劉鹿，喻航，徐慶，張永，張新勝，劉英華*

(1中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心營養(yǎng)科，北京100853；2解放軍醫(yī)學(xué)院，北京100853)

肺癌是國內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，也是癌癥死亡的主要原因，免疫治療、新型靶向藥物等的應(yīng)用在肺癌診治中發(fā)揮著重要作用，但發(fā)現(xiàn)晚、檢出率低仍是影響肺癌生存期的重要因素[1]。近年來，血清維生素水平與肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系成為當(dāng)前研究的熱點之一[2-5]。研究顯示，血清維生素水平與肺癌患病風(fēng)險及預(yù)后具有相關(guān)性，部分維生素還可聯(lián)合化療方案應(yīng)用，增強其抗腫瘤能力，在肺癌的預(yù)防和治療中發(fā)揮作用[6]。然而，當(dāng)前研究主要針對于單一血清維生素水平與肺癌發(fā)病或預(yù)后相關(guān)的研究，關(guān)于不同血清維生素水平與肺癌患病風(fēng)險及其與臨床病理特征的相關(guān)性目前尚無定論。本研究旨在通過綜合分析9種血清維生素水平在不同類型肺癌及良性肺結(jié)節(jié)患者中的差異，評估不同血清維生素水平與肺癌患病風(fēng)險的關(guān)系，探究血清維生素水平與肺癌發(fā)生、發(fā)展之間的相關(guān)性，以期有助于肺癌的臨床診療和疾病預(yù)防。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2020年9月至2022年5月于某大型綜合三甲醫(yī)院收治住院的胸外科及腫瘤內(nèi)科患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)40～75歲中老年人，男女不限，一般狀況可。(2)于胸外科/腫瘤內(nèi)科住院；胸外科診斷“肺結(jié)節(jié)”且擬行手術(shù)治療后病理明確結(jié)節(jié)性質(zhì)；腫瘤內(nèi)科診斷“肺占位”明確肺部惡性腫瘤；均符合《中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌臨床診療指南(2021版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)尚未行手術(shù)、化療或免疫治療。(4)近1年未接受任何形式的營養(yǎng)支持(各類維生素及微量元素補充)治療。(5)獲得知情同意，自愿參加本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴重的、控制不佳的糖尿病、高脂血癥、痛風(fēng)、免疫相關(guān)性疾病、腎功能不全及肝功能不全等；(2)合并其他腫瘤；(3)因精神疾患或其他原因無法自主了解及配合研究。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 本研究為回顧性研究，在患者入院后對其進行資料收集和血清維生素檢測，血清維生素檢測在進行治療前完成，病理結(jié)果在手術(shù)治療后獲得。

1.2.2 資料收集 收集的資料包括一般人口學(xué)資料、病史資料及營養(yǎng)相關(guān)的實驗室檢查。一般人口學(xué)資料包括年齡、性別，病史資料包括肺癌類型、肺癌分期，營養(yǎng)相關(guān)實驗室檢查包括血清維生素水平檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共納入患者549例，由胸外科因“肺結(jié)節(jié)”住院患者316例，由腫瘤內(nèi)科因“肺占位”住院患者233例。其中，男性304例(55.4%)，女性245例(44.6%)，平均年齡(58±9)歲；由病理明確良性結(jié)節(jié)患者29例(5.3%)，由病理或臨床診斷肺癌患者530例(94.7%)；非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)患者464例(84.5%)，其中81.5%(378/464)為腺癌，15.1%(70/464)為鱗癌，3.4%(16/464)為其他類型非小細胞肺癌(腺鱗非特指癌5例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例，多形性癌3例，肉瘤樣癌2例，淋巴上皮瘤樣癌1例，印戒細胞癌1例，黏液表皮樣癌1例)；小細胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)患者56例(10.2%)。詳見表1。

表1 研究對象的基本信息

2.2 肺癌患者與良性肺結(jié)節(jié)患者的血清維生素水平比較

與良性肺結(jié)節(jié)患者相比，除維生素E外，肺癌患者血清中的維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B9、維生素B12、維生素C及維生素D均有降低。其中，維生素A、維生素B1、維生素C及維生素D水平顯著降低(均P<0.01；表2)。

表2 肺癌與良性肺結(jié)節(jié)患者的血清維生素水平比較

2.3 肺癌患者性別與血清維生素水平比較

將確診肺癌患者按性別分組，結(jié)果顯示，與男性相比，女性肺癌患者組血清維生素A、維生素B2、維生素B9、維生素C及維生素D均有降低。其中，維生素A和維生素C水平顯著降低(均P<0.01；表3)。

表3 肺癌患者性別與血清維生素水平比較

2.4 不同肺癌類型的血清維生素水平比較

按照不同臨床及病理特征對肺癌患者共分為SCLC組和NSCLC組。對比2組血清維生素水平，結(jié)果顯示，與NSCLC相比，SCLC組血清維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B9、維生素C、維生素D及維生素E均有降低。其中，維生素B2和維生素D水平顯著降低(P<0.05；表4)。

表4 不同肺癌類型的血清維生素水平比較

2.5 不同類型NSCLC的血清維生素水平比較

將NSCLC按鱗癌與腺癌進行分組，對比2組血清維生素水平，結(jié)果顯示，與鱗癌組相比，腺癌組血清維生素A、維生素B2、維生素B6、維生素C、維生素D及維生素E均有降低。其中，維生素C水平顯著降低(P<0.05；表5)。

表5 不同類型NSCLC的血清維生素水平比較

2.6 不同分期NSCLC的血清維生素水平比較

將NSCLC進行TNM分期，按早期(Ⅰ期和Ⅱ期)及中晚期(Ⅲ期及Ⅳ期)分組，對比2組血清維生素水平，結(jié)果顯示，與早期NSCLC相比，中晚期NSCLC組血清維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B9和維生素D均有降低。其中，維生素A、維生素B2及維生素D水平顯著降低(P<0.05；表6)。

表6 不同分期NSCLC的血清維生素水平比較

2.7 Logistic回歸分析

2.7.1 肺結(jié)節(jié)良惡性影響因素的logistic回歸分析 對肺結(jié)節(jié)良惡性的影響因素分析中，多因素回歸分析顯示，血清維生素A缺乏、維生素B1缺乏可作為肺癌發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05；表7)。

表7 良性肺結(jié)節(jié)與肺癌logistic回歸分析

2.7.2 不同肺癌類型影響因素的logistics回歸分析 在對肺癌類型的影響因素分析中，多因素回歸分析顯示，性別因素男性、血清維生素A缺乏、維生素B2缺乏均可作為SCLC發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05；表8)。

表8 肺癌類型logistic回歸分析

2.7.3 NSCLC分期的影響因素的logistic回歸分析 在對NSCLC分期(早期與中晚期)影響因素分析中，多因素回歸分析顯示，性別因素男性、血清維生素C缺乏、維生素D缺乏均可作為NSCLC中晚期發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05；表9)。

表9 NSCLC分期logistic回歸分析

3 討 論

前期本課題組通過橫斷面研究發(fā)現(xiàn)住院患者血清維生素D、維生素B2、維生素A缺乏現(xiàn)象較為突出[7]。本研究回顧性分析了肺癌患者的血清維生素水平及其與肺癌臨床病理特征的相關(guān)性，并通過logistic回歸分析評估了血清維生素水平對不同類型、分期肺癌的預(yù)測作用，證明了血清維生素水平與肺癌的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性。

本研究中，將肺癌患者與良性肺結(jié)節(jié)患者進行對比，兩者在維生素A、維生素B1、維生素C、維生素D水平上具有統(tǒng)計學(xué)差異，證明這四種維生素可能在肺癌的發(fā)病過程中起重要作用。logistic回歸分析結(jié)果顯示，維生素A、維生素B1是肺癌患者患病風(fēng)險的獨立預(yù)測因素，兩者的值越低，越傾向于肺癌患者。關(guān)于不同維生素與肺癌發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系目前尚無定論。不同維生素在能量代謝中具有特定作用，主要包括：作為代謝輔酶(維生素B族)、抗氧化(維生素E、維生素C)、影響基因表達(維生素D)及光感受器成分(維生素A)等。維生素A主要來源于視黃醇或類胡蘿卜素，通過細胞核內(nèi)類視黃酸受體途徑，影響機體生長發(fā)育、免疫功能和造血功能等[8]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素A源類胡蘿卜素對肺功能具有保護作用，較高的基線濃度可使肺功能的下降速度延緩十余年[9]。Jin等[11]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)攝入維生素A含量高的食物在肺癌的發(fā)病上具有保護作用。Farah等[12]進一步證實了該結(jié)論并提出維生素A源類胡蘿卜素的攝入與肺癌的發(fā)病風(fēng)險呈負相關(guān)，但視黃醇與肺癌發(fā)病風(fēng)險間無明顯關(guān)聯(lián)。目前仍需更多研究以明確不同來源的維生素A與肺癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性。維生素D主要來源于食物和紫外線照射，與肺癌的易感性和預(yù)后具有相關(guān)性[3]。Mohr等[13]對來自111個國家的肺癌患者進行探究，發(fā)現(xiàn)低水平的紫外線照射是肺癌發(fā)病的獨立危險因素，間接證明了維生素D水平與肺癌發(fā)生的相關(guān)性。Kilkkinen等[14]的隊列研究結(jié)果顯示，女性和年輕人的維生素D水平與肺癌的發(fā)病呈負相關(guān)。1,25(OH)2D3是維生素D在體內(nèi)的重要活性形式之一，其前體25(OH)D可較好的反應(yīng)體內(nèi)維生素D水平。Cheng等[15]的一項大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D的水平與不吸煙肺癌患者的死亡率呈負相關(guān)，值得注意的是，補充維生素A可削弱該影響。但也有研究指出維生素D水平與肺癌發(fā)病風(fēng)險無明顯相關(guān)性[16]。維生素C作為水果、蔬菜中最常見的抗氧化劑之一，起到化學(xué)預(yù)防作用，阻斷致癌物致癌。目前，已有臨床實驗證明維生素C在肺癌的預(yù)防和治療中的作用[17]。

此外，本研究還進一步分析了NSCLC患者血清維生素水平與臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示，中晚期(Ⅲ-Ⅳ期)患者的血清維生素A、維生素B2和維生素D的水平明顯低于早期(Ⅰ～Ⅱ期)患者，具有統(tǒng)計學(xué)差異。此外，本研究通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，對于NSCLC患者，血清維生素C和維生素D水平越低的男性患者TNM分期更高，越可能為晚期NSCLC。表明NSCLC患者血清維生素的水平與肺癌分化程度和TNM分期密切相關(guān)，可能參與肺癌發(fā)展過程。臨床上血清維生素水平的監(jiān)測可能對評估NSCLC患者病情進展有一定意義。研究發(fā)現(xiàn)，對于早期NSCLC患者，補充維生素D的患者生存率更高，復(fù)發(fā)率更低[18]。目前，維生素D的基因表達調(diào)控作用及其在NSCLC發(fā)生發(fā)展中的機制探究已成為研究的熱點。Kong等[19]指出CYP2R1基因的單核苷酸多態(tài)性與NSCLC的預(yù)后相關(guān)，尤其是在老年和未接受化療的患者中。此外，一些維生素D相關(guān)信號通路也可能在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Upadhyay等[20]通過分析NSCLC細胞系微陣列數(shù)據(jù)，提出1,25(OH)2D3敏感性、維生素D受體的表達和細胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化表型之間存在相關(guān)性，從而影響NSCLC的發(fā)生和進展。

綜上，血清維生素水平與肺癌的發(fā)生發(fā)展以及臨床病理特征之間存在相關(guān)性，臨床監(jiān)測維生素水平對評估肺癌發(fā)生和病情進展具有重要的臨床意義和指導(dǎo)價值。目前，仍需后續(xù)更多臨床大規(guī)模研究以支持該結(jié)論，并結(jié)合基礎(chǔ)實驗和基因組學(xué)等探究其內(nèi)在機制，以期有助于肺癌的臨床診療。同時，我們也不要因為關(guān)注個別營養(yǎng)素而忽視實際的高危因素(如吸煙及二手煙情況)，而是要研究參與肺癌發(fā)展的眾多因素的復(fù)雜互動。