邢躍櫳 曲 賽 倪德生 陳國梁 張 凱 楊 佳

1.浙江省金華市人民醫(yī)院肝膽胰胃腸外二科，浙江金華 321000；2.浙江省金華市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江金華 321000；3.甘肅省人民醫(yī)院普外科，甘肅蘭州 730000

膽囊癌是發(fā)生于膽囊的惡性腫瘤，在全世界范圍內(nèi)消化道系統(tǒng)腫瘤種中居第三位，常見于發(fā)展中國家及一些經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)，癌癥惡性程度高，患者預后極差，5 年總生存率低于5%[1-2]。目前膽囊癌的確切發(fā)病機制仍不明確，且因患者患病早期并無特異性臨床癥狀，早期診斷較為困難，易被忽視或者誤診，大部分患者就診時已屬于局部晚期[3]。目前手術(shù)仍是膽囊癌的首選治療方案，也是膽囊癌患者可能獲得治愈的唯一途徑[4]。但手術(shù)切除屬于創(chuàng)傷性操作，患者術(shù)中出血風險較高，加之該癌癥患者年齡偏高、術(shù)后發(fā)并發(fā)癥較多，在圍手術(shù)期進行輸血有時難以避免[5]。而圍手術(shù)期輸血對惡性腫瘤患者術(shù)后生存及無瘤生存的影響仍存在爭議。有研究指出[6-7]，圍手術(shù)期輸血對胰腺癌、胃癌等惡性腫瘤患者術(shù)后無瘤生存、總生存期均存在不良影響，但也有報道[8]顯示圍手術(shù)期輸血對惡性腫瘤術(shù)后生存及無瘤生存并無明顯影響，而關(guān)于圍手術(shù)期輸血對膽囊癌患者術(shù)后生存及無瘤生存情況的影響如何則尚無針對性報道?；诖?，本研究分析膽囊癌切除術(shù)圍手術(shù)期輸血對患者生存及無瘤生存的影響，為膽囊癌手術(shù)治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015 年6 月至2019 年6 月于浙江省金華市人民醫(yī)院和甘肅省人民醫(yī)院接受膽囊癌切除術(shù)治療的72 例患者臨床資料，根據(jù)圍手術(shù)期是否輸血分為輸血組33 例、非輸血組39 例。納入標準：順利完成膽囊癌切除術(shù)，且經(jīng)術(shù)后病理證實為膽囊癌；原發(fā)性膽囊癌；臨床資料完整，隨訪至術(shù)后＞24 個月。排除標準：術(shù)前接受其他抗腫瘤治療；術(shù)前存在遠處轉(zhuǎn)移；同期合并其他惡性腫瘤；既往有肝膽手術(shù)病史；術(shù)前6 個月內(nèi)有輸血史；心肺肝腎功能不全；死因與膽囊癌進展或腫瘤復發(fā)無關(guān)；隨訪失聯(lián)。本研究輸血組包括在圍手術(shù)期輸懸浮紅細胞、新鮮冰凍血漿或兩者均有輸注，未輸血組患者未接受任何血制品的輸注。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準（IBR-2017008-R）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者臨床資料、術(shù)中資料和術(shù)后病理資料，統(tǒng)計患者的基本情況[性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、臨床表現(xiàn)、合并癥、圍手術(shù)期輸血情況等]、病理特點（腫瘤部位、臨床TNM 分期、組織學分級、組織侵犯）等。TNM 分期、組織學分級、組織侵犯參照美國癌癥聯(lián)合委員會與國際抗癌聯(lián)盟聯(lián)合制定的標準[9]。

1.2.2 隨訪 患者術(shù)后通過電話、住院病歷、門診等形式隨訪腫瘤復發(fā)情況及術(shù)后生存情況，術(shù)后第1 年每個月隨訪1 次，后每3 個月隨訪1 次，隨訪截至2021 年10 月。統(tǒng)計患者無瘤生存率、總生存率。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析?；颊咭话阗Y料的傾向性匹配評分法按1∶1 最近鄰匹配法匹配。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存率比較采用log-rank 檢驗，預后多因素分析采用Cox風險回歸分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

由于基線資料，年齡、TNM 分期在兩組中分布不均勻，經(jīng)傾向性匹配評分法按1∶1 比例排除相關(guān)混雜因素，最終獲得30 對基線資料均衡可比的患者。經(jīng)傾向性匹配后，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 生存分析

隨訪截至2021 年10 月，輸血組中位生存期為12 個月，未輸血組中位生存期為24 個月；輸血組術(shù)后1、2 年總生存率分別為50.00%和36.67%，未輸血組術(shù)后1、2 年總生存率分別為73.33%和60.00%。兩組總生存期比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.338，P ＜0.05）。見圖1。輸血組術(shù)后1、2 年無瘤生存率分別為40.00%和26.67%，未輸血組術(shù)后1、2 年無瘤生存率分別為63.33%和46.67%。兩組無瘤生存期比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.179，P ＜0.05）。見圖2。

圖1 兩組術(shù)后2 年Kaplan-Meier 生存曲線

圖2 兩組術(shù)后2 年Kaplan-Meier 無瘤生存曲線

2.3 影響膽囊癌切除術(shù)后患者總生存、無瘤生存的Cox 風險回歸模型分析

將性別（男=1、女=2），年齡（＞60 歲=1、≤60 歲=2），BMI（＞21.39 kg/m2=1、≤21.39 kg/m2=2），圍手術(shù)期是否輸血（輸血=1、未輸血=2），臨床癥狀（各項癥狀中是=1、否=2），合并癥（各項疾病中是=1、否=2），腫瘤部位（膽囊體底部=1、頸部和膽囊管=2），TNM 分期（Ⅲ期=1、Ⅳ期=2），組織學分級（G1～G2=1、G3～G4=2），分化程度（低分化=1、中分化=2、高分化=3），肝侵犯（是=1、否=2），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（有=1、無=2）情況納入Cox風險回歸模型。結(jié)果顯示，在校正TNM 分期、肝侵犯因素后，圍手術(shù)期輸血使患者死亡風險增加2.021 倍，使患者腫瘤復發(fā)風險增加1.762 倍。見表2。繪制Schoenfeld 殘差與實踐t 的關(guān)系圖判定比例風險假設(shè)，提示滿足風險比例假設(shè)。見圖3～4。

表2 影響膽囊癌切除術(shù)后患者總生存、無瘤生存的Cox 風險回歸模型分析

圖3 總生存期Cox 回歸模型的Schoenfeld 殘差趨勢檢驗

圖4 無瘤生存期Cox 回歸模型的Schoenfeld 殘差趨勢檢驗

3 討論

膽囊癌起病隱匿，具有高度惡性，且易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝臟轉(zhuǎn)移，患者預后差[10]。近年來，膽囊癌發(fā)病率有逐年升高趨勢，備受外科界關(guān)注[11]。手術(shù)仍是膽囊癌患者獲得長期生存的首要治療手段，但通過手術(shù)治療后患者仍存在較高的復發(fā)風險[12]。針對行膽囊癌根治術(shù)的患者，術(shù)后如何延長其生存期及提高其生活質(zhì)量仍是臨床研究的重點內(nèi)容之一。而李利紅等[13]報道顯示，圍手術(shù)期輸血可能通過影響機體免疫功能、增加惡性腫瘤患者術(shù)后感染及其他并發(fā)癥風險等方面，增加患者腫瘤復發(fā)的風險、影響患者術(shù)后生存率。但目前圍手術(shù)期輸血在不同惡性腫瘤中的影響情況報道不一，部分學者[14-15]研究結(jié)果與李利紅等[13]一致，認為輸血會影響機體免疫、凝血等機制，進而影響患者預后；也有研究認為圍手術(shù)期輸血對惡性腫瘤患者預后來說是一個混雜因素[16]，且關(guān)于行膽囊癌根治術(shù)的患者影響如何也少有報道，值得臨床探究。

因腫瘤手術(shù)創(chuàng)傷性大，患者失血量大，大量失血后可造成患者術(shù)后體液紊亂、營養(yǎng)不良、免疫功能下降等不良影響，而輸血則可增強患者攜氧能力、改善患者血液微循環(huán)，進而能夠改善患者術(shù)后的貧血癥狀和生活質(zhì)量，故圍手術(shù)期輸血在惡性腫瘤手術(shù)中較為常見[17-18]。但現(xiàn)有研究顯示[19]，圍手術(shù)期輸血雖可改善患者術(shù)后貧血，但并不能提高疾病預后，甚至影響患者術(shù)后腫瘤復發(fā)率和生存率。本研究回顧性分析膽囊癌切除術(shù)患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)輸血組與未輸血組年齡、臨床分期的資料存在明顯差異，提示膽囊癌根治術(shù)后輸血的多為高齡、臨床分期晚的患者。通過傾向性匹配評分法排除混雜因素后，分析輸血組和未輸血患者總體生存情況和無瘤生存情況發(fā)現(xiàn)，輸血組術(shù)后1、2 年總生存率、無瘤生存率低于未輸血組，提示膽囊癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期輸血可增加腫瘤復發(fā)風險，降低患者術(shù)后生存率。圍手術(shù)期輸血對患者術(shù)后生存及無瘤生存的影響可能與輸血對機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響和發(fā)生輸血相關(guān)并發(fā)癥的等因素有關(guān)，尤其是圍手術(shù)期輸血可能會抑制機體免疫功能[20-21]。機體發(fā)揮正常的免疫功能需要淋巴細胞、單核細胞等免疫細胞相互作用，而有研究[22-23]指出，圍手術(shù)期輸血時，在輸注的紅細胞中不能完全清除白細胞，殘留的白細胞和凋亡的細胞可能影響相關(guān)因子的生成，從而抑制激活Treg 細胞、抑制自然殺傷細胞，使機體處于免疫抑制狀態(tài)，從而增加腫瘤復發(fā)風險，但具體機制仍有待深入探究。本研究Cox 風險回歸分析顯示，校正TNM 分期、肝侵犯后，圍手術(shù)期輸血使患者死亡和腫瘤復發(fā)的風險分別增加2.021、1.762 倍，但溫志堅等[24]在分析BMI 與膽囊癌患者預后的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，有無輸血并非影響膽囊癌患者預后的獨立危險因素，這可能與其研究納入部分姑息治療的患者有關(guān)。TNM 分期大、肝侵犯均意味著患者病情更為嚴重[25-26]，針對此類患者應在術(shù)中仔細清掃淋巴組織，明確肝切除范圍，術(shù)中合理使用止血工具進行充分止血，避免不必要的輸血，術(shù)后則可考慮通過補充鐵劑、葉酸等方式糾正患者術(shù)后貧血，且輸血時盡可能避免異體輸血。

綜上所述，膽囊癌切除術(shù)后圍手術(shù)期輸血是影響患者術(shù)后腫瘤復發(fā)和生存情況的獨立危險因素，應謹慎對待患者圍手術(shù)期輸血，盡可能避免不必要的輸血。但本研究樣本量較少、隨訪時間較短，且未能細分不同輸血量對患者生存和無瘤生存的情況影響是否存在差異，仍有待在后續(xù)研究中加以改進。