丁 勇 史振宇

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)是血液在靜脈系統(tǒng)內(nèi)異常凝集，阻塞血管而引起的一系列病癥；主要包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis, DVT)形成和肺栓塞(pulmonary thromboembolism, PE)，常見(jiàn)于部分住院或門(mén)診就診的高危人群。嚴(yán)重的PE會(huì)導(dǎo)致患者猝死，故目前國(guó)內(nèi)正不斷提升院內(nèi)VTE的防治水平。惡性腫瘤是引發(fā)VTE的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)2007—2016年涉及國(guó)內(nèi)90家醫(yī)院的105 723例VTE確診患者的全國(guó)性調(diào)查研究顯示，VTE患者的住院率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，而VTE住院患者中合并腫瘤的比例由4.2%增高至18.2%[1]。同時(shí)，VTE發(fā)生機(jī)制的Virchow三聯(lián)征研究[2]結(jié)果表明，惡性腫瘤患者的病程與VTE發(fā)生密切相關(guān)。腫瘤患者的VTE發(fā)生率是普通人群的4～7倍[3]，且VTE已成為腫瘤患者的第二大死因[4]?；诖耍陙?lái)國(guó)內(nèi)外在腫瘤合并VTE的預(yù)防與治療方面開(kāi)展了多項(xiàng)研究。本文將對(duì)腫瘤合并VTE防治的最新指南推薦及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行綜述。

1 腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防

目前，腫瘤合并VTE的預(yù)防主要針對(duì)最易發(fā)生VTE的兩大類(lèi)腫瘤人群。首先是因?yàn)槟[瘤活動(dòng)期而住院治療的患者，其中主要針對(duì)進(jìn)行外科手術(shù)的圍手術(shù)期腫瘤患者；其次為需行化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱(chēng)化療)或生物治療于門(mén)診就診的腫瘤患者。

1.1 腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防的指南推薦 依據(jù)近期的指南[5-6]，對(duì)于外科手術(shù)圍手術(shù)期腫瘤患者建議采用Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表(表1)評(píng)估VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：<3分的低危腫瘤患者建議采用基礎(chǔ)預(yù)防(包括加強(qiáng)健康教育；足踝主動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，被動(dòng)擠壓小腿肌群；盡早下床活動(dòng)；避免脫水)聯(lián)合機(jī)械預(yù)防策略；≥3分的中高?；颊?，建議在排除抗凝禁忌證后行預(yù)防性抗凝；如中高危患者存在出血風(fēng)險(xiǎn)，可先采用機(jī)械預(yù)防，待出血風(fēng)險(xiǎn)被控制后盡早開(kāi)啟藥物預(yù)防。藥物預(yù)防首選低分子肝素皮下注射。雖然越來(lái)越多的證據(jù)表明，直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants, DOACs)對(duì)腫瘤合并VTE的預(yù)防有效，但尚缺乏高級(jí)別證據(jù)證實(shí)相關(guān)藥物在圍手術(shù)期腫瘤患者行預(yù)防抗凝治療中的確切作用，因此沒(méi)有獲得直接推薦。同時(shí)，指南建議預(yù)防性抗凝治療的時(shí)間應(yīng)覆蓋患者整個(gè)住院時(shí)間或至少維持應(yīng)用7～10 d，但對(duì)于高危的行腹盆腔腫瘤手術(shù)患者，如胃腸道惡性腫瘤手術(shù)、存在VTE病史、麻醉時(shí)間>2 h、臥床休息≥4 d、晚期腫瘤、年齡>60歲，應(yīng)延長(zhǎng)抗凝時(shí)間至4周[7]。對(duì)于長(zhǎng)期進(jìn)行化療或生物治療的門(mén)診腫瘤患者及在腫瘤內(nèi)科住院的患者，指南建議采用Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表(表2)進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并對(duì)于評(píng)分≥2分的中高?；颊呓ㄗh采用抗凝藥物預(yù)防。近年的指南開(kāi)始推薦將DOACs作為抗凝預(yù)防藥物：中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)指南工作委員會(huì)發(fā)布的腫瘤患者靜脈血栓防治指南推薦可考慮將低分子肝素或利伐沙班作為抗凝預(yù)防用藥[5]；2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology, ASCO)指南則推薦對(duì)Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分≥2分的門(mén)診化療患者，在無(wú)高危出血危險(xiǎn)因素(如消化道腫瘤)和藥物相互作用的情況下，使用阿哌沙班(2.5 mg/次，2次/d)或利伐沙班(10 mg/次，1次/d)預(yù)防靜脈血栓，而存在高危出血風(fēng)險(xiǎn)(如消化道腫瘤)或藥物相互作用的情況時(shí)，則推薦應(yīng)用低分子肝素進(jìn)行血栓預(yù)防(如依諾肝素40 mg/次，1次/d，皮下注射)[6]。

表1 Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表

表2 Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表

1.2 腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防的最新循證學(xué)證據(jù) 雖然圍手術(shù)期腫瘤患者VTE預(yù)防的總體策略沒(méi)有較多更新，但是近期的一些研究還是為VTE預(yù)防的總體策略的進(jìn)步提供了鼓舞人心的結(jié)果。首先，體現(xiàn)在預(yù)防性抗凝的起始用藥時(shí)間方面。美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的一項(xiàng)單中心前瞻性隊(duì)列研究[7],納入了2 058例在術(shù)前給予單劑抗凝藥物的腫瘤患者資料[主要是肝素類(lèi)藥物，包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素]歸入術(shù)前干預(yù)組，以及4 960例術(shù)前未接受VTE藥物預(yù)防的腫瘤患者資料，被歸入術(shù)前未干預(yù)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前干預(yù)組的輸血發(fā)生率顯著低于術(shù)前未干預(yù)組 (14.0%比17.0%，P=0.000 3) ，同時(shí)術(shù)前干預(yù)組的DVT和PE發(fā)生率也較術(shù)前未干預(yù)組顯著降低，分別為0.2%比1.3%(P<0.000 1)和0.4%比1.0%(P=0.017)兩組間大出血發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.2)。基于上述數(shù)據(jù)，該研究推薦在擇期行腫瘤大手術(shù)的患者中，可以術(shù)前預(yù)防性給予抗凝藥物，在不增加大出血和輸血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)能夠有效降低VTE的發(fā)生率。其次，體現(xiàn)在藥物預(yù)防與機(jī)械預(yù)防的療效及安全性方面。日本的一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽研究[8]納入了151例行腹盆腔腫瘤根治性手術(shù)的患者資料，其中113例接受依諾肝素皮下注射進(jìn)行VTE預(yù)防(術(shù)后24～36 h開(kāi)始用藥，20 mg/次，2次/d ，連續(xù)14 d)，另外38例患者術(shù)后單純使用間歇充氣裝置(intermittent pneumatic device, IPC)進(jìn)行預(yù)防；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依諾肝素組VTE發(fā)生率顯著低于IPC組(1.2%比19.4%，P<0.05)，但出血發(fā)生率與IPC組相當(dāng)(9.2%比7.9%，P<0.05)。該研究結(jié)果表明，腹盆腔腫瘤患者術(shù)后24～36 h開(kāi)始使用依諾肝素進(jìn)行VTE預(yù)防，能達(dá)到令人滿(mǎn)意的療效和安全性。再者，體現(xiàn)在預(yù)防性抗凝的時(shí)長(zhǎng)方面，近期指南中關(guān)于“對(duì)于極高危腹盆腔惡性腫瘤手術(shù)患者延長(zhǎng)抗凝時(shí)間至4周”的這一推薦的主要依據(jù)為一項(xiàng)針對(duì)腹盆腔腫瘤手術(shù)患者的前瞻性、雙盲、隨機(jī)化、多中心研究[9]結(jié)果。該研究共納入332例腹盆腔腫瘤患者資料，其中對(duì)照組的167例患者僅接受依諾肝素治療6～10 d，而實(shí)驗(yàn)組在依諾肝素治療6～10 d后繼續(xù)抗凝治療21 d。術(shù)后21～35 d對(duì)兩組患者進(jìn)行靜脈造影檢查的結(jié)果顯示，相比對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低60%，但患者的出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加。

近期指南推薦DOACs用于門(mén)診高危腫瘤化療患者的VTE預(yù)防主要基于以下兩項(xiàng)研究結(jié)果。一是CASSINI研究[10]，其評(píng)估了血栓高風(fēng)險(xiǎn)門(mén)診癌癥患者使用利伐沙班的VTE預(yù)防效果。該研究共納入各類(lèi)血栓高風(fēng)險(xiǎn)癌癥患者(Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分≥2分)841例，實(shí)驗(yàn)組口服利伐沙班10 mg/次(1次/d)，對(duì)照組則予以安慰劑。結(jié)果顯示，在治療期內(nèi)，利伐沙班顯著降低了VTE和VTE相關(guān)的死亡率，且利伐沙班的出血事件發(fā)生率較低，與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)是AVERT研究[11]，該研究亦針對(duì) Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分≥2分的門(mén)診化療高危人群，共分析了563例患者資料，實(shí)驗(yàn)組口服阿哌沙班2.5 mg/次(2次/d)，對(duì)照組則予以安慰劑。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組VTE的發(fā)生率為4.2%，顯著低于對(duì)照組的10.2%(HR為 0.41，P<0.001)，但實(shí)驗(yàn)組大出血發(fā)生率較對(duì)照組顯著增高(3.5%比 1.8%，P=0.046)。

2 腫瘤相關(guān)VTE的治療

如前所述，腫瘤是導(dǎo)致VTE發(fā)生最重要的危險(xiǎn)因素，活動(dòng)性腫瘤約占社區(qū)VTE事件的20%[12]。一旦發(fā)生VTE，會(huì)明顯腫瘤提升患者的死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率和醫(yī)療費(fèi)用等[13]。因此，重視腫瘤相關(guān)VTE的治療有助于改善患者的生活質(zhì)量和疾病預(yù)后。

2.1 腫瘤合并VTE治療的指南推薦 依據(jù)以往的指南和臨床實(shí)踐，抗凝一直是腫瘤合并VTE患者的首要治療手段，對(duì)于有明確適應(yīng)證并排除禁忌證的患者，可以考慮同時(shí)行血栓清除和濾器植入[14]。CSCO 2020年指南建議[5]：確診DVT或PE且無(wú)抗凝禁忌證的腫瘤患者應(yīng)立即予以抗凝治療(Ⅰ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù))； DVT患者進(jìn)行抗凝治療+溶栓治療(Ⅲ級(jí)推薦，2B類(lèi)證據(jù))，而對(duì)于伴有低血壓或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，且無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)的PE患者，推薦溶栓治療(Ⅰ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù))，有禁忌證或溶栓后不穩(wěn)定的患者采用導(dǎo)管或手術(shù)取栓術(shù)和溶栓治療(Ⅰ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù))。對(duì)于有明確適應(yīng)證的VTE患者可植入可回收或臨時(shí)下腔靜脈濾器(Ⅱ級(jí)推薦，2A類(lèi)證據(jù))。同樣歐洲血管外科學(xué)會(huì)(European Society for Vascular Surgery, ESVS)2021年VTE管理臨床實(shí)踐指南提出，對(duì)于腫瘤相關(guān)的VTE，推薦使用低分子肝素進(jìn)行初始和主要階段的抗凝治療(ⅠA級(jí))；對(duì)于患有活動(dòng)性腫瘤相關(guān)VTE的患者，建議在治療 3～6個(gè)月后將低分子量肝素轉(zhuǎn)為口服抗凝劑進(jìn)行延長(zhǎng)治療(ⅠC級(jí))[15]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，抗凝是所有腫瘤相關(guān)VTE治療的首選，如遇到中央型下肢DVT或上腔靜脈系統(tǒng)血栓負(fù)荷較高且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，也推薦采用血栓清除治療，主要考慮置管溶栓[16]。確診DVT或PE的各治療方案的推薦證據(jù)級(jí)別見(jiàn)表3、4。

表3 CSCO腫瘤VTE防治指南2020版：確診DVT的治療

表4 CSCO腫瘤VTE防治指南2020版：確診PE的治療

回顧近幾年的腫瘤VTE相關(guān)指南，腫瘤合并VTE治療主要的更新為抗凝藥物的選擇，如CSCO 2019年指南在抗凝藥物的推薦中增加了口服直接 Xa 因子抑制劑的內(nèi)容?？诜苯?Xa 因子抑制劑利伐沙班具有治療窗寬及無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)的優(yōu)勢(shì)，是抗凝治療的首選單藥治療方案之一；利伐沙班的治療推薦劑量為前3周15 mg/次(2 次/d)，之后維持治療；降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的劑量為 20 mg/次(1 次/d)[17]。ASCO 2020年指南同樣提出，對(duì)于已確診VTE的腫瘤患者，初始抗凝治療可采用低分子肝素、UFH、磺達(dá)肝癸鈉或利伐沙班，而長(zhǎng)期抗凝治療則首選低分子肝素、依度沙班或利伐沙班治療至少6個(gè)月，因其療效優(yōu)于維生素K拮抗劑 (vitamin K antagonist，VKA )[6]。2020年的NCCN指南進(jìn)一步推薦非胃食管腫瘤相關(guān)VTE的抗凝治療首選DOACs[16]。2021版ESVS指南則推薦對(duì)于非消化道和非泌尿生殖道的惡性腫瘤合并VTE可以直接使用DOACs作為起始和長(zhǎng)期抗凝藥物(Ⅱa級(jí)推薦，A類(lèi)證據(jù))[15]。

2.2 腫瘤合并VTE抗凝治療的最新循證證據(jù) 2016年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)第10版指南及2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血管外科學(xué)組第3版深靜脈血栓診治指南推薦腫瘤合并VTE的抗凝藥物首選低分子肝素。但是之后隨著DOACs的廣泛使用，先后有4項(xiàng)關(guān)于DOACs與低分子肝素治療腫瘤合并急性VTE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)結(jié)果發(fā)布。

Hokusai VTE Cancer為一項(xiàng)非劣效性、開(kāi)放性RCT研究[18]，共入組了1 050例惡性腫瘤合并急性VTE患者，實(shí)驗(yàn)組使用低分子肝素5～10 d后橋接艾多沙班60 mg口服，1次/d(體重<60 kg、肌酐清除率30～50 mL/min或使用p-糖蛋白抑制劑的患者則減量為30 mg)，對(duì)照則使用達(dá)肝素(首月200 U/kg，之后150 U/kg，治療期12個(gè)月)。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組VTE復(fù)發(fā)率和大出血的復(fù)合主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為12.8%，對(duì)照組為13.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步研究顯示，艾多沙班VTE復(fù)發(fā)率為7.9%，低于對(duì)照組的11.3%(P=0.09)，但大出血發(fā)生率顯著增高(6.9%比4.0%,P=0.04)，其中出血主要發(fā)生于消化道腫瘤的患者。2018年，一項(xiàng)納入406例腫瘤VTE患者的RCT(SELECT-D)結(jié)果[19]發(fā)布。該研究的主要終點(diǎn)事件為VTE復(fù)發(fā)率。結(jié)果顯示，相比于達(dá)肝素，口服直接 Xa 因子抑制劑利伐沙班能夠顯著降低腫瘤患者VTE的復(fù)發(fā)率(11.0%比4.0%，HR為0.43)，兩組間6個(gè)月累計(jì)大出血事件的發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.0%比6.0%，P>0.05)，但利伐沙班增加了臨床相關(guān)性的非大出血事件的發(fā)生率(4.0%比13.0%，HR為3.76)，其中主要是消化道出血。正是基于上述兩項(xiàng)研究結(jié)果，CSCO指南把利伐沙班作為腫瘤相關(guān)VTE單藥抗凝方案之一，ASCO指南將艾多沙班列入腫瘤相關(guān)VTE的長(zhǎng)期抗凝方案之一[6]。

近期的兩項(xiàng)開(kāi)放性RCT比較了阿哌沙班與達(dá)肝素在腫瘤合并急性VTE人群中的療效。其中，ADAM研究[20]入組分析了287例患者資料，其中包括30%的上肢和內(nèi)臟靜脈血栓。該研究的用藥方案為阿哌沙班起始劑量10 mg/次(2次/d)口服，7 d后改為5 mg/次(2次/d)，達(dá)肝素劑量同前(首月200 U/kg，之后150 U/kg，治療期12個(gè)月)。研究結(jié)果顯示，阿哌沙班組VTE復(fù)發(fā)率僅0.7%，顯著低于達(dá)肝素組的6.3%(HR為0.099，P=0.028)，同時(shí)阿哌沙班組大出血的發(fā)生率為0，低于達(dá)肝素組的1.4%。另外一項(xiàng)非劣效性的CARAVAGGIO研究[21]入組了近1 200例腫瘤合并有癥狀或意外發(fā)現(xiàn)的急性VTE患者資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在576例使用阿哌沙班的患者中有32例(5.6%)發(fā)生VTE復(fù)發(fā)，579例使用達(dá)肝素的患者中46例(7.9%)發(fā)生VTE復(fù)發(fā)，均達(dá)到了非劣效性的研究終點(diǎn)，且兩組的大出血發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.8%比4.0%，HR為0.82，P=0.60)，這項(xiàng)研究的特點(diǎn)在于納入了部分罹患上消化道腫瘤患者，并且確實(shí)發(fā)現(xiàn)其出血發(fā)生率有所上升。

一項(xiàng)納入23項(xiàng)RCT(涉及6 980例患者資料)的分析研究[22]結(jié)果顯示，低分子肝素在預(yù)防VTE復(fù)發(fā)方面較VKA更為有效(RR為0.58，95%CI為0.45～0.75)；DOACs在預(yù)防VTE復(fù)發(fā)方面也較 VKA 更為有效(RR為0.65, 95%CI為0.45～0.95)，但總體死亡率及出血事件發(fā)生率與VKA相當(dāng)；而拮抗Xa的DOACs藥物不僅較VKA更能有效預(yù)防VTE的復(fù)發(fā)(RR為0.64，95%CI為0.42～0.97)，且出血事件發(fā)生率更低。對(duì)于前述4項(xiàng)關(guān)于DOACs與低分子肝素治療腫瘤合并急性VTE的RCT(Hokusai VTE Cancer, SELECT-D, CARAVAGGIO, ADAM VTE)的meta分析研究[15]顯示，與達(dá)肝素相比，拮抗Xa因子的 DOACs藥物在預(yù)防 VTE 復(fù)發(fā)方面更為有效(RR為0.62，95%CI為0.48～0.81)，但其并不顯著增加大出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR為 1.33, 95%CI為0.48～0.81)。正是基于此，2021版ESVS的指南對(duì)DOACs在腫瘤合并VTE的使用作出了“非消化道和非泌尿生殖道的惡性腫瘤合并VTE可以直接使用DOACs作為起始和長(zhǎng)期抗凝藥物”的推薦。

為探究DOACs在胃腸道腫瘤患者中的出血風(fēng)險(xiǎn)，梅奧醫(yī)學(xué)中心開(kāi)展了STAGPOR研究[23]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用DOACs(阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班)進(jìn)行抗凝治療的胃腸道腫瘤和非胃腸道腫瘤患者的大出血和臨床相關(guān)的非大出血事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，口服阿哌沙班的空腔胃腸道腫瘤患者的大出血事件發(fā)生率顯著高于非胃腸道腫瘤患者(每100人年中，15.59比3.26，P=0.004)，而利伐沙班在空腔胃腸道腫瘤和非胃腸道腫瘤患者中的大出血事件的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.04比 4.91，P=0.37)。ThrombosisJournal近期發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于胃腸道腫瘤患者使用DOACs和低分子肝素效果對(duì)比的meta分析研究[24]顯示，在2 226例患者中，DOACs與低分子肝素預(yù)防VTE復(fù)發(fā)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR為0.72，95%CI為0.49～1.04)，兩者大出血事件發(fā)生率的差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR為 1.31，95%CI為 0.84～2.04)，但DOACs顯著增高了臨床相關(guān)的非大出血事件發(fā)生率(RR為1.76，95%CI為1.24～2.52)。這與前述的循證學(xué)證據(jù)結(jié)果有所差異，提示有待進(jìn)一步的研究以明確對(duì)于消化道腫瘤合并VTE最佳的抗凝治療方案。

2.3 抗凝療程 美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)的2016年臨床實(shí)踐指南提出，所有VTE均應(yīng)抗凝治療至少3個(gè)月，對(duì)罹患腫瘤相關(guān)VTE且具有中低出血風(fēng)險(xiǎn)(1B級(jí))和較高出血風(fēng)險(xiǎn)(2B級(jí))的患者應(yīng)延長(zhǎng)抗凝治療[25]。CSCO 2020腫瘤患者靜脈血栓防治指南指出，腫瘤DVT患者應(yīng)接受3～6個(gè)月或根據(jù)病情給予6個(gè)月以上的抗凝治療，而合并PE的患者應(yīng)接受6～12個(gè)月或根據(jù)病情給予12個(gè)月以上的治療；對(duì)于患有活動(dòng)性腫瘤或持續(xù)危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)考慮無(wú)限期抗凝[5]。ASCO指南建議特定活動(dòng)性腫瘤患者，如轉(zhuǎn)移性腫瘤或化療患者，抗凝治療6個(gè)月后應(yīng)繼續(xù)采用低分子肝素、DOACs或VKA行抗凝治療[6]。此外，歐洲心血管學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology, ESC)在VTE相關(guān)共識(shí)中也指出，腫瘤合并VTE抗凝治療的停藥時(shí)機(jī)為腫瘤的臨床治愈。因此，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)于惡性腫瘤合并VTE患者，在腫瘤沒(méi)有臨床緩解的情況下，如無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)則建議延長(zhǎng)抗凝療程，甚至無(wú)限期抗凝。

3 總結(jié)與展望

綜上，腫瘤尤其是惡性腫瘤患者是發(fā)生VTE的高危人群，且在VTE發(fā)生后復(fù)發(fā)率高，直接影響患者預(yù)后。因此，亟須重視腫瘤患者VTE的防治。近期的指南和相應(yīng)證據(jù)均提示，對(duì)于中高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者應(yīng)該加強(qiáng)VTE的預(yù)防，對(duì)于Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分≥3分的圍手術(shù)期腫瘤患者，以及Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分≥2分且長(zhǎng)期行化療或生物治療的門(mén)診腫瘤患者，在無(wú)抗凝禁忌證的情況下，應(yīng)積極抗凝預(yù)防VTE的發(fā)生。在抗凝藥物選擇方面，除了低分子肝素之外，DOACs也受到越來(lái)越多的重視。對(duì)于已發(fā)生腫瘤相關(guān)VTE事件的患者，治療上首選抗凝，除了傳統(tǒng)推薦的低分子肝素之外，DOACs也是一線的抗凝選擇，同時(shí)需要延長(zhǎng)抗凝療程，甚至無(wú)限期抗凝。

展望未來(lái)，腫瘤相關(guān)VTE防治領(lǐng)域值得關(guān)注的進(jìn)展包括以下幾方面。①DOACs在腫瘤圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝治療中的作用；②外科干預(yù)包括血栓清除、支架植入在腫瘤合并急性DVT和PE，以及腫瘤外壓髂腔靜脈中的應(yīng)用；③各類(lèi)DOACs在不同類(lèi)型惡性腫瘤合并VTE抗凝治療中的對(duì)照研究。希望藉此，可以給腫瘤合并VTE患者提供更多樣的個(gè)體化防治方案，改善其預(yù)后。