王鳳陽,李春光,王鳳娟,潘 婷,于子楊,宋柏林*
(1.長春中醫(yī)藥大學(xué),長春 130117;2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,長春 130021)
卵巢儲備功能是指卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量,是測定女性生育能力的重要標(biāo)志。當(dāng)女性的卵巢內(nèi)的卵母細(xì)胞數(shù)量逐漸減少,卵泡質(zhì)量下降,并出現(xiàn)月經(jīng)的逐漸稀少、經(jīng)量減少、周期紊亂,甚至閉經(jīng),也可能會出現(xiàn)生殖內(nèi)分泌功能紊亂的癥狀[1-2],如盜汗、煩躁、失眠、陰道干燥、性功能減退等,卵巢功能和生育能力逐漸降低,臨床被稱之為卵巢儲備功能低下(diminished ovarian reserve,DOR)。DOR是漸進(jìn)性疾病,如果不及時有效的治療介入,卵巢的功能會持續(xù)下降,進(jìn)而發(fā)展成早發(fā)性卵巢功能不全,(premature ovarian insufficiency,POI),甚至卵巢早衰(premature ovarian failure,POF),導(dǎo)致不孕癥的增加[3-5]。
人體是一個統(tǒng)一、復(fù)雜的有機整體,體外環(huán)境和體內(nèi)各組織器官相互關(guān)聯(lián),產(chǎn)生復(fù)雜的關(guān)聯(lián)性。先天性的發(fā)育是卵巢功能的許多影響因素之一,卵巢功能正常與否與神經(jīng)一內(nèi)分泌軸的正常調(diào)控以及精神情志、環(huán)境因素等眾多因素密切相關(guān)。現(xiàn)在,關(guān)于卵巢儲備功能低下的病因還沒有明確的統(tǒng)一意見,現(xiàn)代研究多將其病因概括為多種因素一致作用的結(jié)果。
始基卵泡是卵細(xì)胞在體內(nèi)儲備的唯一形態(tài),是女性的基本生殖單位。從胚胎16周到出生后6個月,女性的始基卵泡便不斷形成。卵泡在不斷減少,從出生時有200多萬個到青春期還剩30萬個左右。青春期以后,每個月卵巢有3~11個卵泡發(fā)育,經(jīng)過競爭的選擇,許多情況下只有1個優(yōu)越性的卵泡在促進(jìn)性腺激素的作用下完全成熟,才能排除卵子[6]。因此,女性在胎兒時期卵巢卵泡的量已經(jīng)確定,受年齡,青春期到生育期等等因素的影響,卵泡的存留數(shù)量逐漸減少。
BMI指數(shù)與卵巢體積呈負(fù)相關(guān)性,BMI指數(shù)越高卵巢體積越小。對于BMI<24 kg·m-2的女性來說,BMI>24 kg·m-2的女性卵泡數(shù)和獲卵數(shù)都很少,所以推測體質(zhì)量的增加或減少會對女性的生殖能力有不利的影響[7]。另外,有研究表明,過瘦或減肥過度的女性更容易出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、月經(jīng)量少、月經(jīng)推遲、FSH異常變高的表現(xiàn)。根據(jù)趙潤澤[8]的研究,膽固醇是合成雌性糖醇的前體體物質(zhì),女性BMI指數(shù)過低可能與DOR的產(chǎn)生有顯著的關(guān)聯(lián)。
現(xiàn)代研究表明,X染色體數(shù)量異常、常染色體異常、基因突變等遺傳學(xué)的問題都可能導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙,進(jìn)而導(dǎo)致DOR與POF的發(fā)生[9]。其中,X染色體數(shù)量異變最常見的疾病是Tuner綜合征,其基因中Xq 11.1-Xq 22.1,Xq 13-Xq 22,Xq 22-Xq 26等關(guān)鍵區(qū)域均對卵巢的儲備功能有著決定性的作用。
研究表明,自身免疫系統(tǒng)對卵巢功能有著很大的影響,包括卵泡的發(fā)育、閉鎖過程。自身的免疫性疾病常常導(dǎo)致卵巢的血液供給異常,進(jìn)而誘導(dǎo)機體的抗卵巢自身的抗體的發(fā)生。相反,卵巢本身的抗體的存在會加速DOR的產(chǎn)生和卵巢早衰的形成[10]。
根據(jù)大量的研究[11],卵巢功能可由于卵巢切除術(shù),卵巢囊腫摘除術(shù),輸卵管結(jié)扎等婦科手術(shù),能受到一定程度的損壞。卵巢是女性機體的一個相對脆弱的組織,在對卵巢實施手術(shù)的過程中都會破壞卵巢組織或影響卵巢血液供給,尤其是微創(chuàng)手術(shù)中的熱損失對卵巢功能有較大影響[12]。
研究表明,卵巢功能受到損傷也可能是因為一些病毒、細(xì)菌侵害了人體的生殖系統(tǒng),POF患者中約8%的人在青少年時代由于病毒性腮腺炎,累及卵巢,繼發(fā)病毒性卵巢炎[13]。另外,水痘、結(jié)核、巨大細(xì)胞病毒等病原體的感染會侵害卵巢組織,引起卵巢的纖維化,可能會對卵巢的儲備功能造成損傷。
研究表明,女性體內(nèi)的雌孕激素與人工流產(chǎn)有很大的關(guān)系,人工流產(chǎn)易引起女性內(nèi)分泌功能的紊亂,如果流產(chǎn)次數(shù)越多,對卵巢功能的損壞就越嚴(yán)重[14]。根據(jù)調(diào)查的數(shù)據(jù),DOR患者的人工流產(chǎn)次數(shù)明顯高于正常女性,且兩者之間的藥物流產(chǎn)次數(shù)和產(chǎn)次等未見明顯差異。在Sarah等研究中測定AMH,發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RPL)的患者比無RPL的患者患DOR的比率更高,且與知道原因的RPL患者相比,由于未知原因而引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RPL)的患者DOR發(fā)生的比例更高[15]。
外界環(huán)境可引起人體產(chǎn)生一系列生理病理反應(yīng)。如空氣中彌漫的化學(xué)物質(zhì)、甲醛的內(nèi)飾、香煙中的有害物質(zhì)等都有可能對女性的生殖健康產(chǎn)生惡劣影響。研究表明,用家具和裝飾涂料放出的甲醛會導(dǎo)致老鼠的卵母細(xì)胞枯死,從而損害老鼠的卵巢功能。Matikainen等[16]的研究表明,塑料制品和橡膠制品中的有毒物質(zhì)和抗氧化劑等代謝產(chǎn)物都會引起卵巢功能和生育能力的下降。另外,手機等放射物質(zhì)作為日常生活中最常見的放射線源,對卵巢的功能也有可能造成損害。
心理因素同樣會影響女性的生殖健康,女性的內(nèi)心感情往往敏感,長期處于緊張、焦慮、抑郁等不良情緒中,會引起女性下丘腦—垂體—卵巢軸(HPO軸)調(diào)節(jié)的紊亂,而影響卵巢的正常生理功能[17]。
卵巢儲備功能低下(DOR)是復(fù)雜而可逆的病理生理過程,可以認(rèn)為是各種病因一致的結(jié)果。其中,外部環(huán)境不良、輻射及生活習(xí)慣是誘發(fā)DOR的重要因素。因此,在通常的治療手段的基礎(chǔ)上,對這樣的病因進(jìn)行干預(yù),尋求盡早脫離有害環(huán)境和有毒物質(zhì),防止手機等放射線物質(zhì),避免熬夜,改變高熱量的飲食、吸煙、飲酒、過量攝取咖啡因等不良生活習(xí)慣減少染發(fā)和美甲的使用,積極協(xié)助醫(yī)生治療病毒性感染等原發(fā)病。
很多研究發(fā)現(xiàn),卵巢儲備功能的降低與自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問題有著很大的關(guān)系。對于此因素導(dǎo)致的DOR患者,應(yīng)該在疾病的早期給與介入,以幫助其卵巢功能的恢復(fù)。但是,免疫抑制劑的長期使用,臨床上會出現(xiàn)很多不良反應(yīng),因此應(yīng)慎重。
激素替代治療(HRT)是目前臨床治療DOR的常用方法。臨床應(yīng)用常選用雌二醇、戊酸雌二醇、黃體酮、地屈孕酮及芬嗎通等天然或接近天然的雌激素和孕激素。通過補充外源性雌、孕激素,促進(jìn)女性性性腺激素的分泌,使卵巢排卵功能恢復(fù)正常。
對于排卵障礙患者常使用促進(jìn)卵泡的發(fā)育和生長的藥物,誘導(dǎo)排卵的治療方法[18]。臨床上常使用促排卵藥選擇有克羅米芬、來曲唑、促性腺激素類(Gn)、注射用尿促性素(HMG)等等。但是,這種藥物的應(yīng)用不當(dāng)可能會導(dǎo)致卵巢過刺激綜合癥的發(fā)生或者是異位妊娠等并發(fā)癥。
對于HRT和促排卵藥物的治療效果不明的卵巢儲備功能低下的患者,可以使用IVF-ET、贈卵移植等輔助生殖技術(shù)來幫助懷孕。DOR患者經(jīng)常出現(xiàn)卵巢的低反應(yīng)性,卵子數(shù)量少,妊娠率低,胚胎移植后容易生化或者發(fā)育停止等不良特點,因此應(yīng)根據(jù)患者個體化的差異、適應(yīng)癥,制定適當(dāng)?shù)腁RT治療方案,以提高受孕的成功率。
有家族遺傳史的女性都屬于DOR、POF的高危險疾病的人。臨床要事先進(jìn)行基因檢查。如果發(fā)現(xiàn)有相關(guān)的缺陷基因,但還沒有發(fā)病的人可以盡早指導(dǎo)懷孕,或采集健康卵子凍存未來行IVF-ET等輔助生殖手段助孕,減少不孕癥的發(fā)生。
臨床DOR患者的西醫(yī)治療手段還可以通過干細(xì)胞移植、高壓氧治療、仿生物電技術(shù)來刺激骨盆底部肌肉。DOR患者受激素水平的影響,經(jīng)常伴有焦慮、抑郁等消極負(fù)面情緒,長期在不良情緒中更會影響卵巢功能,增加病情的嚴(yán)重程度,因此,在給予DOR患者治療的同時也應(yīng)該關(guān)注患者的心理變化。
在祖國的醫(yī)學(xué)中,關(guān)于此病的論述多見于“經(jīng)閉”“年未老經(jīng)水?dāng)唷薄安辉小币约啊霸陆?jīng)后期”等范圍。對于其相關(guān)的月經(jīng)紊亂及其它相關(guān)病癥,祖國醫(yī)學(xué)已有相當(dāng)豐富的診療經(jīng)驗。各世代醫(yī)家對DOR病因病機的看法并不一致,綜合各家觀點,均認(rèn)為該病是以腎虛為根本,發(fā)病之因為瘀血,同時可兼有肝郁氣滯、心脾虛弱等病因病機。
3.1.1 以腎虛為根本病因 《黃帝內(nèi)經(jīng)》就明確指出,女子到了14歲時,天癸產(chǎn)生,月經(jīng)按時來潮,具備了生育子女的能力。49歲時,任脈氣血虛弱,所以形體衰老,失去了生育能力。論述了月經(jīng)、孕育與腎氣盛衰的關(guān)系。《醫(yī)學(xué)正傳》中也論述了月經(jīng)是否準(zhǔn)時來潮及經(jīng)血的多少與腎氣盛衰的關(guān)系,如果腎氣虧虛可出現(xiàn)月經(jīng)延后,月經(jīng)血少或者閉經(jīng)等表現(xiàn),如果腎氣充盛,則月經(jīng)可準(zhǔn)時來潮,也可正常受孕。中醫(yī)理論認(rèn)為腎主生長發(fā)育及生殖。羅元愷教授[19]根據(jù)上述理論也認(rèn)為此病病因為腎居首位,腎是維持胞宮來月經(jīng)和主孕育的根本,腎精充足才能維持生殖軸功能的正常運行,用來指導(dǎo)不孕不育,這與古人理論是一致的。夏桂成[20]認(rèn)為,DOR的病根在于腎,發(fā)于心,多因腎虛偏陰,心腎不交,從而致心(腦)—腎—子宮軸的紊亂,因而心腎兩虛,出現(xiàn)月經(jīng)量少甚至停閉、失眠多夢、潮熱汗出等癥,治療需調(diào)心補腎兼顧。
3.1.2 瘀血為發(fā)病之首因 女性一生經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳的生理活動,均以血為基礎(chǔ),這些生理活動均易損傷陰血,從而引起氣血虧虛,氣虛無力運化,停滯為瘀,進(jìn)一步可引起沖任血海阻滯、胞宮胞脈受損,發(fā)生月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、不孕癥病等,因此就有了中醫(yī)常說的“久病從瘀”這一說法?!度f氏女科·調(diào)經(jīng)章》記載:“婦人女子閉經(jīng)不行,憂愁思慮……氣郁血滯而經(jīng)不行者”,即情緒失常、氣郁血滯都會引起女性的月經(jīng)不調(diào)。驗證了瘀血與月經(jīng)病的密切關(guān)系,瘀血不僅是其致病因素,更是病理產(chǎn)物,月經(jīng)不來潮,則瘀血更甚。當(dāng)過食味甘厚味,生冷涼物,或外感內(nèi)傷等均可能導(dǎo)致卵巢內(nèi)的血供減少,血行不通暢,發(fā)為瘀滯,瘀血阻滯,胞脈、胞絡(luò)閉阻,進(jìn)一步可出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā),經(jīng)血少或閉經(jīng)表現(xiàn),發(fā)為DOR[21]。
3.1.3 肝氣郁滯為誘因 “沖為血海,任主胞胎”。肝主疏泄,可調(diào)節(jié)沖任二脈,有助于任脈通暢,有助于太沖脈盛,那么月經(jīng)就會準(zhǔn)時來潮,帶下分泌也就正常,可正常受孕,可順利分娩?!端貑枴り庩杽e論》有云:“有不得隱曲,女子不月”。說明女性情緒疏泄不暢與月經(jīng)不調(diào)密切相關(guān),如果平素情志抑郁,或忿怒傷肝,發(fā)生肝氣郁結(jié),則肝主疏泄功能的異常也會出現(xiàn),引起氣血失常,沖任失調(diào),引起月經(jīng)不能準(zhǔn)時按量而來,或者出現(xiàn)經(jīng)行腹痛,經(jīng)閉的狀況。基于此,古代醫(yī)家常選用香附、木香等行氣之品治療肝郁氣滯型婦科疾病?,F(xiàn)代女性的工作、家庭生活壓力比較大,特別容易受到情志、環(huán)境因素的影響,因此導(dǎo)致情志的異常反應(yīng)?;谝陨希R床補肝腎臟,補腎調(diào)肝類中藥可用于卵巢早衰的治療。
3.1.4 與心脾虛弱密切相關(guān) 古代李東垣云:“脾為生化之源,心統(tǒng)諸經(jīng)之血,心脾平和,則經(jīng)候如?!薄Uf明女性的月經(jīng)是否正常與心脾功能緊密相關(guān)。夏桂成教授依據(jù)豐富的臨床經(jīng)驗提出心-腎-子宮軸理論,認(rèn)為卵巢功能低下是由腎陰不足,心肝郁火而誘發(fā),唯心腎相交,陰陽交合方能消長轉(zhuǎn)化,臨床治療宜以鉤藤、蓮子心等藥去心火,效果極佳[22]。脾主運化,脾為氣血生化之源,脾氣充足,則可化生氣血以滋養(yǎng)腎陰;脾的運化功能失常,則氣血化生乏源,水谷精微運輸不力,腎水缺乏滋養(yǎng),至月經(jīng)血少甚或閉經(jīng)。周慧芳等[23]認(rèn)為脾氣虛則陰血化生乏源,胞宮無以滋養(yǎng),致卵泡生長受限,發(fā)育不全,數(shù)量減少,質(zhì)量變差,可見,脾氣虛弱,脾失健運對DOR發(fā)生發(fā)展的重要作用。
3.2.1 中藥內(nèi)治法 1)從腎論治。臨床上以腎虛血瘀證為DOR最常見的證型,根據(jù)辨證宜采用補腎活血法為主要治則。王帶林等[24]針對DOR腎虛血瘀病機自擬補腎通絡(luò)方治療DOR所致不孕,以益腎填精、活血化瘀為治療原則,可顯著提高卵子質(zhì)量,增加受孕率。趙井苓等[25]以補腎溫腎兼活血調(diào)經(jīng)藥治療DOR,能夠顯著改善患者卵巢功能,改善月經(jīng)不調(diào)、絕經(jīng)前后諸癥。李天真等[26]以滋養(yǎng)肝腎、養(yǎng)血活血之法治療DOR,能夠明顯改善DOR患者月經(jīng)量少、月經(jīng)錯后、腰骶酸痛等中醫(yī)證候,療效顯著。2)從肝論治。鄧遠(yuǎn)征[27]以補腎疏肝中藥治療DOR,發(fā)現(xiàn)患者的激素水平較前發(fā)生明顯變化,臨床癥狀改善明顯,月經(jīng)規(guī)律,同時提高了妊娠率。劉莉莉等[28]治療此病運用滋陰疏肝湯結(jié)合黃體酮膠囊治療,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的總效率顯著高于單獨黃體酮膠囊治療的對照組。楊青青等[29]對于腎虛肝郁型DOR患者,采用滋腎疏肝湯治療,發(fā)現(xiàn)滋腎疏肝湯可顯著改善DOR患者的臨床癥狀和性激素水平。3)從脾論治。脾腎為后天與先天的關(guān)系,二者相互資生、相互影響。DOR所致月經(jīng)紊亂、不孕等病癥均與脾腎密切相關(guān),臨床可以運用補腎健脾之法。呂孝麗[30]認(rèn)為DOR的病機為脾腎虛弱、沖任不盛,因此治療原則為補腎健脾,以改善卵巢功能,增加受孕率。廖慧妍等[31]發(fā)現(xiàn)麒麟丸可補益脾腎、益氣養(yǎng)血,并可顯著改善DOR患者的卵巢儲備功能和月經(jīng)先期、月經(jīng)后期或月經(jīng)過少等病癥。杜冰心等[32]自擬怡情滋腎健脾湯,可顯著改善血清基礎(chǔ)性激素水平及竇卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、可供移植囊胚數(shù)等,改善IVF-ET患者的妊娠結(jié)局。4)從心論治。中醫(yī)認(rèn)為,心腎不交,則陰陽失去平衡,心陰不足,腎精出現(xiàn)耗損,可引起卵巢功能下降。李苗苗等[33]自擬加味益坤飲治療DOR,以補腎填精、交通心腎為治療原則,臨床療效較佳。Gao等[34]坤泰膠囊治療心腎不交型DOR所致不孕癥,可使患者的卵巢儲備功能增強,增加竇卵泡數(shù),改善發(fā)育能力。章勤從心腎論治DOR,提出在補腎同時可加入養(yǎng)心安神之品,并輔以心理干預(yù),可明顯改善臨床癥狀,恢復(fù)月經(jīng)周期節(jié)律[35]。
3.2.2 中藥外治法 1)針灸治療?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為,針灸促進(jìn)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的恢復(fù),提高臨床妊娠率是通過激發(fā)機體生殖-內(nèi)分泌系統(tǒng),調(diào)節(jié)HPO軸,發(fā)揮其促進(jìn)卵泡生長發(fā)育、提高卵卵泡質(zhì)量并促進(jìn)卵子的排出等作用而實現(xiàn)的。賈紫千等[36]采用針?biāo)幝?lián)合治療DOR,可通過抑制卵巢細(xì)胞凋亡和自身免疫反應(yīng)等途徑有效改善DOR患者的臨床癥狀,使患者的卵巢內(nèi)分泌功能得到改善,因而促進(jìn)了卵泡的發(fā)育。楊福霞[37]應(yīng)用“調(diào)經(jīng)促孕十三針”治療DOR患者,可通過益腎、安神、調(diào)沖任的治法治則,提高卵巢的儲備功能和妊娠率。2)其他療法。除此之外,中藥外敷療法、中藥足浴、穴位埋線、耳穴壓豆療法等都可以提高患者的卵巢功能,為臨床上多途徑治療此病提供了一定的理論依據(jù)。黃欲曉等[38]治療此病在服藥物治療的同時,佐以中藥外敷療法法治療,提高了整體有效率,改善了患者的卵巢儲備功能。陳敏等[39]采用穴位埋線治療卵巢早衰,其整體有效率明顯高于西藥組,有效地改善了患者的激素水平。
3.2.3 中醫(yī)治未病 任何疾病的發(fā)展過程都是從量變到質(zhì)變的過程,若DOR發(fā)展到POF也是一樣,大概需要1~6年,然后這不是不可逆的,臨床上可將“中醫(yī)未病治療”理論應(yīng)用于DOR的預(yù)防和治療,指導(dǎo)介入該疾病的發(fā)展過程,幫助患者恢復(fù)卵巢功能進(jìn)而提高受孕的能力,改善患者的身心健康和生活質(zhì)量?!爸挝床 钡乃枷雭碓从凇秲?nèi)經(jīng)》。即未病先防、既病防變、病后防復(fù)。未病先防,是指DOR發(fā)病前重視精神、飲食、生活習(xí)慣及居住環(huán)境等。既病防變是指在DOR早期發(fā)現(xiàn)的情況下,為了防止卵巢功能進(jìn)一步惡化,給予及時且有效的治療介入。病后防復(fù)就是指謂病后的預(yù)防和康復(fù),是指在治療恢復(fù)后,注意恢復(fù)疲勞和恢復(fù)飲食的變化,并指示及早懷孕。劉小月等[40]采用“治未病”的思想指導(dǎo)該病,指出在未病時要積極補肝腎,調(diào)節(jié)肝氣,如果已發(fā)生疾病的要積極消除疾病的誘因,防止病情進(jìn)一步惡化發(fā)展,同時減少并發(fā)癥的發(fā)生。女性在出現(xiàn)月經(jīng)量減少、稀少發(fā)、月經(jīng)延遲、性欲減退等癥狀時,要警惕這些是DOR的早期信號,給予積極有效的早期治療介入。同時,女性要從小養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣和科學(xué)的飲食習(xí)慣,并及時關(guān)注月經(jīng)情況,有效地保持卵巢健康,避免和延緩DOR的發(fā)生。
卵巢作為女性的重要生殖器官,對女性的生殖健康有著重大的意義,隨著國家二胎三胎政策的開放,臨床有生育要求的患者在逐漸增加,但是DOR的發(fā)病率卻呈逐年上升的趨勢,并且越來越年輕化,給女性身心健康及生活質(zhì)量帶來了很大的困擾。綜上可見,中醫(yī)藥治療具有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶向、整體調(diào)節(jié)的特點,在改善卵巢儲備功能上具有副作用低、方法多、多渠道治療等特點,在臨床預(yù)防DOR的運用上得到了很高的認(rèn)可。但中醫(yī)學(xué)對本病尚缺乏統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)及治療用藥規(guī)范,盡管古現(xiàn)代醫(yī)家均認(rèn)為卵巢儲備功能低下的治療應(yīng)以補腎為基本原則,同時應(yīng)根據(jù)不同證型輔以疏肝、活血、健脾、行氣的方法治療,但各醫(yī)家對本病的辨證分型和遣方用藥均不統(tǒng)一,且現(xiàn)有的諸多臨床觀察尚缺乏大樣本的臨床研究來證實療效和安全性,在藥用機制的研究方面亦不完善,未來需對祖國醫(yī)學(xué)在DOR治療上的證型、治法、用藥等方面給予更深入的探索研究,以進(jìn)一步提升其有效性,使其在臨床中發(fā)揮更大更優(yōu)的治療效用,也為提高DOR患者臨床結(jié)局提供新的治療思路。