王淑華

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

陸驍駿

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

陳愛萍

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評檢查長三角分中心

許真玉*

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1]為《藥品注冊管理辦法》[2]和《藥品管理法》[3]的配套文件，變更制劑的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量及包裝材料和容器是《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的重要內(nèi)容，本文結(jié)合指導(dǎo)原則的起草思路，對如何進(jìn)行變更分類進(jìn)行歸納總結(jié)，并對各項變更分類的研究工作進(jìn)行列表對比，同時說明了需要重點關(guān)注的事項。

1 變更分類的界定

本文以列表對比方式對制劑生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量、包裝材料和容器的變更分類進(jìn)行解讀。

1.1 制劑生產(chǎn)工藝的變更分類

變更制劑的生產(chǎn)工藝主要包括變更制劑的生產(chǎn)工藝/工藝參數(shù)、原料藥/中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及中間過程控制、生產(chǎn)設(shè)備、制劑的外形等4 種變更情形。制劑生產(chǎn)工藝的變更分類情況，詳見表1。

表1 制劑生產(chǎn)工藝的變更分類

變更情形 變更分類變更原料藥/中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過程控制重大變更 放寬或刪除內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過程控制中等變更 變更內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或過程控制的分析方法，不降低質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)微小變更 增加新的生產(chǎn)過程控制方法或制定更嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如為因工藝缺陷或穩(wěn)定性問題引發(fā)的變更，屬重大變更變更生產(chǎn)設(shè)備 中等變更 生產(chǎn)設(shè)備的原理改變微小變更 生產(chǎn)設(shè)備的原理不變變更制劑的外形重大變更 增加或刪除片劑的功能性刻痕；變更緩控釋制劑的形狀、尺寸和刻印中等變更 普通口服固體制劑或栓劑形狀、尺寸發(fā)生顯著變化，比如，圓形片變異形片，變更前后溶出行為沒有變微小變更普通口服固體制劑或栓劑形狀、尺寸的微小變化，變更前后的藥物溶出行為沒有改變；變更普通口服固體制劑、栓劑的印記，包括在片劑、膠囊劑或栓劑表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等，但功能性刻痕除外

1.2 生產(chǎn)批量的變更分類

變更生產(chǎn)批量包括變更原料藥的生產(chǎn)批量和變更制劑的生產(chǎn)批量。生產(chǎn)批量的變更分類情況，詳見表2。

表2 生產(chǎn)批量的變更分類

建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①工藝復(fù)雜的緩控釋制劑及腸溶制劑，如某制劑采用微丸包腸溶衣后壓片的工藝，批量變更屬重大變更。②工藝較簡單的凝膠骨架片或裝腸溶膠囊殼的腸溶膠囊，批量變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響較小，可參考普通口服固體制劑進(jìn)行分類。③透皮給藥制劑、脂質(zhì)體、長效制劑等的批量變更一般均屬于重大變更。

1.3 包裝材料和容器的變更分類

變更包裝材料和容器主要包括變更包裝材料和容器的類型、材質(zhì)、供應(yīng)商、尺寸和形狀、包裝數(shù)量等。變更包裝材料和容器的類型主要是指包裝形式的改變，如瓶裝變袋裝、泡罩變瓶裝、安瓿變西林瓶等。變更包裝材料和容器的材質(zhì)是指包裝材料的改變，如三層共擠輸液袋變更為五層共擠輸液袋、低硼硅玻璃變中硼硅玻璃、溴化丁基橡膠塞變氯化丁基橡膠塞等。包裝材料和容器的變更分類，詳見表3。

表3 包裝材料和容器的變更分類

2 研究驗證工作

2.1 變更制劑生產(chǎn)工藝的研究驗證工作

變更制劑生產(chǎn)工藝需要進(jìn)行的研究驗證工作，詳見表4。

表4 制劑生產(chǎn)工藝變更需要進(jìn)行的研究驗證工作

建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①溶出曲線對比研究建議至少在三種介質(zhì)（pH1.2、pH4.5、pH6.8）中進(jìn)行。②如微小變更和中等變更變更前后樣品的質(zhì)量不一致，如在多種介質(zhì)中變更前后樣品的溶出曲線不相似，應(yīng)按照重大變更申報補充申請。③部分變更可能需要增加穩(wěn)定性研究批次和考察時間，如某些不穩(wěn)定的藥物。部分變更在充分評估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對變更進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如變更某些中間過程的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。④提供穩(wěn)定性研究資料的同時，應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案考察長期穩(wěn)定性并在年報中進(jìn)行報告。⑤如果變更前的藥品是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準(zhǔn)上市的，可以考慮與變更前藥品進(jìn)行藥學(xué)對比研究。如變更前的藥品不是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準(zhǔn)上市的，建議考慮與參比制劑及變更前樣品進(jìn)行藥學(xué)對比研究。⑥生物等效性研究通常建議選擇與參比制劑進(jìn)行對比研究，參比制劑應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)要求。⑦對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑、緩控釋制劑，發(fā)生重大變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進(jìn)行生物等效性研究。其他制劑，應(yīng)結(jié)合工藝的復(fù)雜程度、藥物特點以及變更情況等方面綜合考慮是否需要進(jìn)行生物等效性試驗。如申請免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。

2.2 變更生產(chǎn)批量的研究驗證工作

變更生產(chǎn)批量需要進(jìn)行的研究驗證工作，詳見表5。

表5 變更生產(chǎn)批量需要進(jìn)行的研究驗證工作

除需要關(guān)注2.1 變更制劑生產(chǎn)工藝建議的內(nèi)容外，還建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①變更生產(chǎn)批量均需進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證，并對變更前后的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計及工作原理進(jìn)行對比分析，提供批生產(chǎn)記錄。②變更生產(chǎn)批量均需提供批生產(chǎn)記錄，均需進(jìn)行變更前后的比較研究和穩(wěn)定性研究。③對于重大變更，建議結(jié)合工藝的復(fù)雜程度、藥物特點、批量變更情況、生產(chǎn)設(shè)備情況等方面綜合評估是否需要生物等效性研究，如申請豁免，理由應(yīng)充分。如影響溶出行為的關(guān)鍵工序只是平行增加了亞批批次，通過擴(kuò)大總混規(guī)模增加批量，不影響產(chǎn)品質(zhì)量，生物等效性研究可能就不是必需的，但是變更分類仍然為重大變更。

2.3 變更包裝材料和容器的研究驗證工作

變更包裝材料和容器需要進(jìn)行的研究驗證工作，詳見表6。

表6 變更包裝材料和容器需要進(jìn)行的研究驗證工作

建議關(guān)注以下內(nèi)容：變更包裝材料和容器章節(jié)內(nèi)容重點強調(diào)與包材相關(guān)的研究工作，也可根據(jù)變更引發(fā)的風(fēng)險增加或減少研究驗證工作，如鋁塑泡罩包裝的裝量由1 板/盒變更為2 板/盒，屬于微小變更，但并不需要提供檢驗報告。

3 結(jié)語

本文結(jié)合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》從另外一個維度，通過變更分類的界定、研究驗證工作兩個方面，對制劑生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量、包裝材料和容器的變更進(jìn)行了解讀，同時說明了需要重點關(guān)注的事項，以幫助相關(guān)單位更好地理解指導(dǎo)原則的內(nèi)容。希望本文能為相關(guān)單位進(jìn)行變更研究及監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)管提供參考。