蔡欣奕， 趙衛(wèi)峰

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染病科，江蘇 蘇州 215000

病例患者，男，27歲，因“皮膚、鞏膜黃染2周余”入院。2周前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，伴有乏力、納差，嘔吐1次，為胃內(nèi)容物，小便呈濃茶色，大便為白陶土樣便?；颊呦扔谔K州市第五人民醫(yī)院就診，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果提示：總膽紅素313.7 μmo1/L，直接膽紅素240.6 μmol/L，間接膽紅素73.1 μmo1/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶286 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶492 U/L，血漿氨51 μmol/L，凝血酶原時(shí)間19.2 s。經(jīng)保肝降酶、護(hù)胃、抗炎、降低血氨及血漿置換等對(duì)癥治療后，患者胃腸道癥狀好轉(zhuǎn)，皮膚、鞏膜黃染癥狀仍無(wú)改善。2020年9月29日，患者為求進(jìn)一步治療，遂至我科就診。

患者既往體健，無(wú)慢性肝病史，無(wú)胃腸疾病史?；颊呔吐氂谏锕S，有二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide，DMAC)接觸史。體格檢查示：患者神志清楚，精神萎靡，皮膚、鞏膜重度黃染，其余體征無(wú)異常。入院檢查示：C-反應(yīng)蛋白17.62 mg/L，總膽紅素385.1 μmo1/L，直接膽紅素307.1 μmo1/L，間接膽紅素78 μmo1/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶83.1 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶92.3 U/L，血漿氨92.3 μmol/L，凝血酶原時(shí)間20.6 s?；颊卟《拘愿窝?、自身免疫性相關(guān)指標(biāo)未見明顯異常。一般來(lái)說(shuō)，黃疸的病因可分為四類：溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、膽汁淤積性黃疸和先天性非溶血性黃疸，最后一類比較少見。該患者的主要特征是直接膽紅素升高，因此我們可以初步確定黃疸的原因以指導(dǎo)治療。結(jié)合外院的檢測(cè)結(jié)果，我們排除了一些常見的肝衰竭病因，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和酒精性肝炎?？紤]到患者有DMAC密切接觸的病史，我們查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，了解到DMAC可導(dǎo)致肝臟損傷。盡管無(wú)明確證據(jù)表明DMAC可導(dǎo)致急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)，但結(jié)合目前的檢測(cè)結(jié)果和患者既往病史，該患者更有可能被診斷為DMAC誘導(dǎo)的ALF。因此，該患者接受了N-乙酰半胱氨酸治療，以減少中毒性肝損傷。根據(jù)ALF的具體病因和臨床表現(xiàn)，患者還接受了人工肝支持治療以及血漿輸注以改善凝血功能。經(jīng)過(guò)治療后，患者肝功能逐漸改善，膽紅素水平逐漸降低，皮膚、鞏膜黃染程度減輕。然而，在治療的第14天，患者的體溫上升到40.2 ℃，除患者本身疾病外，我們還考慮到深靜脈置管因素，血流感染不能排除，該患者接受了比阿培南、達(dá)托霉素和奧司他韋的抗感染治療，并定期監(jiān)測(cè)血清和生化指標(biāo)。經(jīng)抗生素治療后，患者體溫恢復(fù)正常，上述指標(biāo)逐漸改善。為了進(jìn)一步明確診斷，該患者在住院第29天時(shí)接受了肝臟穿刺和病理檢查。結(jié)果與ALF的診斷一致，光鏡檢查顯示了廣泛的小葉壞死、橋接壞死、膽管擴(kuò)張伴混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(見圖1～2)，電鏡顯示肝細(xì)胞高度腫脹，部分細(xì)胞溶解，部分滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輕度擴(kuò)張，線粒體結(jié)構(gòu)不清晰(見圖3～4)?；颊咴诟闻K穿刺術(shù)后第6天疾病好轉(zhuǎn)后出院。

圖1 橋接壞死、混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，膽管擴(kuò)張伴膽栓(HE染色，放大100倍)；圖2 廣泛的小葉壞死(HE染色，放大100倍)；圖3 肝細(xì)胞高度腫脹，部分細(xì)胞溶解(放大3 000倍)；圖4 部分滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輕度擴(kuò)張，線粒體結(jié)構(gòu)不清晰(放大5 000倍)

討論ALF是一種罕見且危及生命的疾病，其特征是黃疸、凝血功能紊亂和精神狀態(tài)改變的快速發(fā)展，無(wú)現(xiàn)有肝病可將ALF與失代償性肝硬化或慢性肝衰竭區(qū)分開來(lái)[1]。在急性肝炎的情況下，ALF意味著在26周內(nèi)有肝臟合成功能異常和精神狀態(tài)(肝性腦病)急性改變的證據(jù)[2]。ALF的病因在世界各地各不相同，這也是影響其治療和預(yù)后的重要因素。ALF的主要病因是乙酰氨基酚中毒、肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、自身免疫性肝炎、Wilson病、Budd-Chiari綜合征、藥物性肝損傷等。值得注意的是，不明病因的ALF占所有病例的20%～45%[1, 3]。ALF的診斷需要對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，以確定ALF的病因。藥物性肝病和病毒性肝炎仍是ALF最常見的兩種病因。因此，ALF的早期識(shí)別、一般治療和支持性治療的管理以及肝移植的有效性是改善這些疾病預(yù)后的關(guān)鍵因素。在肝移植普及之前，ALF的總死亡率接近80%，過(guò)去10年來(lái)自美國(guó)和英國(guó)的研究中，約25%的ALF患者接受了肝臟移植，移植后早期死亡率約為33%，降低了總體死亡率[4]。針對(duì)肝移植，有一個(gè)評(píng)估ALF患者肝移植需求的預(yù)后模型，其中包括國(guó)王學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)(King′s College Standard，KCC)、終末期肝病模型(model of end-stage liver disease，MELD)和Clichy-Villejuif標(biāo)準(zhǔn)等[4-5]。此外，護(hù)理支持治療對(duì)于ALF危重患者也有重大價(jià)值，其中包括肝損傷和肝外器官系統(tǒng)功能障礙護(hù)理。及時(shí)的診斷和治療腦出血可以改善患者的預(yù)后及提高生存率，全身炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙也是關(guān)注要點(diǎn)，它們是ALF有潛在風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志。

在本文中，我們報(bào)道了1例因DMAC誘發(fā)ALF而入院的患者，該患者經(jīng)治療后，病情好轉(zhuǎn)出院。DMAC是一種無(wú)色液體，有微弱的氨氣味，是廣泛用于合成纖維、樹脂、粘合劑、增塑劑和藥品制造中的良好有機(jī)溶劑[6]。DMAC相關(guān)的肝毒性已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得確切證據(jù)，暴露于DMAC的人群所導(dǎo)致的肝損傷也得到了證實(shí)。例如，Baum等[7]提出的案例研究，其中在腈綸生產(chǎn)線上工作的員工在首次接觸DMAC后2周和3個(gè)月患上了DMAC誘發(fā)的中毒性肝炎。Jung等[8]報(bào)道了7例在彈性纖維工廠工作，暴露于DMAC環(huán)境中所誘發(fā)的肝炎患者。Wang等[9]對(duì)60例暴露于DMAC的氨綸工廠工人進(jìn)行了臨床觀察，數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)41.7%的患者感到疲勞，21.7%的患者出現(xiàn)腹部不適和食欲減退，8.3%的患者有皮膚和鞏膜黃染。雖然有很多證據(jù)表明DMAC會(huì)引起肝損傷，但DMAC是否會(huì)引起ALF尚無(wú)明確的結(jié)論。

在病例的治療過(guò)程中，患者繼發(fā)了感染，感染是ALF患者常見的并發(fā)癥，細(xì)菌(38%～80%)和真菌(30%)感染占多數(shù)，革蘭氏陽(yáng)性球菌、腸道革蘭氏陰性桿菌和念珠菌是主要致病菌[10]，而感染的病因是由于出現(xiàn)全身代償性抗炎反應(yīng)后的免疫系統(tǒng)功能障礙[11]。早期階段預(yù)防性抗生素覆蓋是有爭(zhēng)議的，但現(xiàn)已證明，它無(wú)生存益處，并且伴隨著潛在的不良反應(yīng)和抗生素耐藥性增加[12]。因此，根據(jù)目前的指南，早期階段預(yù)防性使用抗生素和抗真菌藥物是不推薦的，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)感染情況[13]。在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，Zider等[14]分析了感染對(duì)ALF的影響，發(fā)現(xiàn)感染可以增加死亡和肝移植風(fēng)險(xiǎn)，并且延長(zhǎng)住院時(shí)間。因此，感染的治療對(duì)ALF患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有重要價(jià)值，原始的抗生素方案主要針對(duì)腸道革蘭氏陰性菌和厭氧菌，若有導(dǎo)管相關(guān)血流感染或耐甲氧西林葡萄球菌，應(yīng)添加萬(wàn)古霉素[13]。此外，在高度懷疑有真菌感染、休克或初始抗菌治療無(wú)效時(shí)，ALF患者添加抗真菌藥物的門檻應(yīng)降低[15-17]。

導(dǎo)致ALF的病因繁多，本文詳細(xì)描述了DMAC導(dǎo)致的ALF。一項(xiàng)暴露于DMAC的小鼠研究[18]表明，DMAC引起的肝損傷需要持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，并且隨著時(shí)間的推移，損傷會(huì)惡化。在滿足一定時(shí)間和濃度的條件下，在顯微鏡下可觀察到肝細(xì)胞肥大、肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)容物邊緣化和脂質(zhì)樣胞質(zhì)空泡化。此外，國(guó)外許多研究表明，從首次接觸DMAC到發(fā)生肝功能損傷的時(shí)間大多在2個(gè)月以內(nèi)。此外，肝臟損傷與DMAC暴露濃度呈正相關(guān)，高DMAC暴露工人的肝臟損傷風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，有必要及時(shí)監(jiān)測(cè)和治療接觸DMAC的工人，以維持他們的健康，并且使用足夠的改善肝功能藥物來(lái)治療DMAC引起的中毒性肝炎[9]。通過(guò)一項(xiàng)我國(guó)人群的病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)CAT rs769214(-844 G>A)多態(tài)性可能與DMAC誘導(dǎo)的我國(guó)人群肝功能異常有關(guān)[19]。除此之外，DMAC對(duì)人正常肝細(xì)胞具有促凋亡作用，遭受損傷的細(xì)胞可能觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡，程序性細(xì)胞死亡由線粒體驅(qū)動(dòng)，并通過(guò)切割下游靶點(diǎn)激活的半胱氨酸蛋白酶來(lái)完成。谷胱甘肽可以通過(guò)對(duì)抗DMAC的不利活性來(lái)保護(hù)正常肝細(xì)胞[20]。當(dāng)然，肝移植仍是ALF的最終治療方法。

DMAC是許多生活制品原料，與之相關(guān)的肝毒性也得到了證實(shí)，那么對(duì)于它的預(yù)防也應(yīng)得到足夠的重視，雖然目前對(duì)于相關(guān)損傷機(jī)制尚未完全明確，但對(duì)于暴露人群的定期檢測(cè)和治療是必要的。在臨床中，我們遇到肝損傷的患者不計(jì)其數(shù)，除了藥物性、病毒性、自身免疫性等原因，化學(xué)性相關(guān)肝損傷也是我們不可忽視的關(guān)注點(diǎn)。