張生財，鄧 盛

（來賓市人民醫(yī)院心胸血管外科，廣西 來賓 546100）

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人們身體健康的疾病，在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中，腫瘤免疫逃逸機制發(fā)揮著重要作用，隨著腫瘤免疫學(xué)相關(guān)研究的深入，免疫治療逐漸成為臨床熱點研究內(nèi)容，且目前針對肺部惡性腫瘤患者的免疫治療已經(jīng)取得突破性進展[1]。目前針對肺癌患者的免疫治療主要包括主動免疫與被動免疫，前者是通過治療手段激活患者機體免疫功能，從而提升機體抗腫瘤作用；后者則是通過將外部合成的免疫應(yīng)答終產(chǎn)物輸入到患者體內(nèi)，被動增強患者抗腫瘤作用。但是在免疫治療期間，會受到腫瘤微環(huán)境等因素的影響，各治療方案之間會相互影響，從而對治療效果產(chǎn)生影響，導(dǎo)致肺癌免疫治療在臨床轉(zhuǎn)化期間出現(xiàn)許多問題與挑戰(zhàn)，本研究主要就肺癌免疫治療的研究進展進行綜述。

1 肺癌的免疫治療進展

1.1 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑在臨床上的研究相對較早，目前主要集中于程序性死亡受體-1（PD-1）、程序性死亡配體-1（PD-L1）等單克隆體阻斷免疫檢查點方面，但局限于二線治療，需要逐漸往一線治療、聯(lián)合治療等方面進行發(fā)展[2]。目前非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑的研究進展較快，且應(yīng)用效果也較顯著，如在非鱗狀腫瘤患者中或進展期鱗癌患者中，應(yīng)用PD-1抑制劑可延長患者的總生存期，提升患者的客觀緩解率。

帕博利珠單抗也屬于一種PD-1抑制劑，能有效緩解進展期非小細胞肺癌患者的臨床癥狀，且中位緩解持續(xù)時間更長，與普通患者比較，對腫瘤細胞PD-L1染色陽性比例超過50%的患者效果更好[3]。在二線治療方面，PD-1抑制劑也獲得良好的治療進展，針對非小細胞肺癌患者來說，目前研究已經(jīng)進展至III期臨床研究階段，能顯著延長患者生存時間，應(yīng)用于一線治療的效果也比較明顯[4]。在晚期非小細胞肺癌患者的I期研究中，帕博利珠單抗具有較好的應(yīng)用效果，但是在近期III期臨床研究中已經(jīng)宣布失敗。盡管PD-1表達水平與免疫檢查點抑制治療有一定關(guān)聯(lián)，且已經(jīng)得到證實，但是因抗體、檢測試劑等方面不同，不同腫瘤組織類型應(yīng)用PD-L1的效果也存在差異，能否將其作為腫瘤標記物仍然存在爭議。

1.2 免疫調(diào)節(jié)劑 免疫調(diào)節(jié)劑的作用是解除患者機體的免疫抑制狀態(tài)，糾正免疫功能失調(diào)癥狀，包括3種類型，分別為免疫抑制劑、免疫雙向調(diào)節(jié)劑及免疫增強劑[5]。其中常見的免疫增強劑有卡介苗、β干擾素（INF-β）等，這些藥物主要對機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生刺激作用，提升機體免疫反應(yīng)。INF-γ能改善腫瘤微環(huán)境，起到解除機體免疫耐受狀態(tài)的作用，但是由于會受到多種因素影響，如效果不確定、劑量毒性等，相關(guān)臨床研究已經(jīng)終止。INF-α聯(lián)合化療的II期臨床研究中，將其應(yīng)用于小細胞肺癌患者中，結(jié)果顯示，患者經(jīng)治療后生存期有所延長。將聯(lián)合治療方案應(yīng)用于進展期小細胞肺癌患者的研究還在進行中，主要為新生血管靶向肽NGR靶向治療（NGR-hRNF）聯(lián)合亞德里亞霉素（Doxorubicin）的治療方法。細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）應(yīng)用于腫瘤患者的臨床治療中能發(fā)揮兩種作用，首先是應(yīng)用于發(fā)展早期，能抑制腫瘤發(fā)展；另外是應(yīng)用于進展期，能與受體結(jié)合啟動Smad信號通路與非Smad信號通路，參與腫瘤血管生成及生長過程，進一步促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移及浸潤，但相關(guān)研究相對缺乏[6]。目前臨床針對免疫調(diào)節(jié)劑相關(guān)研究并不成熟，在臨床上主要應(yīng)用于肺癌患者的輔助治療當中，在相關(guān)研究當中，由于受到多方面因素影響，研究開展受到的阻力較大。

1.3 肺癌疫苗 肺癌疫苗制作時會以腫瘤細胞為基礎(chǔ)，對腫瘤細胞實施基因修飾等措施，最終予以輻射處理制成疫苗。如腫瘤細胞疫苗、反義基因修飾的同種異基因細胞瘤（LUCANIX）疫苗等，而合成肽疫苗則有不同的制作方式，如黏蛋白1等肺癌特異性抗原，都可將其應(yīng)用于肽疫苗的合成中。另外有一種肺癌疫苗是在肺癌細胞特異性抗原及免疫逃逸機制基礎(chǔ)上設(shè)計的，將其應(yīng)用于患者中，可起到主動免疫治療的作用，即充分激發(fā)患者機體本身的免疫反應(yīng)，提升機體免疫力。但是根據(jù)相關(guān)研究，將肺癌疫苗應(yīng)用于肺癌患者的臨床治療中，對患者的生存獲益方面應(yīng)用效果并不明顯，因此研究被終止[7]。

1.4 細胞免疫治療 細胞免疫治療是將活化免疫細胞輸入患者體內(nèi)，能對腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷作用，治療效果較明顯。免疫細胞通常為含毒性T淋巴細胞、NK細胞等。目前肺癌領(lǐng)域針對細胞免疫治療的方式正在探索中，應(yīng)用含毒性T淋巴細胞進行免疫治療的研究均以失敗告終，原因在于應(yīng)用之后腫瘤細胞主要組織相容性復(fù)合體-I（MHC-I）類分子表達下降。近年來針對嵌合抗原受體T細胞免疫治療方法（CAR-T）的研究較多，可通過基因修飾獲得良好的作用效果，針對肺癌這一領(lǐng)域也有研究，但實際效果并不理想，未能達到預(yù)估效果[8]。通過對復(fù)發(fā)或難治性非小細胞肺癌患者的I期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌治療中，靶向表皮生長因子受體（EGFR）治療的效果已經(jīng)得到相應(yīng)的研究證實，同時其安全性也較高，但是具體數(shù)據(jù)仍然需要接受大量數(shù)據(jù)分析進行驗證。淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）細胞免疫治療可應(yīng)用于早期肺癌患者的治療中，其應(yīng)用效果顯著，但是將其應(yīng)用于后續(xù)治療可能會影響其治療效果，安全性也不高，因此應(yīng)用范圍有限。晚期非小細胞肺癌患者通過細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（CIK）細胞免疫治療聯(lián)合化療能延長患者的總生存期，通過對肺癌晚期患者的I期臨床研究發(fā)現(xiàn)，對患者應(yīng)用細胞免疫治療的效果顯著，安全性更高，但是并沒有得到有力證明[9]。

2 免疫治療聯(lián)合其他治療方法

單純免疫治療的優(yōu)勢在于一旦患者產(chǎn)生應(yīng)答之后應(yīng)答效應(yīng)通常比較持久，甚至在數(shù)年之后也有效，且獲得耐藥性的可能性較低。有研究表明，3/4非小細胞肺癌晚期患者接受納武利尤單抗（Nivolumab）治療，患者的無進展生存時間為5.2個月,2年生存率均為56.7%[10]。但是單一應(yīng)用免疫治療原發(fā)性無應(yīng)答患者的比例較高，二線單藥治療在不考慮PD-L1水平時，患者的總體有效率為10%～20%[11]。免疫治療聯(lián)合方案對晚期非小細胞肺癌患者的治療有效性與安全性較高，適當推廣后可進一步擴大受益群體。

2.1 雙免疫聯(lián)合治療 在PD-L1為1%及以上、沒有經(jīng)化療的晚期非小細胞肺癌患者中，通過聯(lián)合應(yīng)用Nivolumab與伊匹單抗（Ipilimumab）進行一線治療，與化療患者比較，聯(lián)合應(yīng)用免疫治療的患者1年緩解率與中位緩解率有明顯改善。PD-1抗體與低劑量CTLA-4抗體一線聯(lián)合PD-L1為1%及以上的非小細胞肺癌患者當中，相比于常規(guī)化療治療來說更能為患者帶來明顯總生存期效益[12]。

2.2 免疫聯(lián)合化療 在不考慮PD-L1表達基礎(chǔ)上，將派姆單抗（Pembrolizumab）聯(lián)合應(yīng)用鉑類或培美曲塞化療藥物的治療效果顯著，將其應(yīng)用于非鱗狀非小細胞肺癌患者中，患者的緩解率與中位緩解率均有明顯改善。因此美國FDA已經(jīng)批準將Pembrolizumab聯(lián)合化療這一治療方案應(yīng)用于PD-L1的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療當中[13]。

2.3 免疫聯(lián)合放療 研究表明，同步放化療后聯(lián)合應(yīng)用德瓦魯單抗（Durvalumab）進行鞏固治療是應(yīng)用于局部晚期非小細胞肺癌患者的最新治療方案，且這一治療方案能提高不能接受手術(shù)治療的III期非小細胞肺癌患者的生存率，目前已經(jīng)被NCCN指南推薦為III期不可手術(shù)非小細胞肺癌患者的一線標準治療方案[14]。同步放化療之后聯(lián)合應(yīng)用Pembrolizumab鞏固治療III期不可手術(shù)非小細胞肺癌患者的治療效果良好。

2.4 免疫聯(lián)合抗血管生成 將免疫聯(lián)合化療與抗血管生成治療應(yīng)用于晚期鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療中，能顯著延長患者的中位緩解率，能在所有群體當中獲益，且安全性比較高，患者耐受度良好。但是也有一些免疫治療聯(lián)合靶向治療研究當中出現(xiàn)療效不增等情況，同時毒性還有所加大[15]。

3 免疫治療發(fā)展中的問題

3.1 免疫療效預(yù)測指標選擇 盡管目前肺癌患者的免疫治療效果得到驗證，臨床研究也有良好發(fā)展，但是針對生物標記物的選擇上還有一定困惑，尚無統(tǒng)一生物標記物對患者治療效果進行評估。PD-L1表達受到多種機制影響，如部分炎性細胞因子等，同時這一水平表達針對不同時間、不同部位免疫細胞及腫瘤細胞均存在一定的異質(zhì)性。從目前針對PD-L1的臨床檢測結(jié)果上分析，針對這一水平的陽性臨界值、檢測平臺、評估體系等方面均存在較大爭議,說明這一物質(zhì)表達對患者的治療效果預(yù)測仍然屬于不完美標記物[16]。

腫瘤突變負荷（TMB）逐漸進入到臨床應(yīng)用中，目前TMB缺乏標準化，對于TMB的檢測金標準普遍認為是全外顯子組測序技術(shù)，但是根據(jù)臨床相關(guān)研究表明，除了上述技術(shù)外，通過部分基因panel對其進行檢測也能獲得一定效果，針對突變情況的檢查準確性較高。但是在panel的選擇數(shù)量方面有一定差異。相關(guān)研究表明，我國的TMB低于高加索人群，且存在女性稍低于男性、吸煙者高于不吸煙者等特點[17]。因此在確定最終TMB閾值之前，應(yīng)該要充分結(jié)合我國實際情況進行確定，分析10 mut/Mb這一閾值是否適用于我國群體當中。

3.2 免疫治療安全性 免疫治療是目前臨床研究熱點，不但包括治療效果研究，還包括治療安全性研究。免疫治療主要目的在于充分激活患者機體中的免疫細胞，提升機體免疫功能，從而起到抗腫瘤作用。但是機體應(yīng)答方式相對多樣化，如混合緩解、假性進展、延遲反應(yīng)等。相關(guān)研究表明，10%患者接受免疫治療之后呈現(xiàn)出假性進展等情況[18]。也有研究表明，將免疫檢查點抑制劑應(yīng)用于非小細胞肺癌患者當中，腦部病灶患者會出現(xiàn)假性進展，但長期應(yīng)用這一治療方案進行干預(yù)，能有效緩解患者的腦水腫癥狀，有助于縮小病灶，應(yīng)用效果良好[19]。根據(jù)結(jié)果分析，說明免疫治療藥物可有效透過血腦屏障，對改善患者腦水腫癥狀有一定作用；同時在治療中也要充分注意假性進展情況。超進展的發(fā)生原因可能在于患者的病灶轉(zhuǎn)移數(shù)比較多，此類患者通常預(yù)后較差，但針對超進展相關(guān)內(nèi)容及發(fā)生機制、治療機制仍然需要進一步研究。

3.3 免疫耐藥 免疫治療耐藥分為獲得性、復(fù)發(fā)性及適應(yīng)性，其機制比較復(fù)雜，在多個免疫應(yīng)答環(huán)節(jié)中均有可能發(fā)生，如T細胞活化障礙等[20]。對免疫耐藥機制進行分析能進一步結(jié)合患者實際情況制定相應(yīng)的治療方案，包括聯(lián)合治療方案等，對提升患者的治療效果有重要意義。

4 肺癌免疫治療聯(lián)合靶向治療進展

4.1 EGFR聯(lián)合免疫治療 EGFR最早是在2004年被發(fā)現(xiàn)，自從被發(fā)現(xiàn)之后在這一方面開展肺癌治療方法逐漸成為國內(nèi)重點研究內(nèi)容。但有研究表明，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）可應(yīng)用于突變型患者的治療當中，應(yīng)用價值顯著，但在實驗中，EGFR野生基因型患者應(yīng)用吉非替尼治療也可獲得較好的應(yīng)用價值[21]。由此可見，在這一類型患者，可能存在某種與TKI作用敏感度高的聯(lián)系因子。通過進一步的研究表明，對于晚期肺癌患者或EGFR基因敏感性患者，應(yīng)用厄洛替尼治療的效果顯著，比鉑類化療方法更有效，具有不同程度的良好表現(xiàn)，因此該藥物在肺癌患者的臨床治療應(yīng)用逐漸增多[22]。但是在臨床治療中，許多患者經(jīng)絡(luò)氨酸激酶抑制劑治療雖有一定效果，但后續(xù)可能會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥情況，隨著耐藥性逐漸上升，患者的臨床效果會受到影響，病情也會隨之進展。目前的研究主要為分子靶向治療聯(lián)合化療方法、促進EGFR-TKI的ATP研究等，其中促進EGFR-TKI的ATP研究比較受重視，原因在于普遍認為這一治療方法能有效解決耐藥問題[23]。

4.2 間變性淋巴瘤激酶（ALK）聯(lián)合免疫治療 ALK主要包括融合基因（EML4-ALK）與ALK抑制劑等，均處于2號染色體。前者就是指將EML4基因從染色體中分離，并將其插入ALK基因的20外顯子上，常見于不抽煙的肺癌患者及年輕肺癌患者中，但是無法與EGFR突變基因同時存在。有研究顯示，EML4-ALK基因融合與腫瘤細胞生長、發(fā)展均有關(guān)聯(lián)，是治療研究中一個重要的方向[24]。針對ALK抑制劑的研究，目前較常見的藥物是克唑替尼，靶點為ALK、ROSI等，能與ALK結(jié)合從而阻止與ATP結(jié)合，阻斷腫瘤細胞信號傳導(dǎo)。相關(guān)研究顯示，克唑替尼治療效果比化療更好。但是患者長期用藥后也會出現(xiàn)耐藥性，且發(fā)生率較高[25]，分析原因，目前主要通過二代ALK抑制劑替代治療，從而有效解決耐藥性問題，而二代ALK抑制劑比一代ALK抑制劑具有更高的敏感度、特異性，能透過血腦屏障。臨床相關(guān)研究表明，新一代ALK抑制劑在不良反應(yīng)、進展生存期方面都有一定的治療效果[26]。

4.3 其他方面的靶向治療聯(lián)合免疫治療進展 除了上述治療方法，還有其他靶向治療方法，如人表皮生長因子受體-2（HER2）突變、T790M突變、MET突變等靶向治療方法。血管內(nèi)皮生長因子抑制劑是臨床比較常見的肺癌靶向治療藥物，其中代表性藥物為貝伐珠單抗，臨床相關(guān)研究表明，與單一化療治療比較，貝伐珠單抗應(yīng)用于肺癌患者可在一定程度上提升患者的疾病緩解率，延長患者的中位生存時間[27]。相比于單獨化療方式而言，小分子表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（RGFR-TKI）聯(lián)合應(yīng)用也能獲得良好的治療效果，延長患者的生存時間，進一步提升患者的生存率，應(yīng)用價值較高[28]。目前針對肺癌患者的靶向治療已經(jīng)越來越受臨床關(guān)注，也已經(jīng)出現(xiàn)部分新型靶向治療藥物，逐漸推送于臨床試驗，將靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用免疫治療藥物共同進行治療可獲得良好的治療效果，且這也逐漸成為臨床研究新熱點。

5 小結(jié)

綜上所述，免疫治療已經(jīng)成為臨床熱點研究內(nèi)容，針對肺癌患者免疫治療的研究進展較快，主要包括單藥治療、聯(lián)合治療等，且均有滿意的治療效果。部分患者經(jīng)聯(lián)合治療療效均比較明顯，臨床癥狀有明顯改善，免疫治療聯(lián)合化療可作為非小細胞肺癌患者一線治療新標準。但是隨著免疫治療不斷發(fā)展，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)、耐藥性等也逐漸受到重視，后續(xù)應(yīng)該要結(jié)合患者實際情況提供個性化治療，改善患者生存質(zhì)量。