張亮，黃立安，徐安定

2021年10月28日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的王擁軍教授代表他的團(tuán)隊(duì)在第13屆世界卒中大會上報(bào)告了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel with aspirin in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events 2，CHANCE 2）研究的成果，同一天，CHANCE 2的主要結(jié)果在線發(fā)表于著名的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[1]。CHANCE 2是繼氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究、新發(fā)TIA和小卒中血小板定向抑制（plateletoriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）研究、替格瑞洛和阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA預(yù)防卒中和死亡（acute stroke or transient ischaemic attack treated with ticagrelor and aspirin for prevention of stroke and death，THALES）研究后在高危非致殘性缺血性腦血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HRNICE）患者雙抗治療方面的又一項(xiàng)重要的臨床研究。該研究結(jié)果顯示，對于攜帶CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因的中國HR-NICE患者，短程聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林的90 d卒中風(fēng)險(xiǎn)低于聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林，同時(shí)不增加中重度出血風(fēng)險(xiǎn)。CHANCE 2研究開創(chuàng)了基因指導(dǎo)下卒中抗血小板治療的先河，為攜帶CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE患者的卒中二級預(yù)防帶來了福音。

1 CHANCE 2研究的背景

2013年，王擁軍教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜完成的CHANCE研究在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表，首次證實(shí)對于發(fā)病24 h內(nèi)的HR-NICE患者，阿司匹林和氯吡格雷短期聯(lián)合應(yīng)用相較于單獨(dú)使用阿司匹林可顯著降低90 d卒中復(fù)發(fā)率[2]。2018年，美國Johnston教授[3]領(lǐng)銜的POINT研究再次證實(shí)，與單用阿司匹林相比，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用90 d可降低患者90 d內(nèi)復(fù)合血管事件和缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?；贑HANCE和POINT研究的結(jié)果，2019年美國心臟學(xué)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學(xué)會（American Stroke Association，ASA）缺血性卒中/TIA預(yù)防指南將HR-NICE患者急性期雙抗治療的建議調(diào)整為最高推薦等級和最高證據(jù)級別（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。自此，HR-NICE患者急性期卒中二級預(yù)防進(jìn)入了雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)代。

CHANCE和POINT研究中的雙抗治療方案均是在阿司匹林基礎(chǔ)上使用氯吡格雷，但氯吡格雷是前體藥物，在人體內(nèi)需要經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450（cytochrome P-450，CYP）酶轉(zhuǎn)化后方能發(fā)揮藥效，攜帶CYP2C19LOF等位基因的人群容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，從而降低其卒中預(yù)防的效果。對CHANCE研究進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者人群中，相比于單純阿司匹林抗血小板治療，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療在降低90 d卒中復(fù)發(fā)（9.4%vs.10.8%，HR0.93，95%CI0.69～1.23）和復(fù)合血管事件（9.4%vs. 10.9%，HR0.92，95%CI0.68～1.24）方面并未顯示出優(yōu)越性[4]。王伊龍教授等[5]的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，在接受氯吡格雷治療的缺血性卒中/TIA患者中，攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者發(fā)生卒中和復(fù)合血管事件的風(fēng)險(xiǎn)比未攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者更高。這些結(jié)果證實(shí)了CYP2C19基因?qū)β冗粮窭字委熜Ч挠绊?，也提示我們在制訂HR-NICE人群卒中預(yù)防方案時(shí)需要考慮到CYP2C19基因的多態(tài)性（有25%的白色人種和60%的亞洲人群攜帶CYP2C19LOF等位基因）[3-4]。

替格瑞洛是不需要在肝臟代謝激活即可發(fā)揮抗血小板作用的P2Y12受體抑制劑，可直接阻斷血小板P2Y12受體，且不受CYP酶的影響，其抑制血小板聚集的能力可能與氯吡格雷相似或者更高。2016年發(fā)表的阿司匹林或替格瑞洛治療急性卒中或TIA的預(yù)后（acute stroke or transient ischemic attack treated with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES）研究顯示，替格瑞洛治療HR-NICE患者的90 d缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比阿司匹林降低13%，提示替格瑞洛在卒中二級預(yù)防中具有潛在價(jià)值[6]。2020年發(fā)表的THALES研究顯示，與阿司匹林單藥治療相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療30 d可將HR-NICE患者30 d內(nèi)的缺血性卒中復(fù)發(fā)絕對風(fēng)險(xiǎn)降低1.2%[7]。THALES研究再次證實(shí)對于HR-NICE患者，早期使用P2Y12受體抑制劑聯(lián)合阿司匹林治療效果要優(yōu)于單用阿司匹林，同時(shí)也提示替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可以作為HRNICE患者急性期二級預(yù)防治療的選擇之一。但THALES研究未比較替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在HR-NICE人群二級預(yù)防中的有效性和安全性，因此無法給出直接的證據(jù)支持在臨床實(shí)踐中選擇哪種藥物與阿司匹林聯(lián)合更優(yōu)，特別是對于攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林是否是更加優(yōu)選的卒中預(yù)防方案尚無充分的證據(jù)支持。

2017年發(fā)布的急性卒中或TIA患者血小板反應(yīng)性（platelet reactivity in acute stroke or transient ischemic attack，PRINCE）試驗(yàn)結(jié)果顯示，與聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療可顯著降低急性HR-NICE患者，特別是攜帶CYP2C19LOF等位基因患者的血小板活性，減少抗血小板藥物抵抗帶來的風(fēng)險(xiǎn)[8]。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，對于攜帶CYP2C19LOF等位基因的HRNICE急性期患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可能比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林有更好的卒中預(yù)防效果。為了進(jìn)一步驗(yàn)證此假設(shè)，王擁軍教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并實(shí)施了CHANCE 2研究。

2 CHANCE 2結(jié)果解讀和思考

CHANCE 2是在中國202個(gè)研究中心開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，旨在比較替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對攜帶CYP2C19LOF等位基因的急性HRNICE患者卒中二級預(yù)防的有效性和安全性。納入的人群為攜帶CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE患者?；颊甙l(fā)病后24 h內(nèi)以1∶1的比例隨機(jī)分組，一組接受替格瑞洛（第1日180 mg，第2～90日每日2次，每次90 mg）和氯吡格雷安慰劑治療，另一組接受氯吡格雷（第1日300 mg，第2～90日每日1次，每次75 mg）和替格瑞洛安慰劑治療；此外2組均接受21 d的阿司匹林治療（第1日75～300 mg，第2～21日每日1次，每次75 mg）。

2019年9月-2021年3月，共計(jì)11 255例患者接受篩選，6412例患者被納入研究，其中5001例（78.0%）為中間代謝型，1411例（22.0%）為慢代謝型。研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組191例患者（6.0%）和氯吡格雷組243例患者（7.6%）在90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)，替格瑞洛組90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低（HR0.77，95%CI0.64～0.94，P=0.008）。次要結(jié)局與主要結(jié)局的趨勢相同。在安全性終點(diǎn)方面，替格瑞洛組9例患者（0.3%）和氯吡格雷組11例患者（0.3%）發(fā)生中重度出血，2組中重度出血的發(fā)生率無顯著差異，但替格瑞洛組總的出血率高于氯吡格雷組（5.3%vs. 2.5%，HR2.18，95%CI1.66～2.85）。

對CHANCE 2卒中累積風(fēng)險(xiǎn)曲線分析發(fā)現(xiàn)，2組在第1周左右時(shí)差異較大，隨后2組的曲線較為接近，這表明在攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者中，替格瑞洛的使用所帶來的獲益主要發(fā)生在腦缺血事件后最初的幾天，這與CHANCE和POINT研究中雙抗治療所帶來獲益發(fā)生的時(shí)間一致，再一次驗(yàn)證了CHANCE研究在卒中高復(fù)發(fā)期啟動(dòng)雙抗治療策略的正確性。

值得注意的是，CH A NCE 2納入的均為攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者，CHANCE的受試者中CYP2C19LOF等位基因攜帶者約有60%，但CHANCE 2中氯吡格雷雙抗治療組90 d卒中復(fù)發(fā)率（7.6%）卻低于CHANCE研究中的氯吡格雷雙抗治療組（8.2%）。為了進(jìn)一步解釋這個(gè)疑問，需要對研究受試人群的基礎(chǔ)資料進(jìn)一步對比分析，探討血管危險(xiǎn)因素等可能影響卒中復(fù)發(fā)的因素是否存在差異。當(dāng)然，另一個(gè)可能的解釋是，隨著我國卒中綜合防治能力的提高，HR-NICE患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低，導(dǎo)致CHANCE 2研究中患者90 d的卒中復(fù)發(fā)率較CHANCE研究時(shí)有所降低。之所以有這個(gè)推斷，是因?yàn)镃HANCE 2研究中患者90 d的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)整體上低于CHANCE研究，且對CHANCE研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP2C19LOF等位基因并接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療患者的90 d卒中復(fù)發(fā)率為9.4%，較CHANCE 2研究中氯吡格雷雙抗治療組的卒中復(fù)發(fā)率高1.8%。

在替格瑞洛治療的安全性方面，CHANCE 2研究結(jié)果與早期替格瑞洛在心血管領(lǐng)域的研究結(jié)果類似，即不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，但增加了鏈激酶和rt-PA在冠狀動(dòng)脈閉塞中的全球應(yīng)用（global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries，GUSTO）研究定義的輕度出血風(fēng)險(xiǎn)和不良事件發(fā)生率[9]。SOCRATES研究是另外一項(xiàng)比較替格瑞洛與阿司匹林卒中預(yù)防安全性和有效性的研究，結(jié)果顯示替格瑞洛與阿司匹林相比，出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯增加。而在THALES試驗(yàn)中，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙抗治療嚴(yán)重出血率和顱內(nèi)出血率均高于阿司匹林單抗治療。雖然上述研究在替格瑞洛治療的主要安全性終點(diǎn)結(jié)局上存在差異，但總的來說，目前比較被認(rèn)可的觀點(diǎn)是替格瑞洛在卒中預(yù)防上的效果是明確的，患者整體上是獲益的，但同時(shí)也需警惕其帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)。

如何將替格瑞洛的出血風(fēng)險(xiǎn)盡可能地降低呢？一方面，我們可以考慮借鑒心血管領(lǐng)域的治療經(jīng)驗(yàn)，借助快速風(fēng)險(xiǎn)分層和早期實(shí)施美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）/AHA指南措施能否抑制不穩(wěn)定型心絞痛患者的不良結(jié)局（can rapid risk stratification of unstable angina patients suppress adverse outcomes with early implementation of the ACC/AHA guidelines，CRUSADE）研究、支架置入及后續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療患者出血并發(fā)癥預(yù)測的推導(dǎo)和驗(yàn)證（derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy，PRECISE）研究中的出血風(fēng)險(xiǎn)評分工具來指導(dǎo)替格瑞洛抗血小板治療。另外一方面，嚴(yán)格控制雙抗治療的時(shí)程。從CHANCE、CHANCE 2及POINT研究的時(shí)程分析結(jié)果來看，HRNICE患者雙聯(lián)抗血小板治療21 d可能是最佳時(shí)程。THALES研究中替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組的嚴(yán)重出血率（0.5%）和顱內(nèi)出血率（0.4%）均高于CHANCE 2研究中的替格瑞洛組（中-重度出血率0.3%，顱內(nèi)出血率0.1%），而THALES研究中雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程是30 d，其受試者嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加是否與雙抗治療持續(xù)時(shí)間長有關(guān)尚需進(jìn)一步的時(shí)程分析結(jié)果。

CHANCE 2研究給急性HR-NICE患者的抗血小板治療提供了更多的選擇，但同時(shí)也可能給臨床醫(yī)師帶來新的困惑，即HR-NICE患者急性期的雙抗治療策略該如何制訂：是基于CHANCE 2的研究結(jié)果，對所有患者常規(guī)進(jìn)行基因檢測，在基因指導(dǎo)下選擇抗血小板方案？還是考慮到基因檢測的難度和額外的費(fèi)用，繞行基因檢測，所有患者采用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的方案？抑或是綜合考慮患者獲益及出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化選擇？

我們對目前的幾項(xiàng)大型雙抗臨床研究進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，繞行基因檢測，常規(guī)進(jìn)行替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療是欠妥的，理由如下：①CHANCE和POINT研究中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案降低主要研究結(jié)局及缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的幅度要高于THALES研究中的阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的方案，但出血風(fēng)險(xiǎn)尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)卻較低；②CHANCE研究的亞組分析顯示，未攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療降低90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的幅度要遠(yuǎn)高于THALES和CHANCE 2研究中阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)無增加。由此可見，對于未攜帶CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE患者，其急性期更適合選擇氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，而繞行基因檢測，常規(guī)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療則會降低患者的整體獲益并增加出血風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到現(xiàn)階段常規(guī)基因檢測在臨床實(shí)踐中存在困難，臨床上綜合考慮患者獲益及出血風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化選擇雙抗方案可能是可行的。例如：對合并有冠心病的患者，考慮到替格瑞洛在心血管領(lǐng)域中較充分的獲益證據(jù)，優(yōu)先選擇替格瑞洛；運(yùn)用CRUSADE、PRECISE等出血風(fēng)險(xiǎn)評分工具，對出血風(fēng)險(xiǎn)偏高的患者盡量避免使用替格瑞洛，但個(gè)體化治療策略尚需接受時(shí)間的檢驗(yàn)。

CHANCE 2研究是全球腦血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域第1項(xiàng)臨床試驗(yàn)，它開創(chuàng)了基因指導(dǎo)下卒中抗血小板治療的先河，為替格瑞洛用于攜帶有CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE人群急性期抗血小板治療提供了更加堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由于CHANCE 2研究的受試者均為中國患者，研究結(jié)果是否具有全球普適性，仍然是個(gè)問號，需要針對更多種族人群的研究證據(jù)加以驗(yàn)證。

除此之外，單純基于CYP2C19基因多態(tài)性檢測并不能全面地反映個(gè)體的氯吡格雷和替格瑞洛代謝狀態(tài)，也不能反映患者是否同時(shí)存在替格瑞洛抵抗。血小板聚集率是反映抗血小板藥物抗血小板效果最直接的方法，但其結(jié)果有一定的滯后性，基于血小板聚集情況指導(dǎo)急性期用藥存在困難，且有一定的試錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)，特別是對于HR-NICE這類早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高的人群。但血小板聚集率檢測可以作為基因指導(dǎo)下卒中抗血小板治療效果的一種檢驗(yàn)方法，將其與基因多態(tài)性檢測聯(lián)合使用，更有助于抗血小板的精準(zhǔn)選擇，同時(shí)也有助于評估患者抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)。

3 展望

缺血性卒中有高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，盡管遵循指南進(jìn)行卒中的二級預(yù)防，卒中患者仍有3%～6%的卒中復(fù)發(fā)殘余風(fēng)險(xiǎn)，如何降低復(fù)發(fā)殘余風(fēng)險(xiǎn)將成為決定卒中二級預(yù)防成敗的關(guān)鍵。

從臨床實(shí)踐角度來看，可以將卒中復(fù)發(fā)殘余風(fēng)險(xiǎn)分為醫(yī)療質(zhì)量殘余風(fēng)險(xiǎn)、證據(jù)殘余風(fēng)險(xiǎn)和未知的殘余風(fēng)險(xiǎn)。隨著基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組、蛋白組和代謝組學(xué)的發(fā)展及應(yīng)用，越來越多未知的殘余風(fēng)險(xiǎn)被發(fā)現(xiàn)，持續(xù)推動(dòng)了臨床研究的發(fā)展和臨床指南的更新。下一階段，將基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組、蛋白組和代謝組學(xué)整合的多組學(xué)研究有可能成為發(fā)現(xiàn)新治療靶點(diǎn)的重要工具。

近年來，隨著心血管領(lǐng)域幾項(xiàng)抗炎治療隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表，殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)成為了卒中防治領(lǐng)域?qū)W術(shù)關(guān)注的焦點(diǎn)[10-11]。從第3次中國國家卒中登記（China national stroke registry 3，CNSR3）隊(duì)列研究結(jié)果來看，約1/3的缺血性腦血管病患者存在殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)，殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（校正HR1.18，95%CI1.00～1.40，P=0.05），抗炎治療可能有助于降低卒中復(fù)發(fā)殘余風(fēng)險(xiǎn)[12]。低劑量秋水仙堿（low dose colchicine，LoDoCo）2研究顯示使用低劑量秋水仙堿抗炎治療對冠心病患者有保護(hù)作用[11]，王擁軍教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的評估秋水仙堿在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)作用的研究——CHANCE 3正在招募分中心，期待該研究結(jié)果能為我們打開卒中二級預(yù)防抗炎治療的大門。