張子健，喬香玲，李曉增，田雪利，夏小麗，李欣

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟病的終末階段，65歲以上人群發(fā)病率高達6%~10%，且隨著年齡增長發(fā)病率逐年上升，除高發(fā)病率外，高死亡率也備受關注[1]，調查顯示，CHF的5年存活率僅50%[2]。目前臨床治療CHF主要以強心、利尿、擴血管為主，沙庫巴曲纈沙坦作為一種新型抗心力衰竭藥物，具有同時抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)的作用，在降低患者再住院率和全因性死亡方面具有重要意義。2017年美國心臟病學會和心臟學會（ACC/AHA）將沙庫巴曲纈沙坦作為治療CHF的Ⅰ類推薦藥物[3]。目前沙庫巴曲纈沙坦在治療高血壓合并CHF方面的報道較少，本研究擬通過前瞻性研究對比沙庫巴曲纈沙坦與培哚普利治療高血壓合并CHF的效果，了解沙庫巴曲纈沙坦的療效及相關作用機制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2019年12月于邢臺市第三醫(yī)院收治的原發(fā)性高血壓合并CHF患者76例為研究對象，剔除脫落病例后，采用隨機數(shù)表法分為觀察組（36例）和對照組（35例），觀察組中男性24例，女性12例，年齡35~81歲，平均（60.14±4.21）歲，病程3~13年。紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級：Ⅱ級11例，Ⅲ級21例，Ⅳ級4例。對照組中男性20例，女性15例，年齡40~79歲，平均（59.81±4.33）歲，病程4~15年。NYHA心功能分級：Ⅱ級10例，Ⅲ級22例，Ⅳ級3例。兩組患者年齡、性別、病程、心功能分級等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準納入標準：①參照《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[4]診斷為高血壓；②參照《2017年心力衰竭管理指南》[5]提出的CHF診斷標準；③NYHA心功能分級為Ⅱ~Ⅳ級，左心室射血分數(shù)（LVEF）≤40%；④CHF病程≥3個月；⑤入組前未接受沙庫巴曲纈沙坦治療。排除標準：①合并嚴重肝腎功能不全、急性心力衰竭、心源性休克及其他心血管疾病（如限制性心肌病、肥厚性心肌病等）；②收縮性低血壓，收縮壓＜100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；③存在相關實驗用藥禁忌；④入組前存在急慢性感染、近期接受重大手術者、惡性腫瘤患者；⑤既往接受血管緊張素轉化酶抑制劑藥物（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）治療期間出現(xiàn)血管性水腫或過敏癥狀；⑥甲狀腺疾病、高血鉀癥；⑦精神疾患及妊娠或哺乳期婦女。脫落標準：①臨床資料不完善；②治療期間出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或藥物反應，需特殊處理；③治療期間不耐受藥物，更換治療方案；④出院后失訪；⑤自愿要求退出研究。本研究經我院倫理委員會通過，患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.3 方法對照組患者入院后給予常規(guī)治療，對于LVEF≤35%的患者，給予地高辛片[國藥準字H33021738，賽諾菲（杭州）制藥有限公司]口服，0.125 mg/d；同時接受ACEI治療：口服培哚普利片[國藥準字H20034053，施維雅（天津）制藥有限公司]，起始劑量為2 mg/次，1/d，2周后調整為4 mg/次，根據(jù)患者血壓及耐受情況調整用藥劑量，如治療期間出現(xiàn)不耐受情況則更換藥物；觀察組在常規(guī)治療的基礎上停用ACEI治療至少36 h，藥物洗脫后接受沙庫巴曲纈沙坦片（國藥準字J20190001，Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd）口服治療，如既往未接受ACEI/ARB類服藥史，直接給予沙庫巴曲纈沙坦片口服，根據(jù)血壓情況，起始劑量控制在25 mg或50 mg，2/d，根據(jù)患者耐受劑量每2周調整1次劑量，直至目標劑量為200 mg，2/d，或達到患者最大可接受劑量并保證血壓達標（95 mmHg＜收縮壓＜100 mmHg或60 mmHg＜舒張壓＜65 mmHg）。兩組均以4周為1個療程，治療3個療程。出院后規(guī)律門診隨訪。

1.4 療效評價標準參照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[6]，有效：CHF相關癥狀基本消失，NYHA心功能分級改善≥2級或恢復正常；顯效：CHF相關癥狀明顯改善，NYHA心功能改善≥1級；無效：未達到上述標準。總有效率=（顯效+有效）/總有效率×100%。

1.5 觀察指標①療程結束后觀察兩組患者臨床療效；②記錄兩組治療期間24 h尿量、靜息心率；③采用美國Philips公司生產的HPSonos5500彩色多普勒超聲心動儀檢測LVEF、左心室舒張末期內徑（LVEDD）；④治療前后進行6 min步行試驗（6MWT）；⑤治療前后均行空腹靜脈采血，采用德國羅氏E601全自動電化學發(fā)光免疫分析儀檢測血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）；采用硝酸還原酶法檢測一氧化氮（NO）水平，采用放射免疫分析法檢測血管內皮素-1（ET-1）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平，采用酶聯(lián)免疫夾心法（ELISA）檢測成纖維細胞生長因子23（FGF23）水平；⑥記錄兩組患者治療期間不良反應，包括癥狀性低血壓、咳嗽、腎損害（血肌酐＞221 μmol/L）、高血鉀（血鉀＞6.0 mmol/L）、血管性水腫。

1.6 統(tǒng)計學處理SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用（n，%）表示，采用χ2檢驗，計量資料采用（）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組中顯效15例，有效18例，無效3例，總有效率為91.67%；對照組中顯效11例，有效14例，無效10例，總有效率為71.43%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.005）。

2.2 兩組心率、24 h尿量比較治療前兩組心率、24 h尿量比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，兩組心率均明顯下降，24 h尿量增加，且觀察組心率低于對照組，24 h尿量高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表1。

表1 兩組患者血壓心率、24 h尿量比較

2.3 兩組治療前后超聲心動圖指標、6MWT及NT-proBNP比較治療前兩組LVEF、LVEDD、6MWT及NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF、6MWT較治療前增加，LVEDD、NT-proBNP水平較治療前降低，且觀察組LVEF、6MWT高于對照組，LVEDD、NT-proBNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表2。

表2 兩組治療前后超聲心動圖指標、6MWT及NT-proBNP比較

2.4 兩組治療前后血管內皮功能水平比較兩組治療前ET-1、NO水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組ET-1水平較治療前下降，NO水平較治療前升高，且觀察組ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表3。

表3 兩組治療前后血管內皮功能水平比較

2.5 兩組患者治療前后AngⅡ、FGF23水平變化治療前兩組AngⅡ、FGF23水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者AngⅡ、FGF23水平明顯下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表4。

表4 兩組治療前后AngⅡ、FGF23水平變化

2.6 兩組治療期間不良反應比較兩組不良反應發(fā)生情況：觀察組發(fā)生癥狀性低血壓4例（11.11%），咳嗽2例（5.56%），腎損害1例（2.78%），高血鉀2例（5.56%）；對照組發(fā)生癥狀性低血壓2例（5.71%），咳嗽3例（8.57%），高血鉀1例（2.86%）；觀察組與對照組不良反應發(fā)生率分別為25.0% vs. 17.14%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

高血壓導致心室重構是CHF發(fā)生、進展的重要原因之一，而RAAS系統(tǒng)過度激活在心室重構中起重要參與作用[7]。沙庫巴曲纈沙坦是沙庫巴曲、纈沙坦按照摩爾比1:1組成，為腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑復合物，兩藥聯(lián)合可擴張血管，減少腎素、醛固酮釋放，改善心室重構[8]。Mcmurray等[9]研究結果顯示，與依那普利相比，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的CHF患者心血管死亡風險降低20%。沙庫巴曲纈沙坦的目標劑量為200 mg/d，本研究主要選取射血分數(shù)降低心力衰竭的患者為研究對象，該類患者因心臟功能受損血壓降低，臨床治療發(fā)現(xiàn)相當一部分患者未到達目標劑量，應以最大耐受劑量和血壓達標為主，故采用沙庫巴曲纈沙坦治療期間應密切關注患者血壓變化，及時調整藥物用量。

本研究中，觀察組患者治療后NT-proBNP水平低于對照組，LVEF、LVEDD高于對照組，6MWT步行距離長于對照組（P＜0.05），說明與培哚普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可更好地改善心功能受損情況。張黎黎等[10]研究結果發(fā)現(xiàn)，接受沙庫巴曲纈沙坦治療CHF后NT-proBNP水平低于接受依那普利治療的患者（P＜0.05）。此外，觀察組24 h尿量、心率改善情況均高于對照組（P＜0.05），考慮與沙庫巴曲纈沙坦可抑制利鈉肽降解，提高利鈉肽水平，增加內源性利鈉肽的利尿作用有關，進一步說明了沙庫巴曲纈沙坦的保護心功能作用。

CHF與血管內皮功能障礙互為因果關系，CHF患者在剪切力降低、內分泌系統(tǒng)激活、炎性反應等多種因素影響下引起內皮功能障礙，而血管內皮功能障礙可造成血管內皮細胞受損，產生的內源性物質分泌失調，對血管內皮的調節(jié)作用減弱，從而造成冠脈血流循環(huán)不足，心排血量減少，加重心臟負荷，引起心室重構[11]。本研究中，觀察組治療后血管內皮功能障礙改善情況優(yōu)于對照組（P＜0.05）。沙庫巴曲纈沙坦可抑制RAAS系統(tǒng)，減少利鈉肽分泌，對抗血管收縮效應，減少醛固酮、ET-1等釋放，改善血管內皮功能。CHF發(fā)生、進展過程中會伴隨AngⅡ水平顯著升高，增加了血液動力學障礙，加重心臟負荷，導致心肌壞死。本研究中，觀察組患者AngⅡ水平顯著低于對照組（P＜0.05），原因可能為沙庫巴曲纈沙坦在改善血管內皮功能方面更具優(yōu)勢，可緩解血液動力學障礙，降低AngⅡ水平。FGF23由多骨細胞產生，人體FGF23長期處于高濃度，可能造成血管內皮功能障礙、心肌肥厚、心室重構等有關；有研究指出[12]，F(xiàn)GF23通過激活自身受體所作用信號通路引起心肌肥厚癥狀，可參與多種心血管疾病的病理生理過程。Akhabue等[13]研究指出，高濃度FGF23水平升高與CHF發(fā)生風險顯著增加密切相關，可能作為評估CHF重要的標志物之一。本研究中，觀察組患者治療后FGF23水平低于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓合并慢性心力衰竭患者中，可改善血管內皮功能、降低AngⅡ、FGF23，改善心功能，增加24 h尿量，且無明顯不良反應，可作為臨床治療CHF藥物的新選擇。