現(xiàn)明顯的白天嗜睡，認(rèn)識到這一點尤為重要，興奮劑莫達(dá)非尼有效[27]。 莫達(dá)非尼本身不應(yīng)用作治療疲勞，但可在有明顯癥狀的患者中試用，僅在有明顯白天嗜睡和經(jīng)過睡眠評估的患者中考慮并在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用。 如果存在抑郁癥，則無論其是否被認(rèn)為是疲勞的原因或后果，都應(yīng)予以治療。

臨床醫(yī)師只能控制部分疲勞，需要幫助患者找到應(yīng)對疲勞的策略?；颊呓?jīng)常減少社交活動以嘗試保持能量，而對QOL 產(chǎn)生了顯著的負(fù)面影響，應(yīng)向患者強調(diào)維持社會功能的重要性。對患者及其親屬進行宣教有助于增進對應(yīng)對策略的理解，需要就可用的治療方案進行討論， 并設(shè)定切合實際的目標(biāo)。適度和量身定制的鍛煉計劃有利于改善疲勞和QOL[28]。PBC 疲勞通常在當(dāng)天晚些時候更嚴(yán)重，故患者可白天安排活動時間以最大限度地發(fā)揮社會功能。TRACE 算法的最后一步是同理心?；颊卟恍枰?，需要與其一起努力改善疲勞嚴(yán)重程度和QOL的理解、善解人意的臨床醫(yī)師。

二、藥物治療

目前還沒有針對可能導(dǎo)致患者中樞疲勞生理異常的特定藥物療法。作為治療疲勞的處方運動療法需要進一步評估，特別是評估運動后外周肌肉中的生物能異常是否可以改變，PBC 患者在鍛煉后疲勞、社交和情緒癥狀有所改善的進一步試驗還需進行[28]。倫敦近期公布一項關(guān)于PBC 難治性疲勞患者的家庭鍛煉可行性試驗[29]。 這是一項1 期/試點、單臂、開放標(biāo)簽的臨床試驗，評估新的家庭鍛煉計劃，用于PBC 患者的嚴(yán)重疲勞。 抽樣方法選擇40 例中重度疲勞患者(PBC-40 疲勞域評分＞33、排除其他原因疲勞)，提供為期12 周的居家鍛煉計劃(homebased exercise programme, HBEP)， 包括個性化阻力、有氧運動和電話健康呼叫(僅限前 6 周)。 記錄基線和初始評估后的6 周和12 周疲勞評分、 健康相關(guān) QOL(health-related quality of life，HRQOL)、功能能力和睡眠質(zhì)量。項目目標(biāo)是確定HBEP 干預(yù)是否可行和安全； 是否能減輕PBC 患者的疲勞以及一旦取消與健康相關(guān)的電話支持， 疲勞癥狀和HRQOL 改善的持續(xù)時間[29]。 非常期待研究者能夠盡快公布試驗結(jié)果，也期待這種家庭鍛煉方式能夠帶來振奮人心的好消息。

近期一篇評估S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，AdoMet)在肝內(nèi)膽汁淤積患者早期治療的系統(tǒng)綜述中回顧分析了9 項符合納入條件的研究，在評估疲勞方面，有3 項研究在2 周內(nèi)觀察到疲勞減輕，而另外2 項研究報道了6～8 周內(nèi)疲勞的改善，認(rèn)為其可以早期改善膽汁淤積的臨床癥狀及降低肝酶水平[30]。 而另外一篇系統(tǒng)綜述來評價多種藥物(包括UDCA、5-HT 再攝取抑制劑、秋水仙堿、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、莫達(dá)非尼、奧貝膽酸)及肝移植對PBC 患者疲勞的治療， 發(fā)現(xiàn)UDCA 與疲勞風(fēng)險的降低無關(guān)， 雖然肝移植確實降低了疲勞程度，但并沒有恢復(fù)到基線水平。目前仍然缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持任何干預(yù)措施在治療膽汁淤積疲勞方面的有效性。對潛在病理生理學(xué)的進一步研究有可能指導(dǎo)未來的試驗[31]。因此在臨床試驗方面，考慮到PBC 疲勞的肌肉生物能異常，包括與診斷該疾病的抗線粒體抗體相關(guān)的運動增加的肌肉酸中毒及厭氧閾值降低，提出假設(shè)通過B 細(xì)胞耗竭療法來減少抗線粒體抗體改善疲勞。 因此開展了一項 PBC 中以疲勞為主要終點的利妥昔單抗(rituximab)的2 期試驗，結(jié)果表明在為期12 個月的研究期間沒有證據(jù)表明對PBC 患者的疲勞有效， 但對改善UDCA 應(yīng)答的早期疾病隊列中的堿性磷酸酶水平有利[32]。 而在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者疲勞的研究中表明，對于活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者進行生物制劑干預(yù)可使疲勞得到輕至中度的改善， 抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF) 和非抗TNF 生物制劑的改善程度相似。尚不明確這種改善是由于生物制劑對疲勞的直接作用，還是通過減少炎癥、疾病活動或其他機制間接產(chǎn)生[33]。 這些觀察結(jié)果表明在未來使用生物制劑抗 TNF 治療嚴(yán)重相關(guān)疲勞的潛在效用。然而，成本和潛在的不良反應(yīng)可能會限制其在治療疲勞方面的更廣泛應(yīng)用。

疲勞是膽汁淤積性肝病中的重要癥狀和影響QOL 的決定因素，盡管發(fā)病機制仍不清楚，中樞神經(jīng)遞質(zhì)和外周肌肉功能障礙參與到復(fù)雜的病理生理機制中。 管理疲勞的主要方法是支持治療，目前尚無特異性藥物治療，隨著對疲勞機制的理解有助于改善疲勞藥物的研發(fā)。