何承波

人類是否做足了準(zhǔn)備，以應(yīng)對(duì)一個(gè)長(zhǎng)期公認(rèn)的致命病毒的暴發(fā)？最近烏干達(dá)的埃博拉疫情，給全球公共衛(wèi)生事業(yè)帶來(lái)了新的疑問(wèn)。

10月初，在烏干達(dá)首都坎帕拉，一位患者患上了一種很致命的出血性熱病，死在了當(dāng)?shù)氐膰?guó)家轉(zhuǎn)診醫(yī)院，死因不明。

幾天之后，醫(yī)生和專家們才確定，這是埃博拉病毒，而且屬于相對(duì)罕見(jiàn)的蘇丹毒株。

事實(shí)上，埃博拉在烏干達(dá)已呈暴發(fā)之勢(shì)。過(guò)去兩個(gè)月里，確診病例總計(jì)73例，其中38人死亡。

9月20日，烏干達(dá)政府宣布了第一例埃博拉確診病人，而0號(hào)病人要追溯到什么時(shí)候，沒(méi)人知道。此時(shí)，不少金礦區(qū)已經(jīng)集中暴發(fā)了疫情。有的礦區(qū)比鄰繁華的交通要道，曾一度引發(fā)國(guó)際社會(huì)的不安。

果不其然，病毒最終還是悄然進(jìn)入了首都。坎帕拉擁有人口300多萬(wàn)，在東非算是一個(gè)繁華城市，作為經(jīng)濟(jì)樞紐，連通著盧旺達(dá)、布隆迪和剛果民主共和國(guó)東部等內(nèi)陸經(jīng)濟(jì)體。商客往來(lái)，絡(luò)繹不絕。

埃博拉是一種很致命的病毒，平均死亡率在50%左右，有的地方甚至高達(dá)90%。1976年，該病毒首次發(fā)現(xiàn)于埃博拉河畔，并以此得名。病人始于高燒、頭痛、喉嚨痛、關(guān)節(jié)腹部疼痛等，很快，身體任何孔會(huì)出血，包括鼻、口、肛門、生殖器官或針孔。

目前已發(fā)現(xiàn)的埃博拉病毒有6個(gè)亞種。其中，波及人類社會(huì)的主要有兩種：扎伊爾毒株，首次于扎伊爾北邊城鎮(zhèn)暴發(fā)；蘇丹毒株，首次在蘇丹棉花廠工人身上發(fā)現(xiàn)。

距離蘇丹毒株的上一次暴發(fā)，已有10年了。這期間，一直沒(méi)有任何該毒株的疫苗進(jìn)入人體測(cè)試，也沒(méi)有任何藥物進(jìn)入審批。如今僅有扎伊爾疫苗，也無(wú)法證明可對(duì)其生效。

眼下，蘇丹毒株的卷土重來(lái)，打了東非國(guó)家一個(gè)措手不及。

那么問(wèn)題來(lái)了，正經(jīng)歷新冠疫情洗劫的人類社會(huì)，將如何應(yīng)對(duì)類似的傳染病？后新冠時(shí)代的疫苗研發(fā)，能否跑贏病毒的傳播？

每一種疫苗的研發(fā)，背后總有精彩紛呈的獨(dú)特故事。埃博拉疫苗也不例外。

20多年里，數(shù)度擱置，不斷流產(chǎn)，埃博拉疫苗經(jīng)歷了一系列的曲折，有些是偶然的，有些是不太偶然的，有些本不該如此發(fā)生的、但最終發(fā)生了。

埃博拉疫苗好像是成功了，但此消彼長(zhǎng)，病毒家族的另一支脈，卷土重來(lái)。

20世紀(jì)90年代初，耶魯大學(xué)一位名叫約翰·杰克·羅斯的科學(xué)家，一直在琢磨一種牲畜病毒—水泡性口炎病毒（VSV），他試圖找出一種方法，將其改造成某種疫苗載體系統(tǒng)。VSV能感染人，但不會(huì)使人生病。免疫系統(tǒng)對(duì)該病毒的反應(yīng)很快，而且誘發(fā)的抗體水平也高。

如果它能被設(shè)計(jì)成流感或艾滋病毒等病毒病原體的基因，那么它就可以成為一種疫苗的有效載體。

羅斯的小組在VSV中加入了一種流感病毒的蛋白質(zhì)，將其注射到小鼠體內(nèi)。中和抗體反應(yīng)非?？?，小鼠也得到了完全的保護(hù)。

羅斯證明，VSV可以作為禽流感、麻疹、SARS和其他病原體實(shí)驗(yàn)性疫苗的載體。

但是，沒(méi)有足夠安全的實(shí)驗(yàn)室，羅斯沒(méi)辦法驗(yàn)證VSV對(duì)埃博拉病毒的疫苗是否有效。理論上，它應(yīng)該是可行的。

羅斯與全世界100多家實(shí)驗(yàn)室分享了他的VSV載體。其中一間，位于德國(guó)的馬爾堡。正是在那里，1967年，實(shí)驗(yàn)室工作人員感染了一種令人聞風(fēng)喪膽的病毒—馬爾堡病毒，它跟后來(lái)的埃博拉一樣，來(lái)源于非洲，屬于絲狀病毒，死亡率也奇高。

當(dāng)?shù)氐目茖W(xué)家漢斯·迪特·克倫克拿到羅斯的VSV載體后，開(kāi)始反思：馬爾堡病毒和埃博拉病毒被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)20-30年了，竟然沒(méi)有任何疫苗方面的研究，他決定改變這個(gè)現(xiàn)狀，隨即拋開(kāi)了流感，鉆進(jìn)了埃博拉的世界。

有研究表明，埃博拉病毒具有治病效應(yīng)的蛋白中，一種是糖蛋白?？藗惪诵〗M成功將其替換VSV病毒表面的糖蛋白與G蛋白，制造了一種混合病毒，但由于實(shí)驗(yàn)室封閉性不夠，沒(méi)辦法進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

彼時(shí)，全世界很少有達(dá)到4級(jí)生物安全（P4）的實(shí)驗(yàn)室，可用于埃博拉或馬爾堡這種致命病毒的研究。

大西洋彼岸，加拿大溫尼伯的國(guó)家微生物實(shí)驗(yàn)室，建造了18年，終于在1999年投入運(yùn)行。4級(jí)生物安全，是研究埃博拉病毒所需的安全等級(jí)。跟克倫克短暫共事過(guò)的病毒學(xué)家海因茨·費(fèi)爾德曼，決定前往那里任職。臨走前，他帶走一份VSV載體樣本。

但費(fèi)爾德曼一心只想著用來(lái)研究糖蛋白，他對(duì)疫苗沒(méi)有任何興趣。

一個(gè)偶然的場(chǎng)合，他聽(tīng)到了美國(guó)NIH疫苗研究中心主任加里·納貝爾的演講，后者提出觀點(diǎn)，說(shuō)糖蛋白是埃博拉病毒感染動(dòng)物和人時(shí)造成嚴(yán)重?fù)p害的原因。

他想證明，權(quán)威如納貝爾之流，也可能出錯(cuò)了。他們用含有埃博拉糖蛋白的VSV病毒感染了小鼠。如果納貝爾的理論是正確的，這種蛋白質(zhì)應(yīng)該對(duì)小鼠造成毒性，事實(shí)上并沒(méi)有任何傷害。

靈機(jī)一動(dòng)，他們把這些小鼠暴露在埃博拉病毒下，小鼠依然完好無(wú)損。而沒(méi)有接觸過(guò)VSV病毒的小鼠，全部死亡。這說(shuō)明，VSV病毒的確有疫苗作用。

埃博拉疫苗的故事，就是這么開(kāi)始的。

研究工作還沒(méi)怎么開(kāi)展，另一種令人震驚的新疾病卻來(lái)了。2003年，中國(guó)、越南、新加坡和加拿大多倫多，先后出現(xiàn)了SARS疫情。

費(fèi)爾德曼的實(shí)驗(yàn)室，成立了特殊病原體小組，投入了關(guān)于SARS的研究，試圖確定是什么導(dǎo)致了這種新疾病，如何控制它。一些常規(guī)工作被擱置了，也包括埃博拉疫苗研究。

歷史往往具有一定的巧合性。2012年，阿拉伯半島的駱駝身上，另一種冠狀病毒也躍入人體。這兩次短兵相接，使人類科學(xué)家得以認(rèn)識(shí)冠狀病毒的基因結(jié)構(gòu)。2020年新冠病毒在全球蔓延，疫苗研究得以快速響應(yīng)，也得益于這樣的斗爭(zhēng)經(jīng)驗(yàn)。

回到埃博拉疫苗，SARS疫情的幾年后，費(fèi)爾德曼團(tuán)隊(duì)的小鼠實(shí)驗(yàn)才得以復(fù)制到非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上。接觸到VSV的猴子，在本應(yīng)是致命的埃博拉病毒中，幸存下來(lái)。

這是一個(gè)令人激動(dòng)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，加載了埃博拉糖蛋白的改良版VSV載體不僅安全，而且可以作為有效疫苗的基礎(chǔ)。

但有一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題：埃博拉被發(fā)現(xiàn)30多年來(lái)，死亡人數(shù)大約1300人。埃博拉只出現(xiàn)在非洲貧困國(guó)家，對(duì)此制藥公司不會(huì)有任何興趣。畢竟，疫苗的開(kāi)發(fā)成本高昂，保底10億美元。

對(duì)于費(fèi)爾德曼來(lái)說(shuō)，興奮感轉(zhuǎn)瞬即逝，如同在酒吧喝完一杯啤酒，接著投入了新工作。

2008年，他離開(kāi)了溫尼伯的實(shí)驗(yàn)室，似乎沒(méi)人再記得埃博拉疫苗這回事了—此后在美國(guó)，他一次又一次地申請(qǐng)埃博拉研究的資金，一次又一次被拒。

但2009年3月發(fā)生了一個(gè)意外。一名德國(guó)研究人員在做小鼠實(shí)驗(yàn)時(shí)，被針頭刺傷了手指，針頭穿透了三層手套，她的皮膚被刺破。

要命的是，針頭含有埃博拉病毒。

這種實(shí)驗(yàn)室事故，非同小可。

她被送到漢堡大學(xué)醫(yī)療中心，那里的專家跟加拿大的埃博拉研究人員取得了聯(lián)系。結(jié)論是，暴露后的48小時(shí)內(nèi)，注射“疫苗”，可以提高存活率。但問(wèn)題是，現(xiàn)在的VSV埃博拉“疫苗”，只在動(dòng)物身上測(cè)試過(guò)，在人體的效果如何，沒(méi)人知道。

最終，這名女性研究員，還是接受了來(lái)自加拿大的“疫苗”—甚至不能稱為疫苗產(chǎn)品，只是一份動(dòng)物用的研究材料。

趕在第48小時(shí)，“疫苗”跨越大西洋，注射到了研究員的體內(nèi)。

次日，研究員出現(xiàn)發(fā)燒癥狀，可能是免疫系統(tǒng)被激活，也可能是埃博拉感染的早期癥狀。

好在，沒(méi)多久燒就退了。至于是疫苗起了作用，還是壓根就沒(méi)感染，沒(méi)人知道。但這一結(jié)果，令科學(xué)家們感到欣慰，也間接推動(dòng)了埃博拉疫苗的部署。

此時(shí)，加拿大國(guó)家微生物實(shí)驗(yàn)室埃博拉疫苗項(xiàng)目，由病毒學(xué)家加里·科賓格負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)。加拿大政府給了他們一筆200萬(wàn)美元的撥款，杯水車薪，但來(lái)之不易。

代價(jià)就是，此后每年，部門負(fù)責(zé)人都要向上級(jí)闡述，為什么要研究埃博拉疫苗。這筆錢其實(shí)是國(guó)防部撥的，用來(lái)資助關(guān)于生物恐怖主義工具的研究。

科賓格團(tuán)隊(duì)研究的是扎伊爾埃博拉病毒，這是埃博拉病毒最主要的亞型之一。在此之前，這種病毒只在非洲暴發(fā)，對(duì)于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家而言，那里的疾苦，太過(guò)于遙遠(yuǎn)。

科學(xué)家們與各種大小制藥公司交談，尋找開(kāi)發(fā)伙伴，唯一感興趣的是一家名為BioProtection Systems的小公司，隸屬于NewLink。

科學(xué)家很快發(fā)現(xiàn)，自己被精明的商人擺了一道。

按協(xié)定，該公司同意為其開(kāi)發(fā)的每個(gè)產(chǎn)品向加拿大政府（專利持有方）支付約15.6萬(wàn)美元。加拿大政府還將從一些銷售中獲得特許權(quán)使用費(fèi)。

但這是空頭支票。一直到該公司并入一家名叫Lumos Pharma的公司，埃博拉疫苗的開(kāi)發(fā)，都沒(méi)有任何推進(jìn)。

BioProtection Systems壓根沒(méi)有開(kāi)發(fā)的打算，埃博拉疫苗不過(guò)是其撈錢的幌子，用來(lái)增加其資產(chǎn)組合，吸引外界投資。

時(shí)間來(lái)到2014年3月23日，世衛(wèi)組織報(bào)告了幾內(nèi)亞的埃博拉疫情，80人感染，59人死亡。疫情迅速演變。一周之內(nèi)，幾內(nèi)亞首都、鄰國(guó)紛紛出現(xiàn)了疫情。

這是歷史上最兇猛的一波埃博拉疫情，2014年12月17日世衛(wèi)組織報(bào)告，在疫情肆虐的利比里亞、塞拉利昂和幾內(nèi)亞等西非三國(guó)，感染病例達(dá)19031人，其中7373人死亡。

早在疫情之初，遠(yuǎn)在加拿大的科賓格密切關(guān)注著這一切。

他向世衛(wèi)組織提出了疫苗供應(yīng)的建議，但被拒絕了。畢竟，未經(jīng)人體測(cè)試的“疫苗”，有多少風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)人知道。世衛(wèi)組織的拒絕，倒也無(wú)可厚非。

在可怕的埃博拉面前，這些風(fēng)險(xiǎn)又何足為懼呢？科賓格沒(méi)有放棄，輾轉(zhuǎn)找到了無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織。經(jīng)由該組織的埃博拉專家Armand Sprecher的倡議和警告，無(wú)國(guó)界醫(yī)生開(kāi)始推動(dòng)使用VSV疫苗。

2014年8月8日，世衛(wèi)組織宣布埃博拉疫情為“國(guó)際突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。9月，埃博拉病毒跨過(guò)大西洋和地中海分別抵達(dá)北美洲和歐洲，很快，美國(guó)和西班牙相繼報(bào)道出現(xiàn)感染者。

國(guó)際社會(huì)，這回終于慌了。

世衛(wèi)組織也得出結(jié)論：實(shí)驗(yàn)性疫苗是“道德上的當(dāng)務(wù)之急”。另一邊，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）開(kāi)始了一期實(shí)驗(yàn)，以確定VSV埃博拉疫苗的合適劑量。

諷刺的是，VSV埃博拉疫苗的持有方，BioProtection Systems及其母公司NewLink，壓根不具備疫苗生產(chǎn)能力，專業(yè)度也堪憂。

世衛(wèi)組織只好選擇了默沙東公司，后者企圖跟NewLink談判，以獲得疫苗的制備和分銷權(quán)。

但是，西非疫情還在肆虐，談判卻沒(méi)完沒(méi)了。

一直到2014年12月，以默沙東公司支付5000萬(wàn)美元為代價(jià)，事情才有了著落，實(shí)驗(yàn)終于啟動(dòng)。

但問(wèn)題沒(méi)完，而且看上去更嚴(yán)重，作為一期實(shí)驗(yàn)的參與者，科賓格發(fā)現(xiàn)，早期費(fèi)爾德曼實(shí)驗(yàn)用的疫苗，是一種名為Mayinga的扎伊爾埃博拉病毒的糖蛋白。

但現(xiàn)在的實(shí)驗(yàn)中，科賓格發(fā)現(xiàn)，某些關(guān)鍵結(jié)構(gòu)卻變了，糖蛋白不一樣了。現(xiàn)在用的是另一種扎伊爾埃博拉病毒。

原來(lái)，在溫尼伯實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)達(dá)十多年的工作迭代中，一位名叫阿利蒙蒂的科學(xué)家，根據(jù)上級(jí)指示，曾使用了不同的糖蛋白，這一更改，并未記錄在案。

從醫(yī)學(xué)監(jiān)管角度來(lái)看，這是一個(gè)極其嚴(yán)重的問(wèn)題?？瀑e格寫(xiě)郵件給美國(guó)FDA，沒(méi)有收到回復(fù)。而此時(shí)，緊急疫苗的實(shí)驗(yàn)，正在緊鑼密鼓進(jìn)行中。疫苗一出來(lái)，科賓格給美國(guó)蒙大拿州的費(fèi)爾德曼緊急寄送了一批樣本，讓他能夠在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中測(cè)試一下，得到?jīng)]有問(wèn)題的答復(fù)后，他才安心下來(lái)。

停滯了十多年的埃博拉疫苗，也是在病毒威脅迫在眉睫的情況下，終于迎來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)。葛蘭素史克公司、強(qiáng)生公司，也紛紛開(kāi)啟了對(duì)埃博拉疫苗的研發(fā)。

2018年春，當(dāng)埃博拉病毒在剛果暴發(fā)，剛果政府同意根據(jù)一項(xiàng)“人道使用”協(xié)議，使用疫苗。至今，該國(guó)已有超過(guò)26萬(wàn)人接種了疫苗。

2019年11月11日，歐盟批準(zhǔn)了默沙東公司的埃博拉疫苗Ervebo，主要用于扎伊爾毒株的預(yù)防，這是首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)許可的埃博拉疫苗。隨后，美國(guó)FDA也予以批準(zhǔn)。

長(zhǎng)達(dá)20多年的埃博拉疫苗開(kāi)發(fā)歷程，走得跌跌撞撞，數(shù)度夭折，險(xiǎn)象叢生，總算迎來(lái)一個(gè)不錯(cuò)的結(jié)局。

但真的圓滿了嗎？未必。

眼下的難題，又來(lái)了。

蘇丹版本的埃博拉病毒，還在持續(xù)擴(kuò)散，何時(shí)能撲滅，會(huì)不會(huì)蔓延到國(guó)際社會(huì)，還是個(gè)未知數(shù)。

可以確定的是，蘇丹毒株和扎伊爾毒株有著很大程度的不同。默沙東和強(qiáng)生研發(fā)的兩種疫苗，對(duì)此起不到作用。

當(dāng)然，這個(gè)問(wèn)題并非來(lái)自人類的短視和惰性。

現(xiàn)實(shí)在于，過(guò)去十多年來(lái)，蘇丹毒株似乎毫無(wú)蹤跡，科學(xué)家們也沒(méi)有任何機(jī)會(huì)認(rèn)識(shí)它。所以，疫苗與藥物的開(kāi)發(fā)，能不能跟上疫情傳播的速度，誰(shuí)也說(shuō)不好。

疫苗的開(kāi)發(fā)，不僅僅是技術(shù)層面的問(wèn)題。回顧一下，新冠之前，有史以來(lái)最快的疫苗—治療腮腺炎的疫苗也花了四年時(shí)間。而大部分疫苗的研發(fā)周期都超過(guò)10年。

疫苗開(kāi)發(fā)是個(gè)大工程，耗資巨大，周期漫長(zhǎng)，既是個(gè)科學(xué)問(wèn)題，也是經(jīng)濟(jì)問(wèn)題、政治問(wèn)題。地區(qū)的不平等，信息的不對(duì)稱，有時(shí)也會(huì)加劇這個(gè)游戲規(guī)則的復(fù)雜性。

埃博拉疫苗的研發(fā)，更是一個(gè)典型案例，深刻揭示了人類面對(duì)區(qū)域性致命傳染病的潛在態(tài)度。

好在，近幾年的變化也是有的。畢竟，新冠疫情教會(huì)了我們很多。

2020年1月10日，從中國(guó)科學(xué)家首次發(fā)表新冠的基因序列，到第一款90%有效的疫苗誕生，僅用了10個(gè)月。隨后的一年內(nèi)，一半的人類接種了疫苗。這樣的速度，擱在過(guò)去的醫(yī)學(xué)史是很難想象的。

新冠疫苗的開(kāi)發(fā)、實(shí)驗(yàn)、測(cè)試和制備、分銷，堪稱人類歷史的一場(chǎng)奇跡。

一方面，是新冠疫情加速了新技術(shù)、新工具的革新。比如，mRNA疫苗的出現(xiàn)，讓疫苗開(kāi)發(fā)變得更加快速、便捷、廉價(jià)。

新冠疫情，正在加速這些疫苗平臺(tái)的商業(yè)化，它們的應(yīng)用前景，將逐漸打開(kāi)。好消息是，最新的艾滋病mRNA疫苗已進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)階段。

更重要的是，疫情革新了我們應(yīng)對(duì)病毒和疫苗研發(fā)的機(jī)制。

以往，病毒的基因測(cè)序、演化路徑的追蹤，都是單點(diǎn)突破。新冠疫情下，盡管國(guó)境多被阻斷，但人類的響應(yīng)力和合作效率似乎空前提高了，病毒演化樹(shù)的構(gòu)建和更新，幾乎做到了實(shí)時(shí)進(jìn)行。得益于全球協(xié)作，疫苗的生產(chǎn)和交付，也比以往任何時(shí)候都高效。

烏干達(dá)的埃博拉疫情暴發(fā)后，國(guó)際社會(huì)的響應(yīng)速度，也是空前的。世衛(wèi)組織表示，如果想在最多一兩個(gè)星期內(nèi)開(kāi)始一項(xiàng)試驗(yàn)，我們會(huì)做所有能做的努力。

烏干達(dá)疫情暴發(fā)一個(gè)月內(nèi)，已有三種疫苗開(kāi)始了早期測(cè)試，以確保它們?cè)谌梭w中的安全性。另外還有6種候選疫苗，也在開(kāi)發(fā)中。

這跟2014年形成了鮮明的對(duì)比，彼時(shí)，因?yàn)橐恍┗奶频募m紛，硬生生拖了8個(gè)月，實(shí)驗(yàn)才開(kāi)始。如果是傳染性更強(qiáng)的病毒，局面將很難想象。