劉 偉，陶光利，張小明

(重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 400050)

注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉是由哌拉西林鈉和舒巴坦鈉按4∶1或2∶1比例組成的復(fù)合抗菌制劑，其中哌拉西林鈉屬半合成酰脲類青霉素，主要通過與細(xì)胞的青霉菌素結(jié)合蛋白結(jié)合后抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而起到殺菌作用，但易被細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺水解而產(chǎn)生耐藥性；舒巴坦鈉為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是一種競爭性不可逆抑制劑，對耐藥金葡菌、肺炎桿菌及大腸桿菌產(chǎn)生的青霉素酶有效[1]。哌拉西林鈉聯(lián)用舒巴坦鈉具有較好的協(xié)同作用，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有抗菌活性。目前，臨床上注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉主要用于治療由敏感菌引起的泌尿系統(tǒng)感染和呼吸系統(tǒng)感染等，具有安全、高效等特點，但隨著臨床上其在重癥感染中的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)報道也逐漸增多[2-4]。本文就2例注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉致慢性腎衰竭患者血小板降低的病例進(jìn)行分析，提醒臨床應(yīng)用時應(yīng)注意腎功能不全患者謹(jǐn)慎使用。

1 臨床資料

1.1病例1 患者，女，84歲，入院前患者行血液透析1 h 20 min后感心悸、胸悶、寒戰(zhàn)，遂提前結(jié)束透析，下機(jī)時測量血壓尚可，未做特殊處理，回家后仍持續(xù)心悸、胸悶不適，無食欲，未進(jìn)食，但嘔吐2次、腹瀉3次，門診以“導(dǎo)管相關(guān)性感染、慢性腎衰竭”于2019年8月1日21:00收入重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科。患者既往患腎功能衰竭2年，高血壓病史2年，右側(cè)頸內(nèi)靜脈留置長期導(dǎo)管2年，否認(rèn)糖尿病和肝炎、結(jié)核等病史，否認(rèn)手術(shù)史和外傷史，無輸血反應(yīng)，否認(rèn)藥物及食物過敏史。入院體檢：體溫36.6 ℃，心率89次/分，呼吸20次/分，血壓141/89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。雙側(cè)呼吸音粗糙，未聞及明顯干、濕性啰音，無胸膜摩擦音。全身常見淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心律不齊，心音有力，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。右側(cè)頸部導(dǎo)管在位，敷料清潔干燥，局部無滲血滲液，中上腹輕壓痛。實驗室檢查：白細(xì)胞(WBC)12.03×109L-1，紅細(xì)胞(RBC)3.65×1012L-1，血紅蛋白(Hb)110 g/L，血小板計數(shù)(PLT)137×109L-1，中性粒細(xì)胞比率92.7%，中性粒細(xì)胞絕對值11.16×109L-1；尿素17.15 mmol/L，肌酐250 μmol/L，尿酸291 μmol/L，胱抑素C 6.39 mg/L，β2-微球蛋白47.55 mg/L。胸片提示：右下肺感染，心影增大；右側(cè)少量胸腔積液，右側(cè)胸膜增厚。入院診斷：(1)慢性腎臟病5期；(2)肺部感染；(3)急性胃腸炎；(4)缺血性心肌病?；颊呷朐旱?天(8月2日)予以注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉1.5 g+0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，2次/天；丹參川芎嗪注射液10 mL+0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，1次/天；碳酸氫鈉片1 g口服，3次/天；硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服，1次/天；單硝酸異山梨酯緩釋片 40 mg口服，1次/天；鹽酸曲美他嗪片20 mg 口服，3次/天；辛伐他汀分散片 20 mg口服，1次/天；泮托拉唑鈉腸溶片 40 mg 口服，1次/天?；颊呷朐旱?天(8月5日)復(fù)查血常規(guī)，WBC 8.38×109L-1，PLT 131×109L-1。入院第9天(8月9日)復(fù)查血常規(guī)，WBC 3.07×109L-1，PLT 15×109L-1，PLT極低，有口唇出血癥狀，診斷為急性血小板減少癥，經(jīng)查閱文獻(xiàn)分析懷疑與注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉有關(guān)，故立即停用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉，并靜脈輸注卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液80 mg和靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，改注射用頭孢米諾鈉1.0 g+0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注進(jìn)行抗感染治療。入院第10天(8月10日)復(fù)查血常規(guī)，WBC 3.34×109L-1，PLT 5×109L-1，輸注O型RH陽性血小板10 U，輸血后患者口唇出血有減輕。入院第11天(8月11日)復(fù)查血常規(guī)，WBC 6.82×109L-1，PLT 69×109L-1，繼續(xù)輸注血小板1 U。入院第12天(8月12日)復(fù)查血常規(guī)，WBC 4.95×109L-1，PLT 77×109L-1，停止輸注血小板。患者入院第17天(8月17日)復(fù)查血常規(guī)，WBC 4.74×109L-1，PLT 176×109L-1，無出血癥狀，基本恢復(fù)正常。入院第23天(8月23日)患者出院。隨訪2周，患者未再發(fā)生出血癥狀。

1.2病例2 患者，男，56歲，因“發(fā)現(xiàn)肌酐升高4年，咳嗽1周”主訴于2019年9月19日收入重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科。入院前1周患者受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳少量黃白色黏痰，伴惡心、反酸、呃逆不適?；颊呒韧寄I功能衰竭4年，患痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎3年，長期服用相關(guān)藥物對癥治療，具體不詳；慢性缺血性心肌病史2年，未規(guī)律服藥；3年前行“倒睫”微創(chuàng)手術(shù)，否認(rèn)外傷史和輸血史，否認(rèn)藥物及食物過敏史。入院體檢：體溫36.5 ℃，心率85次/分，呼吸18次/分，血壓130/85 mm Hg。雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗糙，未聞及明顯干、濕性啰音，無胸膜摩擦音。心律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。實驗室檢查：WBC 11.12×109L-1，RBC 2.71×1012L-1，Hb 91 g/L，PLT 269×109L-1，中性粒細(xì)胞比率81.8%，中性粒細(xì)胞絕對值 8.29×109L-1；尿素16.75 mmol/L，肌酐333 μmol/L，尿酸521 μmol/L，胱抑素C 4.29 mg/L，β2-微球蛋白 11.48 mg/L。胸部DR提示雙側(cè)肺紋增多，增粗、紊亂，雙肺尖胸膜增厚。入院診斷：(1)慢性腎臟病4期；(2)肺部感染；(3)缺血性心肌?。?4)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。入院當(dāng)日(9月19日)給予哌拉西林鈉舒巴坦鈉2.5 g+0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，2次/天；丹參川芎嗪注射液10 mL+0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，1次/天；非諾貝特膠囊200 mg口服，1次/天；碳酸氫鈉片0.5 g口服，3次/天；葉酸片10 mg 口服，3次/天；尿毒清顆粒 5 g 口服，4次/天。入院期間患者有咳嗽、咳痰，肺部感染明確，持續(xù)給予注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉進(jìn)行抗感染治療?；颊呷朐旱?天(9月27日)復(fù)查血常規(guī)，WBC 7.07×109L-1，PLT 113×109L-1。血小板較前明顯下降，考慮感染后致血小板減少可能，未停用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉。入院第11天(9月29日)患者咳嗽、咳痰癥狀緩解，考慮停用抗生素，復(fù)查血常規(guī)報告危急值：PLT 3×109L-1，查體發(fā)現(xiàn)下肢和軀干有散在瘀點，診斷為急性血小板減少癥，患者長期口服尿毒清顆粒、葉酸片等，曾經(jīng)使用過丹參川芎嗪，均未發(fā)生過血小板減少情況，懷疑與注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉有關(guān)，故立即停用，同時予以地塞米松磷酸鈉注射液10 mg靜脈注射，入院第12天(9月30日)復(fù)查PLT上升至15×109L-1，繼續(xù)靜脈注射地塞米松磷酸鈉10 mg。入院第13天(10月1日)查PLT升高至49×109L-1后停用地塞米松。入院第14天(10月2日)患者病情好轉(zhuǎn)出院。10月20日患者門診復(fù)查血常規(guī)，PLT 272×109L-1，期間患者未出現(xiàn)出血癥狀。

2 討 論

藥源性血小板減少癥(DITP)是指使用藥物后患者PLT降低于正常范圍(<100×109L-1)以下導(dǎo)致出血等癥狀的疾病[5]。DITP容易合并出血等并發(fā)癥，可有瘀斑、黏膜出血、血尿等癥狀。DITP產(chǎn)生的原因一般可分為骨髓抑制性、免疫性與非免疫性等，文獻(xiàn)報道青霉素類藥物導(dǎo)致的DITP多與免疫性相關(guān)[6-7]。青霉素類藥物結(jié)構(gòu)中含有羧基，和二磷腺苷(ADP)競爭性地與血小板膜受體結(jié)合，削弱了ADP誘導(dǎo)激活血小板凝聚作用，有阻礙血小板凝聚的功能，出現(xiàn)血小板減少癥；另外，藥物進(jìn)入體內(nèi)與血漿中大分子蛋白質(zhì)相結(jié)合，形成的全抗原在體內(nèi)激發(fā)產(chǎn)生抗體免疫球蛋白G，這種特異性抗體在補(bǔ)體作用下只破壞有對應(yīng)藥物結(jié)合的血小板，而不破壞正常血小板，造成了血小板減少。哌拉西林鈉及其復(fù)方制劑引起DITP的病例已有相關(guān)報道[8-10]。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起的常見不良反應(yīng)有皮疹、瘙癢、惡心嘔吐、腹瀉等，相關(guān)報道中歸為血液系統(tǒng)損害的例數(shù)較少[11-13]。

2.1注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起血小板減少癥的關(guān)聯(lián)性評價 作者采用《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》中藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價方法[14]，對患者使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起的血小板減少癥的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價。(1)2例患者均因肺部感染采用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉進(jìn)行抗菌治療，患者在用藥前實驗室檢查中均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，分別在用藥后第8天(病例1)和第11天(病例2)發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少。(2)經(jīng)過查閱該藥品說明書發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)項下有“血小板可逆性減少”描述；同時查閱到有注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起的血小板減少癥的報道。(3)患者出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少后立即停止給藥，3 d后PLT逐漸恢復(fù)正常。(4)患者后期治療中未再使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉。(5)患者出現(xiàn)急性血小板減少時，其他生化指標(biāo)無明顯異常，血小板減少癥無法用疾病進(jìn)展解釋。患者1和患者2均使用地塞米松磷酸鈉注射液進(jìn)行升血小板治療(另外，患者1靜脈輸注了2 U血小板)，在繼續(xù)使用其他藥物情況下，PLT逐漸恢復(fù)正常。因此，根據(jù)不良反應(yīng)事件分析的5條原則，我們將注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉與血小板減少癥的關(guān)聯(lián)性評價為很可能[9]。此外，作者還根據(jù)Naranjo藥物不良反應(yīng)評估量表進(jìn)行評估，評分結(jié)果為5分，判定注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉與患者血小板減少癥很可能相關(guān)[15]。

2.2注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起血小板減少癥的臨床警示 哌拉西林鈉和舒巴坦鈉2種成分均主要經(jīng)過腎臟排泄，對于有慢性腎病史的老年患者，因腎功能損害導(dǎo)致哌拉西林鈉和舒巴坦鈉代謝減慢，藥物蓄積、血藥濃度升高，對于老年患者和腎功能不全的患者，必須在使用時根據(jù)腎功能調(diào)整其用量，考慮說明書中對腎功能異?；颊邿o劑量調(diào)整的說明，建議參考哌拉西林鈉他唑巴坦劑量調(diào)整方案進(jìn)行換算。臨床上針對腎功能不全患者在使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉時要嚴(yán)格把握適應(yīng)證，盡可能避免與其他藥物聯(lián)合，并定期監(jiān)測PLT，同時避免長療程使用，必要時調(diào)整治療方案，對有既往DITP病史的患者應(yīng)避免使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉。