張宗祎，胡玥，張玉林，徐朝枝，胡麗娜（通信作者*）

（1.桂林醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院,廣西壯族自治區(qū) 桂林 541000;2.山西省心血管病醫(yī)院心內(nèi)科,山西 太原 030000）

0 引言

隨著人類(lèi)科學(xué)研究的腳步對(duì)未知領(lǐng)域的不倦探索，人們對(duì)“腸促胰激素”的認(rèn)識(shí)也不斷深化，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)也逐漸走進(jìn)人們的視野[1]。作為一種內(nèi)源性激素，GLP-1不但可以發(fā)揮血糖控制作用，還具有一些一般降糖藥物無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)——更不容易發(fā)生低血糖以及更好的體重控制能力，成為了糖尿病的臨床治療“新曙光”。但天然GLP-1卻有一個(gè)“致命”弊端[2]，那就是極短的半衰期——在血漿中會(huì)被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速滅活，一般僅能持續(xù)2min。為了使其能夠適用于臨床應(yīng)用，研究者對(duì) GLP-1 進(jìn)行了結(jié)構(gòu)上的調(diào)整，使其難以被DPP-4識(shí)別和快速降解，延長(zhǎng)了在體內(nèi)存留的時(shí)間，但同時(shí)與GLP-1受體結(jié)合的能力以及生理學(xué)效能也可以得到保留并正常發(fā)揮，這類(lèi)藥物臨床上稱(chēng)之為 GLP-1 受體激動(dòng)劑[3,4]。作為GLP-1受體激動(dòng)劑家族成員的利拉魯肽，在近年來(lái)的應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)其除降糖之外，還具有一定的抗炎，降血脂，降低血壓和體重等心血管保護(hù)作用，在此，筆者將綜合基礎(chǔ)和臨床的新研究進(jìn)展，對(duì)利拉魯肽的這一保護(hù)作用進(jìn)行綜述。

1 利拉魯肽對(duì)炎癥的影響

一些疾病的發(fā)生和發(fā)展往往表現(xiàn)為多因素混雜交織而成的病理過(guò)程，涉及到多個(gè)器官中的炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的參與。能夠表達(dá)GLP-1受體的細(xì)胞在人體內(nèi)占比很高，除開(kāi)大部分研究者所熟知的胃腸道和胰腺（胰島A & B細(xì)胞）靶點(diǎn)外，能夠接受GLP-1調(diào)控的細(xì)胞還在心血管、腦、下丘腦、腎臟、肝臟、肺等器官中大量分布[2,9]，故而可以合理推斷利拉魯肽也可能會(huì)對(duì)體內(nèi)炎癥發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。以最為著名的炎癥性疾病動(dòng)脈粥樣硬化(AS)為例，在動(dòng)脈硬化的形成和發(fā)展中，淋巴細(xì)胞及其后續(xù)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有重要地位[5]。AS的初始階段首先是血管內(nèi)皮的損傷。因損傷而焦亡的血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)能夠使血管的通透性增加，進(jìn)一步導(dǎo)致淋巴細(xì)胞在患處聚集，加重內(nèi)皮損傷，最終得以進(jìn)展為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[6-8]。一些研究[10]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可繞過(guò)其本身具有的降糖作用，直接減輕AS的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制炎癥反應(yīng)的結(jié)局。陳金暉[12]等用利拉魯肽干預(yù)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果顯示，利拉魯肽可以使得主動(dòng)脈血管壁的增厚程度和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減輕，斑塊面積減少，同時(shí)降低血清炎性因子 IL-6、IL-1β、TNF-α 水平。還有研究[11]在評(píng)估利拉魯肽對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD的作用效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，由高脂飲食誘發(fā)的炎癥因子TNF-α增高以及經(jīng)典炎癥通路NF-κB的激活可以被利拉魯肽所抑制，顯現(xiàn)出明顯的抗炎&抗氧化能力，緩解肝細(xì)胞因脂肪積聚帶來(lái)的各種損傷。Heredia等人[13]通過(guò)研究利拉魯肽對(duì)NAFLD的治療作用，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能夠抑制 NLRP3 炎癥小體誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，減慢NAFLD的病變進(jìn)程?？傊?，上述試驗(yàn)均說(shuō)明利拉魯肽在炎癥和免疫反應(yīng)過(guò)程中擁有重要地位，其影響炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵是直接減少炎癥因子和炎癥因子帶來(lái)的諸如焦亡等相關(guān)不良反應(yīng)。

2 利拉魯肽對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響

利拉魯肽也在影響心血管疾病結(jié)局方面，發(fā)揮了重要的作用。相關(guān)對(duì)CVD結(jié)局的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者接受利拉魯肽進(jìn)行治療后，不僅因心血管死亡的概率顯著降低，致死性卒中的出現(xiàn)幾率同時(shí)也因此而下降[14]。有人認(rèn)為，GLP-1對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用可能涉及多個(gè)層面多重機(jī)制，包括作用于內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)其功能，降低動(dòng)脈血壓、血脂以及體重等CVD疾病危險(xiǎn)因素[15]。

2.1 利拉魯肽和血脂

隨著認(rèn)識(shí)的深入，研究者們已經(jīng)認(rèn)為，血脂異常會(huì)不同程度地?fù)p傷動(dòng)脈內(nèi)皮功能和肝臟細(xì)胞，因此防治動(dòng)脈硬化、減少NAFLD發(fā)生率的重要舉措便是對(duì)血脂異常進(jìn)行早篩查、早發(fā)現(xiàn)和早治療，在血脂譜惡化的早期，將不良趨勢(shì)直接鏟除。李居一在2019年進(jìn)行的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，相比于胰島素，利拉魯肽可明顯降低血液中甘油三酯和總膽固醇的水平[16]，LEAD4研究[17]發(fā)現(xiàn)，相比安慰劑組而言，每日注射1.2mg 利拉魯肽可使 TG、TC、LDL-c和NEFA分別降低0.4、0.3、0.3、0.3mmol/L，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些臨床實(shí)驗(yàn)顯示利拉魯肽對(duì)血脂代謝異常有正向調(diào)節(jié)作用，其可能的原因是[4]利拉魯肽血糖控制作用是血糖劑量依賴(lài)性，反過(guò)來(lái)改善了胰島素抵抗，恢復(fù)肝臟原有的脂肪代謝能力。

2.2 利拉魯肽和血壓

在我國(guó)人群中，超過(guò)50%以上的心血管疾病都與高血壓有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系[18]，如果血壓控制得當(dāng)，心血管事件的發(fā)生幾率就可顯著改善。在健康人中，GLP-1通過(guò)降低血管緊張素Ⅱ的分泌以及血漿中醛固酮的水平對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，這也意味著利拉魯肽同樣對(duì)高血壓有保護(hù)作用[19]。之前進(jìn)行的幾項(xiàng)大型RCT實(shí)驗(yàn)均有報(bào)導(dǎo)血壓的變化，顯示利拉魯肽在治療早期即可有降低收縮壓(SBP) 的效應(yīng)[20]。在2型糖尿病患者的研究中，利拉魯肽治療在血壓導(dǎo)致降低的同時(shí)，也增加了尿鈉排泄[21]，這表明利拉魯肽的降壓作用在一定程度上可能是通過(guò)增加尿鈉的排泄介導(dǎo)的。此外，GLP-1受體激動(dòng)劑家族同胰島素一樣，不論是在細(xì)胞還是分子水平上，都被證明上對(duì)活性氧物質(zhì)(ROS)的生成和炎癥具有抑制作用[22,23]，這些作用可能促進(jìn)血管擴(kuò)張，起到降壓作用。此外游離脂肪酸(FFA)的急性升高已被證明可以誘導(dǎo) ROS 的產(chǎn)生并升高血壓[24]，而GLP-1受體激動(dòng)劑家族已被證明可以降低 FFA[25]。因此利拉魯肽通過(guò)減少 FFA 也可以導(dǎo)致血壓的下降。

2.3 利拉魯肽和肥胖

減輕體重不僅有利于控制血糖，提高胰島素敏感性，還能夠提高心肺功能、減輕心臟負(fù)擔(dān)，從而降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究[26]表明，單獨(dú)施用胰島素的糖尿病患者體重會(huì)出現(xiàn)增長(zhǎng)，在研究周期體重平均增加1.2 kg。而Mohamed在阿拉伯肥胖人群進(jìn)行研究[27]的數(shù)據(jù)顯示，大劑量利拉魯肽(3mg)在30周的治療周期里，有60%的患者體重相較于基線水平出現(xiàn)了＞5%的降低，中位減輕量達(dá)到了6kg。大部分研究者[28]認(rèn)為，利拉魯肽降低體重的機(jī)制是激活存在與胃和腦細(xì)胞中的GLP-1受體，抑制胃排空的同時(shí)作用于大腦攝食中樞，增加飽腹感，從而減少了攝食量。有研究顯示[26]BMI 越大的患者體重下降越明顯，這對(duì)于超重或肥胖的人群來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)好消息。

3 利拉魯肽對(duì)心臟的影響

3.1 利拉魯肽與心功能衰竭

心力衰竭（心衰）是各種心臟病發(fā)展的終末階段，然而現(xiàn)階段對(duì)射血分?jǐn)?shù)下降心衰(Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)、保 留 射 血分?jǐn)?shù)心衰(Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)等的有效治療藥物仍存在控制效果不佳和副作用大的弊端[29]。隨著對(duì)利拉魯肽的非降糖作用研究的深入，其在心功能衰竭方面也表現(xiàn)出一定的益處。Withaar等[30]使用高脂飲食和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)雌性C57BL/6J小鼠，建立了一個(gè)有代表性的HFpEF模型，并用SGLT2抑制劑達(dá)格列凈(Dapa)作為陽(yáng)性對(duì)照，觀察利拉魯肽的作用效果。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)造模處理后的小鼠出現(xiàn)了明顯的諸如心臟肥大和纖維化、心肌變形受損、心房擴(kuò)大、肺充血和血壓升高等標(biāo)志性的心衰癥狀。利拉魯肽治療減輕了上述心臟代謝失調(diào)并改善了心臟功能，不僅減少了心臟肥大，減少了心肌纖維化，還降低了心房重量和肺充血癥狀，心衰標(biāo)志物利鈉肽的含量也出現(xiàn)了下降。該研究表明，利拉魯肽在一定程度上具有緩解心衰的能力。

胰島素抵抗是一個(gè)慢性非特異性炎癥持續(xù)過(guò)程[31]，也是誘發(fā)慢性心衰的機(jī)制之一[32]。利拉魯肽作為一種降糖藥物，在糖尿病合并心衰患者中，其能否發(fā)揮除降糖作用之外的心衰保護(hù)能力，以及使用安全性問(wèn)題，都有待于進(jìn)一步評(píng)估。Arturi等[33]通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，評(píng)估了利拉魯肽對(duì)糖尿病合并慢性心力衰竭患者心功能的影響。結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)52周的干預(yù)后，利拉魯肽治療使左心室射血分?jǐn)?shù)從41.5%±2.2%提高到46.3%±3%，心輸出量和心臟指數(shù)顯著增加，心臟功能和生活質(zhì)量得到改善。Roni等研究者[34]的研究結(jié)果也支持了利拉魯肽對(duì)糖尿病合并心衰患者的有益作用，經(jīng)過(guò)24周治療后，利拉魯肽可顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF）合并二型糖尿病患者的心衰標(biāo)志物 A 型和 B 型利鈉肽的水平。

盡管LEADER大型臨床試驗(yàn)表明[35]利拉魯肽的使用不會(huì)增加心衰和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，但FIGHT和LIVE的結(jié)果[36]卻與之相反，認(rèn)為利拉魯肽應(yīng)該謹(jǐn)慎應(yīng)用于心衰患者這一人群中。這些結(jié)果上的分歧可能是與利拉魯肽也具有增加心率的效果有關(guān)，因?yàn)檫^(guò)高的心率同樣也會(huì)加重心衰的進(jìn)展。但也有研究表明[37]雖然能夠增加慢性心衰患者的心率，但利拉魯肽的使用與心血管不良事件的發(fā)生無(wú)關(guān)。綜上所述，雖然利拉魯肽表現(xiàn)出了對(duì)心力衰竭的有益作用，但其心血管安全性仍然有爭(zhēng)議。因此需要更多的大型臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步為我們提供利拉魯肽心血管安全性及保護(hù)作用的具體依據(jù)。

3.2 利拉魯肽與缺血-再灌注損傷

缺血再灌注損傷主要發(fā)生在心肌梗死后經(jīng)皮冠脈介入治療后，雖然梗死區(qū)域的血流量得到了恢復(fù)，但依舊會(huì)導(dǎo)致梗死區(qū)心肌損傷和心肌細(xì)胞死亡。心肌再灌注損傷削弱了介入治療的效果，使患者的心肌梗死范圍擴(kuò)大，心力衰竭加重，預(yù)后不良[38]。盡管臨床上經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療一般與藥物治療相結(jié)合，但目前尚無(wú)有效的完全避免心肌再灌注損傷的方法。

Chen等[39]將96名接受急診直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死患者隨機(jī)分配成2組，分別接受利拉魯肽和安慰劑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在干預(yù)的主要終點(diǎn)即第三個(gè)月末，利拉魯肽組的挽救指數(shù)高于安慰劑組[(0.66±0.14)vs(0.55±0.15)；P=0.001]；利 拉 魯 肽 組 的 最 終 梗塞面積小于安慰劑組[(15±12)gvs(21±15)g，P=0.05]；利拉魯肽組血清超敏C反應(yīng)蛋白水平低于對(duì)照組(P＜0.001)。以上這些結(jié)果提示利拉魯肽可能是通過(guò)改善心肌缺血再灌注損傷，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

現(xiàn)階段對(duì)利拉魯肽改善缺血再灌注損傷的作用機(jī)制研究主要集中在以下兩個(gè)方面：調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，緩解鈣超載以及抑制缺血后ROS和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Cui[40]和Hu[38]等研究者分別使用H9C2細(xì)胞對(duì)利拉魯肽的缺血再灌注保護(hù)作用進(jìn)行了研究，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)利拉魯肽降低了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣超載，緩解心肌細(xì)胞損傷。而Wang等[41]則在小鼠上證實(shí)，在手術(shù)模擬心肌缺血再灌注損傷后，利拉魯肽抑制了ROS生成、NADPH氧化酶和IL-6、TNF-α等促炎因子的增加，并減少膠原沉積，縮小了心肌梗死面積。

4 利拉魯肽對(duì)血管的影響

如前所述，動(dòng)脈粥樣硬化的初始階段便是動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。我們之前的研究[42]發(fā)現(xiàn)，同為GLP-1受體激動(dòng)劑家族成員的埃塞那肽可以增加ApoE敲除小鼠的內(nèi)皮型NO合酶(Endothelial Nitric Oxide Synthases, eNOS)的表達(dá)，提示其內(nèi)皮保護(hù)功能。

研究表明[43]，利拉魯肽可以通過(guò)激活A(yù)MPKeNOS通路，引起NO釋放進(jìn)而舒張血管，緩解高脂飼料喂養(yǎng)導(dǎo)致的小鼠血管內(nèi)皮功能異常。Yue等[44]的研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能夠改善氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減輕ox-LDL引起的eNOS表達(dá)和NO釋放減少，降低血管的氧化應(yīng)激反應(yīng)。以上這些作用與利拉魯肽的降糖作用無(wú)關(guān)，提示利拉魯肽內(nèi)皮保護(hù)和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用并非是GLP-1依賴(lài)性的。

5 展望

最近幾年的研究確認(rèn)，利拉魯肽在心血管保護(hù)方面的效果十分可觀，同時(shí)其抗凋亡[45]和/或促自噬[46]能力也觀察到在多種組織器官中的發(fā)揮，在預(yù)防和治療AS和NAFLD這類(lèi)炎癥或代謝性疾病方面未來(lái)可期。最近5年關(guān)于利拉魯肽非降糖作用的研究如火如荼，且取得了多樣化的成果。不過(guò)這類(lèi)研究的研究結(jié)論的獲得大部分依賴(lài)于動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，因而所得結(jié)果外推到人群中的結(jié)局可能并不十分理想。所以，如何對(duì)現(xiàn)有研究成果進(jìn)行總結(jié)和整體規(guī)劃，從而圍繞利拉魯肽心血管保護(hù)這一核心，設(shè)計(jì)并開(kāi)展合理的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)利拉魯肽心血管保護(hù)從基礎(chǔ)研究到臨床使用的轉(zhuǎn)化，是下一階段研究者們需要面臨的重要問(wèn)題。