劉文娟，王振常，李玉意，呂晗，李佳

直腸癌是全球發(fā)病率排名第三的消化道惡性腫瘤[1]，且多數(shù)患者確診時已屬中晚期[2]。直腸癌進行術(shù)前新輔助治療(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT))的目的是提高手術(shù)的切除率和保肛率，從而延長患者的無病生存期?！吨袊Y(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020版)》[3]推薦臨床T3期和(或)N+期的可切除直腸癌患者進行術(shù)前的新輔助放化療，T4期或局部晚期不可切除的患者必須行NCRT。NCRT后再分期的準(zhǔn)確性直接影響臨床治療方案的選擇。影像檢查為臨床直腸癌局部分期的重要手段，常用的影像檢查包括MRI、直腸腔內(nèi)超聲(endorectal ultrasonography，ERUS)、CT、正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)等[4-6]。然而，腫瘤放化療后的壞死、瘤周組織的水腫及炎性反應(yīng)、殘留的癌組織與替代的纖維瘢痕組織均成為影像分期準(zhǔn)確性的巨大挑戰(zhàn)，也給臨床醫(yī)師選擇合適的檢查方法帶來困難。近年來基于CT和MRI的影像組學(xué)、超聲的彈力成像等新的技術(shù)手段也不斷用于直腸癌NCRT的療效評估[7-9]。本團隊提出的我國影像學(xué)檢查的臨床適用性評價(medical imaging clinical appropriateness，MICA)是影像科與臨床醫(yī)生基于循證醫(yī)學(xué)共同慎重評價某種影像學(xué)檢查的必要性和合理性，最終以指南方式呈現(xiàn)，對于我國醫(yī)療資源優(yōu)化配置和使用有很大的促進作用[10]。本文對不同影像檢查方法和手段對直腸癌NCRT后再分期的應(yīng)用價值進行綜述，旨在對直腸癌NCRT后再分期這一臨床場景進行影像學(xué)檢查的臨床適用性評價。

ERUS

1.常規(guī)超聲

ERUS是直腸癌術(shù)前分期的常用影像學(xué)檢查方法，具有操作簡單、價格低廉、重復(fù)性好等優(yōu)點。一項2014年的Meta分析顯示ERUS判斷NCRT后直腸癌T0期的敏感度、特異度約為37.0%、93.9%，而對于T3～T4期的敏感度、特異度分別為87.6%、66.4%；判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度為49.8%、78.7%[5]。2019年我國一項研究[4]表明ERUS診斷T再分期的總體符合率為67.4%(58/86，kappa=0.483)，其中T3期的超聲診斷符合率最高，這也與其他研究[6]相一致。ERUS對與T再分期總體的符合率不高可能是因為經(jīng)NCRT后腫瘤壞死組織被纖維化瘢痕組織所替代，表現(xiàn)為低回聲信號與腫瘤組織相似，會對T0～T2期的腫瘤過高分期。同時，這項研究發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生部位是影響直腸癌NCRT后的ERUS再分期符合率的獨立因素，中高位的直腸癌準(zhǔn)確性較高[6]，低位直腸解剖結(jié)構(gòu)特殊，該段直腸包繞內(nèi)、外括約肌、肛提肌等肌群，治療后各肌層水腫、粘連，容易導(dǎo)致誤分期。有一項針對NCRT后淋巴結(jié)的研究發(fā)現(xiàn)，直徑<3 mm的淋巴結(jié)約占50%，而ERUS對這類淋巴結(jié)的甄別能力較差，導(dǎo)致其評估N分期的符合率低[11]。治療后的淋巴結(jié)也會發(fā)生纖維化，表現(xiàn)為與通常轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)不同的強回聲[12]。

2.超聲彈性成像

超聲彈性成像是通過應(yīng)變率比值反映病變與鄰近組織相對硬度的檢查手段，可量化評估腫瘤治療效果。國內(nèi)有學(xué)者應(yīng)用壓迫性彈性成像技術(shù)可將ERUS對于T0～T2期診斷的符合率從45.0%～58.5%提高到69.0%～70.1%[13-14]。剪切波彈性成像時一種新型彈性技術(shù)，可以通過測量剪切波速度獲得病變的絕對彈性值，絕對彈性值的增加可以反映NCRT后病變浸潤深度的增加，為評估分期提供了新的維度的信息。楊蕊等[15]應(yīng)用直腸腔內(nèi)剪切波彈性成像選取58 kPa作為最佳診斷臨界點時，超聲彈性成像診斷NCRT后病變局限于腸壁內(nèi)的符合率為78.9%，選取43 kPa作為最佳診斷臨界點時，診斷T0期的符合率為89.7%，均較常規(guī)ERUS顯著提高。

ERUS診斷直腸癌NCRT后再分期時，對于T3～T4期的準(zhǔn)確性要高于T0～T2期，以T3期為最高，且中高位直腸癌準(zhǔn)確性較高。超聲彈性成像可以提高直腸癌T0～T2期的診斷準(zhǔn)確性。ERUS對直腸癌NCRT后N再分期準(zhǔn)確性不高。

CT

1.常規(guī)CT

CT是直腸癌臨床最常用的影像檢查手段之一，主要應(yīng)用于晚期直腸癌患者的分期，尤其是合并其他臟器轉(zhuǎn)移方面。CT檢查用于評估NCRT后直腸癌再分期研究較少。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，CT增強掃描評價中低位直腸癌NCRT后T分期、N分期、環(huán)周切緣受累符合率分別為63.6%(68/107)、52.3%(56/107)、92.5%(99/107)，T分期、N分期中分別有23例、29例為過高分期，11例、19例為過低分期[16]。國外的一項研究報道增強CT對于直腸癌NCRT后再分期T分期、N分期、環(huán)周切緣受累符合率分別為37%、62%、71%[17]。T分期的符合率低可能與放化療后的瘢痕組織在CT圖像上顯示密度不均，邊緣凹凸不平，局部可能呈毛刺狀所致。目前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是短徑>5 mm，形態(tài)不規(guī)則、邊緣毛糙，且強化不均勻，但研究表明無論是從淋巴結(jié)的CT密度還是大小都無法準(zhǔn)確區(qū)分轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和反應(yīng)性增生淋巴結(jié)[16]。胸腹盆CT增強檢查可在一小部分直腸癌NCRT后的圍手術(shù)期患者中發(fā)現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶，從而改變治療策略[18]。

2.CT影像組學(xué)

影像組學(xué)是從醫(yī)學(xué)影像圖像中挖掘高通量的定量影像特征，使用統(tǒng)計學(xué)方法篩選出能夠提供有用的診斷、預(yù)測或預(yù)后信息等最有價值的影像特征，可用于疾病的定性、療效評估和預(yù)后預(yù)測等研究。Bibault等[19]學(xué)者應(yīng)用深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測病理完全緩解(pathological complete response，pCR)的符合率可以達(dá)到80%(ypT0N0期)。李華秀等[20]采用受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析CT影像組學(xué)標(biāo)簽的診斷效能，ROC曲線下面積(area under curve，AUC)為0.791，該研究認(rèn)為聯(lián)合臨床癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)≥3.4 ng/mL、臨床分期為T4期構(gòu)建的聯(lián)合預(yù)測模型診斷效能(AUC=0.881)大于影像組學(xué)標(biāo)簽?zāi)Ｐ?，具有臨床應(yīng)用價值。對于淋巴結(jié)再分期，Huang等[21]基于增強CT影像組學(xué)及臨床聯(lián)合模型可將轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的預(yù)測符合率提高到77.8%。預(yù)測直腸癌NCRT后效果的CT影像組學(xué)研究較少，樣本量較少，尚需進行大樣本研究。

增強CT對于直腸癌NCRT后T、N再分期準(zhǔn)確性均不高，但判斷環(huán)周切緣受累的準(zhǔn)確性較高。胸腹盆CT增強檢查在圍手術(shù)期可能改變治療策略。CT影像組學(xué)及臨床聯(lián)合模型可以提高T、N再分期的準(zhǔn)確性。

MRI

1.常規(guī)MRI

MRI是各國指南公認(rèn)的直腸癌治療前局部分期的推薦影像學(xué)檢查[3,22]。因此，對于NCRT后的直腸癌分期研究也比較多，普遍認(rèn)為MRI對與NCRT后直腸癌再分期的效果不如治療前分期[23]。2014年的Meta分析結(jié)果MRI判斷NCRT后直腸癌T0期的敏感度、特異度約為15.3%、94.6%，對于T3～T4期的敏感度、特異度分別為82.1%、53.5%；判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度為61.8%、72.0%；判斷環(huán)周切緣受累的敏感度、特異度為85.4%、80.0%[5]。另外有研究發(fā)現(xiàn)對于T分期來說，MRI總的診斷符合率是60%，但對于T3期的診斷符合率可以達(dá)到83.5%，對于T0～T2期腫瘤的診斷符合率卻只有25%，淋巴結(jié)分期的符合率為55%[12]。2019年的一項涵蓋1262例直腸癌放化療后再分期的Meta分析結(jié)果顯示，MRI對T3～T4期直腸癌診斷敏感度為81%，特異度為67%，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷敏感度為77%，特異度為77%[24]。對于放化療敏感的腫瘤會因腫瘤壞死產(chǎn)生炎性反映、水腫以及形成黏液湖，在T2WI上呈高信號，會在腫瘤周圍脂肪組織顯示為稍高信號的模糊狀影，和腫瘤細(xì)胞的浸潤鑒別不開，所以分期不準(zhǔn)確的大多為病理的T0～T2期錯誤分為T3期。

2.擴散加權(quán)成像

擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)及表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖有助于NCRT后直腸癌黏液變和直腸系膜內(nèi)纖維條索增生的鑒別診斷[25]。Lambregts等[26]研究結(jié)果顯示T2WI聯(lián)合DWI能提高直腸癌NCRT后的T分期符合率。Intven等[27]的研究也認(rèn)為DWI及ADC的改變是直腸癌NCRT后病理學(xué)T0期的最佳診斷方法。也有具有爭議的基礎(chǔ)研究指出，直腸癌NCRT后多伴有鄰近組織的水腫及炎性改變可能會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)水分子擴散受限而引起DWI信號增高，僅從DWI信號來看可能與腫瘤組織混淆，會導(dǎo)致T再分期不準(zhǔn)確[28]。對于淋巴結(jié)來說，Lambregts等[29]研究表明NCRT后的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC值會明顯低于非轉(zhuǎn)移性的，但NCRT后淋巴結(jié)會發(fā)生反應(yīng)性增生，ADC值同樣會減低。因此，NCRT后的淋巴結(jié)再分期依然具有挑戰(zhàn)。因此，國外報道認(rèn)為預(yù)測pCR的最佳方法是綜合MRI的T2WI、DWI及內(nèi)鏡檢查[30]。

體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)擴散加權(quán)成像是基于多b值的可以定量評估人體組織擴散和灌注的指數(shù)模型。對于IVIM是否有助于預(yù)測pCR，既往研究仍然具有爭議，部分研究[31-32]認(rèn)為應(yīng)用IVIM有助于預(yù)測直腸癌NCRT后pCR，而有的研究[33]則持相反意見。近年來擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)也用于直腸癌NCRT后的分期評估，這種技術(shù)也是DWI基礎(chǔ)上進一步的發(fā)展延伸，平均擴散系數(shù)(mean diffusion，MD)和平均峰度系數(shù)(mean kurtosis，MK)可以定量評估腫瘤水分子擴散程度和量化擴散差異。程鑫濤等[34]和Hu等[35]的研究均顯示MK評估NCRT療效價值最高，AUC分別為0.823和0.908。但Yang等[36]最新的研究表明，pCR組NCRT后MD值明顯高于非pCR組，NCRT后MD值的AUC值最高(0.788)，敏感度為82.9%。因此，IVIM和DKI在NCRT后直腸癌再分期方面還有較大的研究價值。

3.動態(tài)增強MRI

動態(tài)增強(dynamic contrast-enhanced，DCE)MRI在獲得腫瘤形態(tài)學(xué)信息的同時，還可以動態(tài)監(jiān)測病變的強化方式，獲得腫瘤組織的生理性變化情況，可對組織的特征進行半定量、定量、定性分析。興趣區(qū)的容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)是腫瘤診斷和分期最常用的DCE參數(shù)之一。Shen等[37]研究表示T2WI聯(lián)合DCE-MRI對于直腸癌NCRT后再分期的準(zhǔn)確性可達(dá)到86.4%。Wei等[24]研究表示，釓劑增強MRI也可用于提高診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的特異度。目前的研究均認(rèn)為DCE-MRI對于直腸癌NCRT后pCR的定性分析價值較高，關(guān)于其他分期及定量分析的研究尚少，另外DCE-MRI分析對于勾畫興趣區(qū)要求較高，實際操作時可能會造成誤差。

4.MRI影像組學(xué)

影像組學(xué)可從常規(guī)MRI圖像提取海量的影像定量特征，識別出大量圖像征象表達(dá)受限的信息，得到腫瘤的全面特征。因此近年來應(yīng)用影像組學(xué)評估直腸癌NCRT療效的臨床研究日漸增多，且多數(shù)研究認(rèn)為影像組學(xué)評估pCR的價值較高。不同學(xué)者基于T2WI的影像組學(xué)評估NCRT后pCR的AUC可達(dá)0.91、0.88[38-39]，基于T2WI及DWI的影像組學(xué)評估pCR的AUC為0.83～0.86、0.918～0.971[40-41]。但應(yīng)用MRI影像組學(xué)預(yù)測直腸癌NCRT后其他T分期研究較少。Zhu等[21]學(xué)者將直腸癌NCRT前、后的MRI數(shù)據(jù)、興趣區(qū)淋巴結(jié)的影像組學(xué)特征建立聯(lián)合預(yù)測模型，可以較準(zhǔn)確的預(yù)測患者的術(shù)前分期(AUC=0.82)。Zhou等[42]學(xué)者證實放射科醫(yī)生的分期結(jié)果結(jié)合MRI影像組學(xué)分析有助于預(yù)測直腸癌患者在NCRT后的淋巴結(jié)狀態(tài)，特別是對于治療后的MR T1～T2期腫瘤患者。目前的MRI影像組學(xué)研究樣本量相對較小，可重復(fù)性及穩(wěn)定性較差，需要進行多中心、大樣本的前瞻性研究。

MRI對于NCRT后直腸癌T再分期的效果不如治療前分期，且T0～T2期的符合率低于T3～T4期，對于N再分期的準(zhǔn)確性亦不高。DWI及動態(tài)增強MRI可以提高再分期的效果。影像組學(xué)的研究被認(rèn)為可以預(yù)測直腸癌NCRT后pCR及淋巴結(jié)的狀態(tài)。

PET

PET是唯一可在活體上顯示生物分子代謝、受體及神經(jīng)介質(zhì)活動的新型影像技術(shù)，85%是用于腫瘤的檢查。PET可與CT、MRI有機結(jié)合可以實現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)和功能/代謝/生化影像的實時融合。有研究指出氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose，F(xiàn)DG)-PET/CT預(yù)測直腸癌NCRT后再分期的準(zhǔn)確性優(yōu)于MRI分期，93.5%的陰性預(yù)測值表明FDG-PET/CT基本可以排除pCR[43]。一項關(guān)于PET/MRI的研究報道PET/MRI和MRI對于直腸癌NCRT后T分期的符合為率為92%、89%，N分期的符合率為92%、86%[44]。PET作為一種無創(chuàng)的全身檢查手段，不僅可以對直腸癌NCRT后進行腫瘤的局部再分期，還可監(jiān)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，可作為一種重要的評估方法。但因其價格昂貴，沒有完全普及，在這方面的研究尚少，是否可以將其作為直腸癌NCRT后唯一的檢查手段尚需大樣本研究。

綜上所述，直腸癌NCRT后T再分期時，ERUS、MRI、CT的診斷準(zhǔn)確性相差不大，均低于治療前分期，T0～T2期的腫瘤患者可能會被高估為T3～T4期。評估淋巴結(jié)分期時三者的準(zhǔn)確性均不滿意，但CT、MRI評估環(huán)周切緣準(zhǔn)確性較高。鑒于國內(nèi)各醫(yī)院對ERUS的使用情況不一，對于直腸癌NCRT后再分期的影像學(xué)檢查臨床使用性評價，MRI平掃加增強、ERUS及超聲彈力成像均是通常適用的，結(jié)合MRI影像組學(xué)可以提高分期的準(zhǔn)確性。MRI平掃因其較高的軟組織分辨力是可能適用的。CT檢查會產(chǎn)生電離輻射，但CT增強檢查因其對環(huán)周切緣陽性判斷的符合率高，在局部再分期時是可能適用的，胸腹盆CT增強檢查可能改變直腸癌NCRT后圍手術(shù)期的治療方案。CT的平掃檢查對于軟組織分辨力差，且存在電離輻射，通常不適用。PET/CT及PET/MRI因其價格昂貴，局部再分期時也通常不適用。以上僅是基于證據(jù)的綜合評價，最終指南的制訂須遵循指南報告規(guī)范[45]。另外，影像學(xué)檢查的臨床適用性評價是普適性的方法，臨床醫(yī)師要嚴(yán)格的把握患者影像檢查的禁忌癥，根據(jù)具體情況進行靈活決策。