武海軍

山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心

陳少鵬*

濱州學(xué)院

肝素屬于自然界中生物合成的最復(fù)雜的一類糖胺聚糖分子，主要表現(xiàn)在分子結(jié)構(gòu)骨架的多變性和結(jié)構(gòu)骨架上取代基的多樣性，是迄今為止仍然不能被大規(guī)模人工合成或通過(guò)基因工程技術(shù)規(guī)?；磉_(dá)的一類復(fù)雜多糖分子。盡管肝素已臨床應(yīng)用多年，但是科學(xué)界對(duì)肝素結(jié)構(gòu)與活性的研究仍然不夠明確，除了在抗凝、抗血栓領(lǐng)域具有相對(duì)比較成熟臨床應(yīng)用之外，肝素還具有多種潛在的生物活性和臨床應(yīng)用價(jià)值[1]。普通肝素作用于凝血因子 Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa 以及抗凝血酶Ⅲ等靶點(diǎn)，而低分子量肝素主要作用于凝血因子Ⅹa 和抗凝血酶Ⅲ等，代表藥物包括依諾肝素、那曲肝素鈣、達(dá)肝素鈉、汀肝素鈉和帕肝素鈉等[2]。

近年來(lái)，全球各國(guó)藥品監(jiān)管部門均提高了糖胺聚糖類多組分藥物的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)強(qiáng)化了對(duì)已上市產(chǎn)品的全產(chǎn)業(yè)鏈監(jiān)管。低分子量肝素由于生產(chǎn)工藝的不同，包括依諾肝素鈉、那屈肝素鈣和達(dá)肝素鈉等不同通用名產(chǎn)品，但我國(guó)低分子量肝素市場(chǎng)還有一些品種尚不能完全按照國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)歸類到某一通用名或無(wú)法確定參比制劑。低分子量肝素屬于多組分藥物，其原料藥與注射劑生產(chǎn)工藝復(fù)雜，無(wú)菌要求嚴(yán)格，給產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量控制帶來(lái)較大的挑戰(zhàn)。近年來(lái)，我國(guó)肝素一致性評(píng)價(jià)工作的政策引導(dǎo)和監(jiān)督管理不斷加強(qiáng)。2021年8月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心組織制定了《低分子量肝素類仿制藥免疫原性研究指導(dǎo)原則（試行）》，低分子量肝素類仿制藥的開(kāi)發(fā)及一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際市場(chǎng)接軌。查閱國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站最新信息顯示，我國(guó)依諾肝素鈉注射液、那屈肝素鈣注射液、達(dá)肝素注射液通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)分別有7家、3 家和1 家[3]。此外，仍有舒洛地特、汀肝素鈉、帕肝素鈉、貝米肝素、達(dá)那肝素等肝素產(chǎn)品尚未在我國(guó)上市或未實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化。本文參考國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation，CDE）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA） 等機(jī)構(gòu)發(fā)布的技術(shù)指南要求，對(duì)目前低分子量肝素多組分藥物一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)的技術(shù)總結(jié)，為相關(guān)單位開(kāi)展低分子量肝素一致性評(píng)價(jià)及監(jiān)管部門開(kāi)展技術(shù)審評(píng)和質(zhì)量監(jiān)管提供參考[4]。

1 低分子量肝素原料藥一致性研究

FDA 和EMA 針對(duì)低分子量肝素生物一致性評(píng)價(jià)研究出臺(tái)了相關(guān)規(guī)范，并且兩個(gè)機(jī)構(gòu)在技術(shù)層面的獲批標(biāo)準(zhǔn)大致相同，均要求低分子量肝素應(yīng)與原研藥在結(jié)構(gòu)分析、免疫原性檢測(cè)、健康受試者的藥學(xué)特征等方面保持一致。近年來(lái)，我國(guó)也相繼發(fā)布了多項(xiàng)相關(guān)文件，不斷規(guī)范低分子量肝素原料藥一致性研究。本文針對(duì)相關(guān)技術(shù)指南、藥典、文獻(xiàn)等資料，對(duì)低分子量肝素的具體研究技術(shù)方案進(jìn)行了介紹與解讀。

1.1 低分子量肝素原料藥理化性質(zhì)一致性

1.1.1 低分子量肝素原料相對(duì)平均分子量及分子量分布的一致性對(duì)比研究

低分子量肝素屬于多組分藥物，糖胺聚糖寡糖分子組分呈正態(tài)分布特點(diǎn)，利用分子排阻色譜（size exclusion chromatography，SEC） 原理對(duì)低分子量肝素進(jìn)行初步分離，采用凝膠滲透色譜（gel permeation chromatography，GPC）法進(jìn)行分析。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，需確保低分子量肝素分子量及分布符合國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)要求，標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間內(nèi)各組分含量比率與原研保持一致，即按照分子量每500 道爾頓為一個(gè)區(qū)間進(jìn)行含量百分率對(duì)比，以確保仿制的低分子量肝素與原研藥各分子量范圍區(qū)間內(nèi)寡糖含量無(wú)明顯差異。此外，關(guān)于原研藥的選購(gòu)，通常要求涵蓋新生產(chǎn)和近效期至少6 批次的原研藥。

1.1.2 特征低分子量肝素寡糖鏈的糖鏈指紋圖譜一致性對(duì)比研究

目前，主要采用季銨鹽涂漬色譜柱，以提高不同分子量與電荷分布糖胺聚糖分子的分離效率，然而該方法也存在穩(wěn)定性差、重現(xiàn)性不高等問(wèn)題，表現(xiàn)為不同色譜柱涂漬后分離變異系數(shù)大，同一色譜柱涂漬后樣品出峰時(shí)間飄移現(xiàn)象明顯等。根據(jù)分子排阻原理，采用高效分子排阻色譜 法（high performance size exclusion chromatography，HPSEC）檢測(cè)四糖、六糖、八糖、十糖等特征寡糖組分的百分含量則可以避免上述技術(shù)問(wèn)題。為獲取更多寡糖片段結(jié)構(gòu)信息，進(jìn)一步采用液質(zhì)聯(lián)用方法對(duì)上述寡糖組分進(jìn)行進(jìn)一步分離，并對(duì)分離所得寡糖分子進(jìn)行分子量結(jié)構(gòu)解析，同時(shí)與原研藥進(jìn)行對(duì)比研究[5]。

1.1.3 總寡糖組分一致性對(duì)比研究

針對(duì)總寡糖組分一致性對(duì)比研究，通常先采用紫外光譜法和紅外光譜法進(jìn)行官能團(tuán)鑒別，然后再采用核磁共振一維氫譜、核磁共振二維氫譜和核磁共振碳譜方法進(jìn)行研究，其中應(yīng)重點(diǎn)對(duì)特征信號(hào)峰的峰位移和峰強(qiáng)度進(jìn)行對(duì)比研究，確保與原研藥保持一致[6]。

鈉含量和硫酸羧基比在一定程度上反映低分子量肝素硫酸基和羧基等取代基的密度，采用原子吸收光譜法和電位滴定法對(duì)低分子量肝素中的鈉含量和硫酸羧基比進(jìn)行對(duì)比研究是開(kāi)展總寡糖組分一致性對(duì)比研究的重要研究?jī)?nèi)容。

1.2 肝素原料來(lái)源與降解方式的一致性

1.2.1 肝素原料來(lái)源的一致性對(duì)比研究

肝素應(yīng)屬自然界中生物合成的最復(fù)雜的一類糖胺聚糖分子，不同物種和同一物種不同的組織部位合成的糖胺聚糖結(jié)構(gòu)具有明顯差異，表現(xiàn)為分子量的差異、糖鏈骨架單元排布序列的差異和硫酸化度的差異等。因此，起始原料是影響低分子量肝素一致性的關(guān)鍵工藝參數(shù)之一。為確保肝素原料的一致性，目前從技術(shù)上主要采取兩種方式進(jìn)行控制，一是采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR 對(duì)粗品肝素進(jìn)行基因檢測(cè)，根據(jù)粗品肝素中殘留的核酸進(jìn)行擴(kuò)增，以確定是否有其他物種來(lái)源的肝素造成污染。二是采用核磁共振氫譜技術(shù)測(cè)定去蛋白肝素或肝素鈉精品等中間體，根據(jù)特征高位移信號(hào)區(qū)的峰強(qiáng)度，通過(guò)建立警戒值，輔助判定肝素中間體是否含其他組織來(lái)源的肝素。

1.2.2 低分子量肝素降解方式的一致性對(duì)比研究

低分子量肝素通常采取β-消除降解、亞硝酸降解、過(guò)氧化氫降解等原理進(jìn)行降解，其在糖鏈末端特征結(jié)構(gòu)上存在顯著差異，例如依諾肝素鈉在降解過(guò)程中，在糖胺聚糖非還原末端存在特征雙鍵，在糖鏈的還原末端還會(huì)產(chǎn)生的具有1,6-脫水衍生物結(jié)構(gòu)，各國(guó)藥典均規(guī)定其含量占全部糖的15%～25%[5]。又如肝素酶法降解的汀肝素則只在糖鏈非還原末端存在特征雙鍵。目前，市面上主要通過(guò)紫外可見(jiàn)-分光光度法、肝素酶降解后的特征二糖分析、飛行時(shí)間質(zhì)譜法（MALDITOF）以及糖基結(jié)構(gòu)解析法等對(duì)降解方式一致性進(jìn)行判定[7]。

1.3 二糖組成、寡糖序列以及低分子糖胺聚糖特征寡糖一致性

1.3.1 二糖組成一致性對(duì)比研究

目前，普遍采用肝素酶（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）聯(lián)合酶降解法將糖胺聚糖分子徹底降解為二糖分子，再采用強(qiáng)陰離子交換高效液相色譜（SAX-HPLC）對(duì)降解得到的二糖進(jìn)行分離，并對(duì)比二糖標(biāo)準(zhǔn)品，對(duì)二糖組成與含量進(jìn)行定性與定量研究，至少與三批次不同效期的原研藥降解后的二糖做對(duì)比研究，以評(píng)價(jià)原料藥在二糖組成方面的一致性。

1.3.2 低分子量肝素特征寡糖片段一致性對(duì)比研究

根據(jù)肝素酶（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）對(duì)糖胺聚糖分子酶切位點(diǎn)不同，采用一種酶進(jìn)行定向酶切，所得寡糖片段分別通過(guò)SAX-HPLC或者反相高效液相色譜（reverse phasehigh-performance liquid chromatography，RPHPLC）法進(jìn)行分離，進(jìn)一步采用MALDI-TOF 對(duì)每一個(gè)寡糖分子峰進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析[7-8]。也有文獻(xiàn)曾報(bào)道采用亞硝酸降解，通過(guò)高效毛細(xì)管電泳法對(duì)寡糖片段進(jìn)行解析，但該方法重現(xiàn)性不高，難以通過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證[9]。

1.3.3 四糖與六糖一致性對(duì)比研究

四糖與六糖屬于相對(duì)容易分離的寡糖分子，開(kāi)展低分子量肝素四糖與六糖一致性研究可以一定程度反應(yīng)一致性。采用分子排阻色譜法對(duì)糖胺聚糖組分進(jìn)行粗分離得到四糖和六糖粗分離物，再采用強(qiáng)陰離子交換色譜法，對(duì)四糖和六糖粗分離物根據(jù)電荷密度不同進(jìn)行進(jìn)一步分離[10]，所得不同組分分別采用MALDI-TOF與核磁共振法對(duì)每一種四糖和六糖單體進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證[11]。

1.4 低分子量肝素生物活性的一致性

生物活性一致性是確保制劑體內(nèi)藥效學(xué)生物等效性試驗(yàn)的關(guān)鍵，相關(guān)單位需參照《中國(guó)藥典》（2020年版）對(duì)低分子量肝素抗Ⅹa 活性和抗Ⅱa 活性進(jìn)行檢測(cè)，以評(píng)估低分子量肝素在抗Ⅹa 和抗Ⅱa 活性上的一致性[12]。此外，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，還可以采用活化部分凝血活酶時(shí)間（activeated partial thromboplasting time，APTT）法檢測(cè)原料藥活性，以評(píng)估低分子量肝素活化部分凝血活酶時(shí)間的一致性[13]。

2 低分子量肝素制劑一致性研究

2.1 低分子量肝素制劑體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)一致性

由于低分子量肝素屬于多組分糖胺聚糖，根據(jù)目前的技術(shù)研究水平，難以通過(guò)直接檢測(cè)糖胺聚糖化合物濃度判斷等效性。主要采用向健康受試者在空腹條件下以單劑量、雙向交叉試驗(yàn)的形式皮下給藥，并根據(jù)方案定時(shí)采集血樣，離心取血漿測(cè)定血漿中抗F Ⅹa 和抗FⅡa 活性[14]。再根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)完成血漿抗Ⅹa 活性與時(shí)間關(guān)系曲線圖、血漿抗FⅡa 活性與時(shí)間曲線圖，并計(jì)算所得受試制劑與原研藥抗Xa活性和抗FⅡa 活性幾何均值、比值，以評(píng)價(jià)體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)是否一致[15]。

2.2 低分子量肝素制劑免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

臨床使用中，肝素與低分子量肝素經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)存在發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險(xiǎn)。這意味著針對(duì)低分子量肝素一致性評(píng)價(jià)，需要開(kāi)展相關(guān)研究，以評(píng)估其引起潛在的HIT 風(fēng)險(xiǎn)。為規(guī)范低分子量肝素類產(chǎn)品的研究和開(kāi)發(fā)，CDE 組織制定了《低分子量肝素類仿制藥免疫原性研究指導(dǎo)原則（試行）》[15]。參考上述技術(shù)指南，并結(jié)合FDA 注冊(cè)申報(bào)的依諾肝素鈉制劑免疫原性研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)目，筆者建議該系列低分子量肝素產(chǎn)品免疫原性技術(shù)研究概況可分如下幾部分開(kāi)展。

2.2.1 低分子量肝素與血小板因子4 相互作用

血小板因子4（platelet factor 4，PF4）與低分子量肝素形成復(fù)合物的大小對(duì)肝素誘導(dǎo)的HIT 發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要，有研究發(fā)現(xiàn)隨著PF4-低分子量肝素復(fù)合物摩爾比的增加，形成PF4-低分子量肝素復(fù)合物的大小隨之增加。而在PF4-低分子量肝素復(fù)合物形成過(guò)程中，其復(fù)合物大小、表面電荷及化學(xué)計(jì)量都具有至關(guān)重要的作用[16]。目前，可利用表面等離子共振技術(shù)研究低分子量肝素與PF4 親和作用或利用圓二色譜（circular dichroism，CD） 法研究依諾肝素鈉對(duì)PF4 二級(jí)結(jié)構(gòu)的影響。通過(guò)光子相關(guān)光譜（photon correlation spectroscopy，PCS）法和 Zeta 電位技術(shù)研究復(fù)合物大小與表面電荷。其他適用的方法還包括分子排阻色譜結(jié)合紫外光（SEC-UV）分析技術(shù)和分子排阻色譜結(jié)合多角度光散射（SEC-MALS）分析技術(shù)、超速離心、場(chǎng)流分離（field flow fractionation，F(xiàn)FF）和原子力顯微鏡技術(shù)等[17]。

2.2.2 雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

研究表明低分子量肝素中的雜質(zhì)可增強(qiáng)產(chǎn)品的免疫原性，雜質(zhì)的存在可能會(huì)改變低分子量肝素的識(shí)別、攝取、處理或呈現(xiàn)，以及改變與PF4 形成復(fù)合物的形態(tài)和大小，進(jìn)而對(duì)免疫系統(tǒng)造成影響[18]。雜質(zhì)對(duì)免疫原性的影響取決于其在最終產(chǎn)品中的性質(zhì)和水平。因此，對(duì)低分子量肝素中雜質(zhì)的研究至關(guān)重要，應(yīng)結(jié)合原料藥雜質(zhì)譜研究數(shù)據(jù)，從起始原料引入的雜質(zhì)、工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)三方面進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以證明產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險(xiǎn)不高于原研藥。

肝素是動(dòng)物結(jié)締組織中肥大細(xì)胞產(chǎn)生的一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖胺聚糖分子，與蛋白質(zhì)、核酸、脂類物質(zhì)等多種生物大分子共存。通過(guò)起始原料引入的雜質(zhì)包括蛋白質(zhì)、核酸、有關(guān)物質(zhì)、脂類物質(zhì)、重金屬等。蛋白質(zhì)、核酸和有關(guān)物質(zhì)三種雜質(zhì)可參照《中國(guó)藥典》（2020年版）相關(guān)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。重金屬限度檢測(cè)除參照《中國(guó)藥典》規(guī)定的檢查方法之外，還建議參照《歐洲藥典》要求，采用電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）法對(duì)重金屬進(jìn)行分類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。脂類物質(zhì)通常采用氣質(zhì)聯(lián)用方法，通過(guò)建立脂質(zhì)庫(kù)，然后根據(jù)分子量結(jié)果進(jìn)行對(duì)比研究，從而確認(rèn)脂質(zhì)譜和脂質(zhì)含量。工藝引入雜質(zhì)因產(chǎn)品工藝不同而存在較大差異，例如依諾肝素鈉主要研究的特征工藝雜質(zhì)包括氯化芐、苯甲醇、芐索氯銨鹽、游離硫酸鹽等。達(dá)肝素鈉和那屈肝素鈣研究的主要特征工藝雜質(zhì)包括亞硝酸鹽、亞硝胺、游離硫酸鹽等。低分子量肝素降解雜質(zhì)主要通過(guò)開(kāi)展穩(wěn)定性研究，考察過(guò)程中分子量和游離硫酸鹽的變化進(jìn)行評(píng)估。

綜上，根據(jù)目前的技術(shù)水平，低分子量肝素雜質(zhì)研究的策略主要從雜質(zhì)類別入手進(jìn)行系統(tǒng)研究。此外，雜質(zhì)譜研究可作為開(kāi)展低分子量肝素制劑免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主要依據(jù)。

2.2.3 體內(nèi)外免疫風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

通過(guò)適當(dāng)?shù)捏w外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，證明仿制低分子量肝素和原研藥的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，可進(jìn)一步補(bǔ)充關(guān)于免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的研究。如采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗體IgG、IgA、IgM；血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)：先測(cè)基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)，每日皮下注射低分子量肝素，期間隔日測(cè)1 次，用藥2 周；功能性測(cè)試：低分子量肝素誘導(dǎo)血小板聚集試驗(yàn)[19]。

3 針對(duì)低分子量肝素制劑一致性的常規(guī)研究

3.1 包裝材料相容性研究

對(duì)于低分子量肝素制劑包裝材料相容性研究建議可以參考《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[20]等文件。主要針對(duì)低分子量肝素注射液預(yù)灌封注射器組合件中的玻璃針管、不銹鋼注射針、氯化丁基橡膠活塞、聚異戊二烯橡膠針頭護(hù)帽中的元素及有機(jī)物向低分子量肝素制劑中的遷移情況進(jìn)行檢測(cè)研究，對(duì)包裝系統(tǒng)中可能遷移入藥物的金屬及非金屬元素與有機(jī)浸出物進(jìn)行定量測(cè)定，并進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)，最終結(jié)合上述研究數(shù)據(jù)與產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評(píng)估[21]。

3.2 其他常規(guī)研究

針對(duì)低分子量肝素成品制劑，除進(jìn)行免疫原性研究、藥效動(dòng)力學(xué)研究和包裝材料相容性研究之外，還需開(kāi)展常規(guī)的加速穩(wěn)定性研究、長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究、低溫凍融試驗(yàn)、推桿推動(dòng)力實(shí)驗(yàn)等研究，以評(píng)估低分子量肝素制劑在常規(guī)儲(chǔ)存條件下和極端條件下產(chǎn)品的分子量、活性和游離硫酸鹽等有關(guān)物質(zhì)的變化情況，并與原研藥進(jìn)行對(duì)比研究，以評(píng)估藥品的安全性和有效性[22]。

4 結(jié)語(yǔ)

由于低分子量肝素屬于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖胺聚糖類多組分藥物，目前我國(guó)和美國(guó)按照化學(xué)藥品進(jìn)行注冊(cè)管理，歐洲則按照生物制品進(jìn)行注冊(cè)管理。低分子量肝素系列藥品存在諸多特性理化指標(biāo)和生物活性指標(biāo)，例如相對(duì)平均分子質(zhì)量及分子量分布、抗Ⅹa因子活性、抗FⅡa 因子活性等，批次之間存在一定的波動(dòng)，且糖胺聚糖分子通常極性強(qiáng)、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，即便結(jié)合多種分離技術(shù)和分析手段也難以較精細(xì)地表征其活性成分的全面一致性或相似性。由于分析技術(shù)的局限性意味著絕大多數(shù)低分子量肝素的多糖鏈可能無(wú)法表征。本文參考相關(guān)技術(shù)指南、藥典、文獻(xiàn)等資料，并結(jié)合低分子量肝素項(xiàng)目研發(fā)情況，對(duì)低分子量肝素一致性評(píng)價(jià)技術(shù)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)?？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著國(guó)內(nèi)外糖胺聚糖分離純化技術(shù)的提高，結(jié)構(gòu)確證手段的進(jìn)步，特別是我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn)，國(guó)產(chǎn)低分子量肝素在理化性質(zhì)一致性、生物活性一致性、體內(nèi)抗Ⅹa 因子與抗Ⅱa 活性一致性等方面會(huì)得到快速提升，將有助于提升我國(guó)肝素生產(chǎn)企業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力和產(chǎn)業(yè)鏈控制力。