毛敬瑄，胡福良

（1.浙江大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)2102 班，浙江 杭州 310058；2.浙江大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310058）

烏頭（Aconitum） 是一種毒性較強(qiáng)的中藥，在古代應(yīng)用較廣泛，在現(xiàn)代也有免疫、抗炎、鎮(zhèn)痛等臨床應(yīng)用。由于毒性較強(qiáng)的烏頭堿（C34H47NO11） 的存在，一旦使用不當(dāng)極易造成由烏頭堿中毒引發(fā)的神經(jīng)麻痹和心律失常等癥狀。早在千年前人類就開始用蜂蜜解救烏頭中毒， 《金匱藥略釋義》 云：“烏頭有毒，用白蜜之甘以緩之?！睍r至今日，烏頭蜂蜜煎作為古藥方在當(dāng)代仍可用于緩解晚期癌痛[1]。對于蜂蜜減輕烏頭毒性，目前沒有明確的機(jī)制與相應(yīng)的實驗研究。本文通過網(wǎng)絡(luò)平臺查找相關(guān)文獻(xiàn)，探究蜂蜜減輕烏頭毒性的可能機(jī)制。

1 烏頭堿毒性相關(guān)作用機(jī)制

烏頭堿是一類雙酯類生物堿，其分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵能產(chǎn)生較大的毒性，導(dǎo)致感覺神經(jīng)以及中樞神經(jīng)麻痹，同時其毒性可以直接作用于心肌細(xì)胞，對心臟造成巨大的損害。其中烏頭堿對心臟的損害是最常見也是最危險的情況[2]，而其對心臟損害的最常見臨床癥狀就是心律失常，這也是烏頭堿致人死亡最常見的原因。據(jù)此推測，蜂蜜中含有某種或多種化合物對烏頭堿中毒導(dǎo)致的心律失常有較好的解毒作用。

2 蜂蜜解烏頭堿毒性原因分析

2.1 蜂蜜促進(jìn)烏頭堿排出

由于蜂蜜含有大量消化酶、淀粉酶等活性成分，且含有各種有機(jī)酸，便于將胃腸中的大分子分解成小分子，因此，蜂蜜具有疏通腸道排出毒素的作用。同樣，當(dāng)烏頭堿與蜂蜜一同進(jìn)入人體消化系統(tǒng)，蜂蜜可以減少人體對烏頭堿的吸收，并快速將其排出體外。

2.2 蜂蜜中黃酮類化合物治療心律失常

2.2.1 阻止烏頭堿破壞Ca2+穩(wěn)態(tài)

心肌細(xì)胞內(nèi)正常的Ca2+濃度使細(xì)胞能正常工作，而烏頭堿會破壞細(xì)胞中Ca2+的穩(wěn)態(tài)，使中毒者出現(xiàn)心律失常的癥狀。此前實驗證明烏頭堿通過提高RyR2 使SR 與胞質(zhì)中的Ca2+濃度異常增高。在Ca2+超載條件下，SR 更傾向于自發(fā)Ca2+釋放，導(dǎo)致心律失常[3]。但是最近實驗表明烏頭堿作用后的心肌細(xì)胞Ca2+濃度并沒有太大變化，但Ca2+濃度發(fā)生劇烈震蕩，由此可以推測心律失常是由于心肌細(xì)胞中的Ca2+濃度異常震蕩，使心肌細(xì)胞異常收縮與舒張[4]。據(jù)此推測，蜂蜜能解烏頭堿的毒，其可能原因是含有某些化合物能幫助保持心肌細(xì)胞Ca2+的穩(wěn)定性。

蜂蜜中含有槲皮素、山柰酚等多種黃酮類化合物，在這些黃酮類化合物中又以槲皮素為主[5]。而天然黃酮類化合物，尤其是槲皮素和棉素，可通過對PMCA 的抑制作用調(diào)節(jié)細(xì)胞中的Ca2+濃度來維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[6]。通過蜂蜜中的槲皮素等黃酮醇類化合物可以調(diào)節(jié)被烏頭堿破壞的Ca2+穩(wěn)態(tài)，從而減輕烏頭堿中毒導(dǎo)致的心律失?，F(xiàn)象。

2.2.2 增強(qiáng)CX-43 的表達(dá)并減少心肌細(xì)胞凋亡

章詩偉等通過動物實驗驗證烏頭堿的毒性還能作用于CX-43 蛋白，在不改變其表達(dá)的情況下誘導(dǎo)CX-43 去磷酸化[4]。這有可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞之間通過CX-43 蛋白進(jìn)行電耦聯(lián)的狀態(tài)紊亂，成為心肌細(xì)胞烏頭堿中毒的重要過程。實驗研究[7]烏頭堿中毒對于大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)烏頭堿中毒的大鼠凋亡心肌細(xì)胞高于正常組。推測烏頭堿使得CX-43 去磷酸化，可能會導(dǎo)致心肌細(xì)胞異常凋亡。

王海華等通過大鼠實驗，發(fā)現(xiàn)蜂膠總黃酮能明顯提高CX-43 的表達(dá)，隨著總黃酮的劑量增加提升，CX-43 表達(dá)能力也一并增加。實驗中，加入蜂膠總黃酮和烏頭堿的大鼠實驗組相較于只加入烏頭堿對照組，前者凋亡的心肌細(xì)胞遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于后者[8]。也有研究表明，屬于黃酮類化合物且存在于蜂蜜中的山柰酚，也有著顯著提升CX-43 表達(dá)的能力[9]。而蜂膠總黃酮中主要成分與蜂蜜中的黃酮類化合物成分類似，能夠有效提高心肌細(xì)胞中CX-43 蛋白的表達(dá)能力。推測雖然烏頭堿的毒性使部分CX-43 蛋白去磷酸化，但總體表達(dá)提升，使烏頭堿的毒性作用降低，使心肌細(xì)胞之間狀態(tài)較為穩(wěn)定，并且能有效減少因烏頭堿中毒而凋亡的心肌細(xì)胞的數(shù)量，從而減輕心律失常癥狀。

2.2.3 黃酮類化合物加強(qiáng)心肌代謝

烏頭堿的毒性會作用于心肌細(xì)胞的代謝過程，使心肌細(xì)胞上ATP 轉(zhuǎn)運離子受阻，對細(xì)胞外離子主動轉(zhuǎn)運產(chǎn)生較大的影響，最終使得心肌自律性異常，產(chǎn)生心律失常的癥狀[10]。而蜂蜜中的主要黃酮類化合物成分槲皮素，近年被證明可調(diào)控Na+、K+- ATP 酶活性[11]。蜂蜜與烏頭一起入藥，可以加強(qiáng)心肌代謝，保護(hù)心肌ATP 的活性，讓細(xì)胞外離子主動轉(zhuǎn)運正常化，將異常的細(xì)胞離子濃度向正常水平調(diào)節(jié)。

2.3 蜂蜜中礦物質(zhì)對細(xì)胞離子濃度異常的調(diào)節(jié)

烏頭堿毒性作用于心肌細(xì)胞會使細(xì)胞離子濃度異常。蜂蜜中含有豐富的微量礦物質(zhì)元素[12]，而蜂蜜礦物質(zhì)總量中大約1/3 為鉀元素[13]。礦物質(zhì)的攝入有助于平衡細(xì)胞離子濃度，且K+離子對于維持心肌細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)Na+與Ca2+離子濃度也有影響。可以推斷攝入蜂蜜中的礦物質(zhì)一定程度上能調(diào)節(jié)細(xì)胞離子濃度異常，維持細(xì)胞內(nèi)的正常離子濃度。

3 討論

烏頭類藥物作為藥用價值較高的中藥，因毒性較強(qiáng)使用受到較大的限制。通過查閱文獻(xiàn)分析烏頭堿毒理作用以及其相應(yīng)的可能存在的解毒機(jī)制，發(fā)掘蜂蜜中各種有效成分尤其是黃酮類化合物對于烏頭堿中毒所導(dǎo)致的心律失常癥狀的治療作用，為減輕烏頭類藥物的毒性提供了新的思路。通過更深入的實驗研究烏頭堿的毒理以及蜂蜜解救烏頭堿中毒的機(jī)制，進(jìn)一步促進(jìn)烏頭類藥物的現(xiàn)代化研究，以及對蜂蜜更深層次的藥物作用發(fā)掘，使其能更加科學(xué)地運用于臨床，使古代中藥方能有更廣泛、更科學(xué)的應(yīng)用。