鄒蕓蘇 綜述 周曉光 審校

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒醫(yī)療中心，江蘇南京 210008）

氧氣是細(xì)胞代謝不可缺少的必需物質(zhì)，是生命的基礎(chǔ)。氧療是指提供適當(dāng)濃度的氧以提高血氧 分 壓（oxygen tension，PO2）和血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）來(lái)保證組織供氧，是重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）常見(jiàn)且重要的治療方法［1］。氧合狀態(tài)根據(jù)動(dòng)脈血氧分壓（arterial oxygen tension，PaO2）水平可分為低氧（0~80 mmHg）、常氧（81~100 mmHg）和高氧（>100 mmHg）［2］。低氧是有害的，機(jī)體缺氧時(shí)發(fā)生呼吸性和代謝性酸中毒，若不及時(shí)干預(yù)會(huì)造成各臟器功能損傷，進(jìn)而發(fā)展為呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、休克乃至死亡。ICU中大多數(shù)患者需要高濃度氧來(lái)維持足夠的PaO2。當(dāng)氧氣用于治療時(shí)，就必須被視為一種“藥物”，過(guò)多的氧氣會(huì)引起高氧血癥。當(dāng)吸入高濃度氧或人工輔助通氣時(shí)吸氣壓力或潮氣量過(guò)大，氧大量透過(guò)肺泡壁進(jìn)入靜脈血，使PO2明顯提高，出現(xiàn)高氧血癥，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧自由基，引起一系列組織細(xì)胞的損傷，甚至變性壞死，導(dǎo)致功能障礙甚至功能衰竭，最終死亡［3］。研究表明，在常規(guī)氧療過(guò)程中，15%~50%重癥患者因過(guò)度氧療出現(xiàn)高氧血癥。高氧血癥會(huì)給重癥患者帶來(lái)危害［4］。荷蘭一項(xiàng)對(duì)50個(gè)ICU的36 000多例重癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，PaO2與疾病病死率呈U型關(guān)系，PaO2在113~150 mmHg之間平均病死率最低［5］。因此，氧療需要界定安全范圍，并進(jìn)行實(shí)時(shí)臨床監(jiān)測(cè)。

因此，氧氣并不是絕對(duì)有益而無(wú)害的，必須精確控制氧氣濃度，并監(jiān)測(cè)PaO2以避免低氧血癥和高氧血癥的發(fā)生。臨床上最常用的是脈搏血氧儀，可以無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、連續(xù)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2），其工作原理是根據(jù)傳感器放置部位的搏動(dòng)性血管中血紅蛋白光吸收值計(jì)算SaO2，搏動(dòng)性血管包括動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈［6］。氧解離曲線為S型，反映了PaO2和SaO2的關(guān)系，當(dāng)PaO2達(dá)到80 mmHg或以上時(shí)SaO2為100%，若PaO2持續(xù)上升，SaO2仍為100%。因此，脈搏血氧儀的限制性在于當(dāng)SaO2≥97%時(shí)不能準(zhǔn)確評(píng)估PO2，不能發(fā)現(xiàn)高氧血癥，在臨床上僅反映低氧和常氧狀態(tài)［7］。

目前評(píng)估機(jī)體氧合狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)是血?dú)夥治觯╞lood gas analysis，BGA）中的PaO2，其數(shù)值是沒(méi)有范圍限制的，可反映低氧、常氧和高氧狀態(tài)。BGA是一項(xiàng)有創(chuàng)、間斷監(jiān)測(cè)（目前已有連續(xù)監(jiān)測(cè)的BGA，未普及）、結(jié)果有延遲、費(fèi)用相對(duì)高的技術(shù)［8］。每次BGA反映的是即時(shí)機(jī)體氧合狀態(tài)，一般不能連續(xù)監(jiān)測(cè)。在臨床上若多次動(dòng)脈穿刺不僅增加患者痛苦，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能引起局部感染加重病情。本文就目前一項(xiàng)新型反映PaO2的指標(biāo)——氧儲(chǔ)備指數(shù)（oxygen reserve index，ORI）作一綜述，闡述ORI的原理、在氧療中的應(yīng)用、不足之處及應(yīng)用展望，旨在提高臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)該項(xiàng)技術(shù)的認(rèn)識(shí)及合理應(yīng)用ORI以評(píng)估患者的氧合狀態(tài)。

1 ORI

ORI是一種新型的可實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)、連續(xù)監(jiān)測(cè)氧合狀態(tài)的無(wú)量綱參數(shù)，數(shù)值為0~1，反映的PaO2范圍是100~200 mmHg。該技術(shù)最早于2014年美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)年會(huì)報(bào)道，由美國(guó)Masimo公司研發(fā)［9］。通過(guò)多波長(zhǎng)脈搏血氧儀分析SaO2達(dá)到100%后混合靜脈氧飽和度（venous oxygen saturation，SvO2）的信號(hào)變化得到ORI數(shù)值。PaO2在100 mmHg左右時(shí)ORI數(shù)值為0，隨著氧氣的持續(xù)吸入，SaO2上升至100%，PaO2逐漸增高，SvO2也會(huì)隨之增高直至平穩(wěn)（80%），此時(shí)的PaO2達(dá)到200 mmHg左右而ORI數(shù)值為1。因此ORI數(shù)值可以敏感地反映PaO2在100~200 mmHg的變化［9-11］。氧合血紅蛋白解離圖和ORI敏感范圍見(jiàn)圖1，具體ORI的測(cè)量原理和計(jì)算方程見(jiàn)參考文獻(xiàn)［9］的附錄部分。ORI與臨床常用的脈搏血氧儀和血?dú)夥治龅奶攸c(diǎn)比較見(jiàn)表1。

圖1 氧合血紅蛋白解離圖和ORI敏感范圍［11］

表1 脈搏血氧儀、血?dú)夥治龊蚈RI特點(diǎn)比較

ORI作為一項(xiàng)新型參數(shù)，目前相關(guān)研究使用的都是美國(guó)Masimo公司的多波長(zhǎng)脈搏血氧儀。理論上來(lái)說(shuō)ORI在PaO2200 mmHg左右時(shí)達(dá)到1的平臺(tái)期［9］，但有研究指出，當(dāng)吸入氣氧濃度（fraction of inspiration oxygen，F(xiàn)iO2）為1時(shí)，每個(gè)個(gè)體的ORI峰值不同，多在0.60左右達(dá)到穩(wěn)定水平［11］。Applegate等［12］分析了手術(shù)過(guò)程中ORI和PaO2的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，如果PaO2≤240 mmHg，ORI和PaO2呈正相關(guān)（r2=0.536）；如果PaO2>240 mmHg，則無(wú)相關(guān)性（r2=0.002）。此外，當(dāng)ORI>0.24時(shí)，100%的樣本PaO2>100 mmHg；當(dāng)ORI>0.55時(shí)，96.6%的樣本PaO2≥150 mmHg。Vos等［13］使用2個(gè)獨(dú)立ORI感應(yīng)器的多波長(zhǎng)脈搏血氧儀（分別置于左手的第二和第四手指），研究20名健康志愿者的吸氧過(guò)程，發(fā)現(xiàn)在ORI敏感范圍內(nèi)，PaO2和ORI具有很強(qiáng)的正相關(guān)性（第二手指：r=0.78，P<0.001；第四手指：r=0.83，P<0.001），PaO2和ORI趨勢(shì)的一致率是94%。Yoshida等［14］研 究 表 明 在 麻 醉 期 間 當(dāng)PaO2<240 mmHg（n=69）時(shí)，線性回歸分析顯示PaO2與ORI存在較強(qiáng)的正相關(guān)性（r2=0.706）。

2 ORI在氧療中應(yīng)用

2.1 低氧血癥的早期預(yù)警

氧療是臨床上常見(jiàn)且重要的治療，用以防止或治療低氧血癥，減少缺氧引起的損傷。目前臨床上大多數(shù)使用脈搏血氧儀監(jiān)測(cè)SpO2以發(fā)現(xiàn)低氧血癥，但其診斷依賴BGA。在氧解離曲線中，PaO2和SaO2之間的關(guān)系不是線性的。當(dāng)PaO2>80 mmHg時(shí)，SaO2會(huì)大 于95%。一旦PaO2下 降70 mmHg以下，SaO2將迅速下降，這種生理現(xiàn)象被稱為“滑坡”。“滑坡”的突然發(fā)生對(duì)于毫無(wú)準(zhǔn)備的臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)［2，15］。

美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南分校和兒童醫(yī)學(xué)中心的研究人員在對(duì)氣管插管后接受全身麻醉兒童（n=25）的初步研究中發(fā)現(xiàn)，相比于脈搏血氧儀，ORI可提前31.5（19.0，34.3）s識(shí)別即將出現(xiàn)的SpO2明顯下降［9］。日本福島醫(yī)科大學(xué)的一項(xiàng)研究，在16名氣管插管前接受快速全身麻醉誘導(dǎo)的成人，ORI可以在SpO2下降前約30 s預(yù)測(cè)到缺氧狀態(tài)［16］。Vos等［13］對(duì)健康志愿者進(jìn)行研究，在202組數(shù)據(jù)中，當(dāng)PaO2<100 mmHg時(shí)，99%的ORI值為0，而5%的SpO2為93%；ORI預(yù)測(cè)PaO2<100 mmHg的受試者工作特征曲線的曲線下面積是0.91（95%CI：0.89~0.92），靈敏度為99%，特異度為82%，表明ORI的下降早在SpO2的變化之前就已發(fā)生，提示ORI可以用于預(yù)測(cè)低氧血癥的發(fā)生。2018年日本另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，從單肺通氣開(kāi)始計(jì)時(shí)，ORI出現(xiàn)下降的時(shí)間明顯早于SpO2下降的時(shí)間［17］。2019年西班牙麻醉醫(yī)生的研究同樣認(rèn)為，ORI可以預(yù)測(cè)單肺通氣期間低氧血癥的發(fā)生［18］。一些病例報(bào)道也支持ORI對(duì)臨床中SpO2下降的早期警報(bào)作用［19-20］，其中印度報(bào)道了1例醫(yī)生意外通過(guò)ORI發(fā)現(xiàn)氧氣供應(yīng)停止的病例［20］?？偟膩?lái)說(shuō)，這些研究包括全身麻醉和清醒狀態(tài)、雙肺和單肺通氣、成人和兒童。因此，與傳統(tǒng)的脈搏血氧儀相比，ORI可提前30 s左右監(jiān)測(cè)到“滑坡”現(xiàn)象，臨床醫(yī)生可及早采取措施，以避免發(fā)生低氧血癥。在SpO2正常的情況下，ORI急劇下降應(yīng)該引起醫(yī)生的重視和警惕。

2.2 高氧血癥的預(yù)防

氧療是ICU普遍用于挽救危重患者生命的治療措施，常使用高濃度氧來(lái)維持足夠的PaO2［10］。麻醉師或普通病房醫(yī)生常擔(dān)心患者出現(xiàn)低氧血癥，也會(huì)使用高濃度氧氣，可能會(huì)對(duì)一些不需要氧氣的患者進(jìn)行氧療，或給低氧患者不適當(dāng)?shù)母邼舛妊鯕猓?，21］。目前越來(lái)越多研究顯示了高氧血癥的危害，如循環(huán)系統(tǒng)中，高氧血癥會(huì)使全身血管收縮，心輸出量和冠狀動(dòng)脈血流量減少，可能導(dǎo)致心肌梗死；神經(jīng)系統(tǒng)中則可能出現(xiàn)腦血流量減少，呼吸系統(tǒng)中可能出現(xiàn)肺不張和肺內(nèi)分流發(fā)生率增加等［22-24］。有研究表明重癥患者的病死率增加與高氧血癥顯著相關(guān)［25-26］。由于不同人群的氧合標(biāo)準(zhǔn)不一，目前暫無(wú)高氧血癥的明確定義，但大部分學(xué)者將高氧血癥分為：輕度高氧血癥（PaO2：101~200 mmHg）和重度高氧血癥（PaO2>200 mmHg）［2，15］。然而，高氧并不總是有害的，研究表明，輕度高氧血癥是相對(duì)安全的，PaO2在110~160 mmHg內(nèi)的患者院內(nèi)病死率最低［27］。

因此，臨床醫(yī)生需要更精確的氧療以避免低氧血癥和高氧血癥引起的危害。脈搏血氧儀監(jiān)測(cè)的SpO2范圍為0%~100%但不能準(zhǔn)確反映PaO2數(shù)值，而ORI監(jiān)測(cè)的PaO2范圍為100~200 mmHg，這2種方法都是無(wú)創(chuàng)、連續(xù)和實(shí)時(shí)的。如果將兩者結(jié)合使用，可以更準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)患者實(shí)時(shí)氧合狀態(tài)。ICU、手術(shù)室或普通病房的臨床醫(yī)生就可以更準(zhǔn)確地評(píng)估患者的氧合狀態(tài)，適時(shí)調(diào)整FiO2以控制PaO2范圍，而無(wú)需反復(fù)行BGA檢驗(yàn)。印度報(bào)道的1例氣管食管瘺的新生兒，手術(shù)過(guò)程中將FiO2調(diào)整在0.4~0.5以保持ORI在0~0.3，且SpO2≥97%，既避免過(guò)多氧氣吸入也保證了邊緣氧氣儲(chǔ)備，成功證明ORI的臨床價(jià)值［28］。Yoshida等［14］研究也驗(yàn)證了在全身麻醉過(guò)程中通過(guò)ORI可避免重度高氧血癥的發(fā)生。

2.3 預(yù)充氧的評(píng)估

預(yù)充氧是麻醉醫(yī)生在全身麻醉誘導(dǎo)和氣管插管前的通用程序，增加患者的氧氣儲(chǔ)備以延長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)安全氧合狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間［29］。在預(yù)充氧過(guò)程中，僅使用脈搏血氧儀作為監(jiān)測(cè)工具，麻醉醫(yī)生不能保證患者的PaO2>100 mmHg或肺內(nèi)氧氣會(huì)像預(yù)期地持續(xù)增加。特別是在肥胖或危重患者中，常用方法如潮式呼吸3 min、30 s內(nèi)深呼吸4次或60 s內(nèi)深呼吸8次可能無(wú)法實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量預(yù)氧合［30］。ORI可幫助我們識(shí)別不成功的預(yù)氧合。如前所述，ORI>0.24表明PaO2≥100 mmHg，ORI>0.55多表明PaO2≥150 mmHg。預(yù)氧合過(guò)程中，如果ORI沒(méi)有呈現(xiàn)上升趨勢(shì)或保持對(duì)應(yīng)的數(shù)值，即使SaO2已達(dá)到100%，也需要進(jìn)一步的干預(yù)，如正壓通氣、持續(xù)氣道正壓通氣、呼氣末正壓通氣等［31］。因此理論上來(lái)說(shuō)，麻醉醫(yī)生通過(guò)使用ORI可以接近個(gè)體化的呼吸管理，但遺憾的是目前還沒(méi)有相關(guān)臨床研究。

2.4 ORI在新生兒中的應(yīng)用

氧療作為呼吸支持的一部分，是新生兒病房最普遍的治療手段。氧療的目標(biāo)是使組織得到充足的氧氣而又不會(huì)產(chǎn)生氧毒性和氧化應(yīng)激反應(yīng)。新生兒作為一類特殊群體，不論足月兒還是早產(chǎn)兒，高氧血癥都會(huì)引起腦血流波動(dòng)，從而導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷和生發(fā)基質(zhì)出血。對(duì)于早產(chǎn)兒來(lái)說(shuō)，胎齡越小，視網(wǎng)膜血管發(fā)育越不成熟，高濃度氧氣吸入或氧濃度波動(dòng)過(guò)大時(shí)，易刺激新生血管形成，發(fā)展為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的概率越高，而早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病是世界范圍內(nèi)兒童致盲的重要原因。此外，高濃度氧在體內(nèi)產(chǎn)生大量高活性氧代謝產(chǎn)物，這是支氣管發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵性炎癥介質(zhì)。因此胎齡越小、氧療時(shí)間越長(zhǎng)，BPD發(fā)生率越高，而B(niǎo)PD是嬰幼兒慢性呼吸系統(tǒng)疾病的主要病因。

與成人和兒童不同，新生兒在接受呼吸治療時(shí)的PaO2目標(biāo)值通常處于輕度低氧血癥狀態(tài)，如足月兒為50~80 mmHg，早產(chǎn)兒50~70 mmHg，氧療時(shí)相對(duì)更容易出現(xiàn)高氧血癥。目前國(guó)內(nèi)外臨床上用于監(jiān)測(cè)新生兒氧合狀態(tài)的是脈搏血氧儀，因此越來(lái)越多研究者提出目標(biāo)SpO2范圍（SpO2target range）的設(shè)定。Askie等［32］對(duì)5項(xiàng)隨機(jī)臨床研究的受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，將極早早產(chǎn)兒（胎齡<28周）按照目標(biāo)SpO2范圍分為低值組（85%~89%）和高值組（91%~95%），結(jié)果發(fā)現(xiàn)低值組早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率降低，但病死率和新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率增高。因此強(qiáng)調(diào)采用低氧飽和度策略作為新生兒預(yù)防早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病時(shí)，隨之而來(lái)的病死率和低氧血癥并發(fā)癥也需要關(guān)注。目前，指南大多數(shù)對(duì)于近足月兒的SpO2報(bào)警上限設(shè)置較高，故臨床上出現(xiàn)高氧血癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，僅依靠脈搏血氧儀的SpO2不能精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)高氧血癥［33］。

作為金標(biāo)準(zhǔn)的BGA可反映機(jī)體即時(shí)的氧合狀態(tài)，但對(duì)新生兒來(lái)說(shuō)，血管穿刺時(shí)啼哭會(huì)引起過(guò)度通氣，影響PaO2的準(zhǔn)確性，而血管穿刺引起的疼痛刺激和頻繁多次穿刺導(dǎo)致的失血更是弊大于利［7-8］。Bachman等［34］在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房基于新生兒不同胎齡和氧合狀態(tài)來(lái)分析脈搏血氧儀的警報(bào)和目標(biāo)SpO2范圍的觀察性研究中，設(shè)定PaO2≥100 mmHg為嚴(yán)重高氧血癥，當(dāng)目標(biāo)SpO2范圍上限為98%時(shí)，糾正胎齡<33周、33~36周和>36周新生兒的PaO2出現(xiàn)嚴(yán)重高氧血癥的風(fēng)險(xiǎn)分別為25%、34%和42%；當(dāng)目標(biāo)SpO2范圍上限為95%時(shí)，糾正胎齡<33周、33~36周和>36周新生兒的PaO2出現(xiàn)嚴(yán)重高氧血癥的風(fēng)險(xiǎn)分別為7%、10%和14%，也證明了不能僅依靠設(shè)定目標(biāo)SpO2范圍來(lái)避免高氧血癥。

另外，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中經(jīng)常遇到新生兒頻繁發(fā)紺、呼吸暫停、周期樣呼吸等，會(huì)采取給氧、調(diào)高FiO2甚至氣管插管等措施。在搶救過(guò)程中一般都是依靠脈搏血氧儀的SpO2數(shù)值和觀察新生兒膚色、末梢循環(huán)等體征來(lái)判斷措施是否有效，不能實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確地判斷PaO2，可能存在低氧血癥和高氧血癥的交替。Travers等［33］研究表明，新生兒無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸支持治療時(shí)、氣管插管時(shí)、早產(chǎn)兒呼吸暫停、周期樣呼吸等均會(huì)引起PaO2波動(dòng)，從而引起局部血流波動(dòng)造成組織損傷。

ORI敏感范圍是PaO2為100~200 mmHg，而新生兒低氧血癥是PaO2<50 mmHg，故ORI不能準(zhǔn)確反映新生兒低氧血癥。但相對(duì)傳統(tǒng)的脈搏血氧儀，ORI可提前30 s左右檢測(cè)到“滑坡”現(xiàn)象，在SpO2正常情況下，ORI下降警示可能發(fā)生低氧血癥，臨床醫(yī)務(wù)人員可盡快采取干預(yù)措施。如果將ORI和脈搏血氧儀聯(lián)合應(yīng)用，當(dāng)SpO2正常范圍時(shí)，ORI出現(xiàn)數(shù)值的上升或下降，可以提醒醫(yī)生及時(shí)下調(diào)或上調(diào)FiO2，避免過(guò)度氧療并最大程度減少SpO2波動(dòng)，在維持新生兒目標(biāo)血?dú)庵低瑫r(shí)，避免發(fā)生高氧血癥或低氧血癥。當(dāng)然這需要新生兒?？漆t(yī)生開(kāi)展相關(guān)臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

3 ORI的不足之處

ORI是一種多波長(zhǎng)傳感器，通過(guò)無(wú)創(chuàng)、連續(xù)測(cè)量血紅蛋白而計(jì)算出ORI值［2，6，9，11］。這種傳感器易受到光線影響，因此使用時(shí)必須阻擋任何外部光線，特別是新生兒病房在藍(lán)光治療時(shí)應(yīng)注意，監(jiān)測(cè)時(shí)可暫時(shí)關(guān)閉藍(lán)光治療。另外如果患者身體扭動(dòng)或血流灌注率非常低時(shí)不易顯示［15］。此外，如果患者使用色素藥物，如可靛胭脂、吲哚菁綠等有可能對(duì)ORI值產(chǎn)生影響［35-36］。ORI反映PaO2的范圍相對(duì)較窄，臨床用于監(jiān)測(cè)氧合狀態(tài)時(shí)應(yīng)結(jié)合脈搏血氧儀，才能更加合理、準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)氧療。

4 ORI的應(yīng)用展望

ORI作為氧療時(shí)的一項(xiàng)新型監(jiān)測(cè)參數(shù)，已被美國(guó)、日本、歐洲等麻醉醫(yī)生應(yīng)用于患者手術(shù)期、圍手術(shù)期氧合狀態(tài)的評(píng)估。對(duì)于ICU和普通病房的氧療患者亦同樣適用，特別是需要調(diào)整FiO2、調(diào)整吸氧方式、吸痰時(shí)均可監(jiān)測(cè)氧合狀態(tài)，減少低氧血癥和高氧血癥發(fā)生。2019年底以來(lái)新型冠狀病毒肺炎已成為全球流行病，使用ORI可代替大部分BGA，不僅減少醫(yī)務(wù)人員與患者血液接觸以預(yù)防感染，同時(shí)降低醫(yī)療費(fèi)用，減輕患者和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此ORI作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)參數(shù)，適用于各種臨床情況，更多相關(guān)專業(yè)醫(yī)務(wù)人員應(yīng)掌握這項(xiàng)參數(shù)，合理應(yīng)用以監(jiān)測(cè)患者的氧合狀態(tài)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突關(guān)系。