檀曉華 李彩鳳 趙文甲 鄺偉英 鄧江紅 張俊梅

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院風濕科 (北京 100045)

全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是JIA中的一個特殊亞型，以全身高炎癥反應為主要特征，臨床表現為弛張高熱、關節(jié)炎、皮疹，部分疾病活動度高的患者可出現肝脾及淋巴結腫大、漿膜炎等。sJIA 的發(fā)病率大約是1/10000，發(fā)病高峰年齡在1～5 歲之間約占JIA患兒的 10.0%[1]。約10%～15%的sJIA 患者可能合并間質性肺炎或不同程度的肺部病變[2-3]，尤其是sJIA 合并巨噬細胞活化綜合征（MAS）的患兒，可表現為全身炎癥因子風暴，進而導致多臟器損害，如肺水腫、肺出血、肝衰竭、腦水腫等，具有致死性。

sJIA 患者早期臨床表現缺乏特異性，感染是導致疾病活動或加重的重要因素，因此sJIA 合并肺部受累因臨床表現隱匿更易被忽略或誤判為肺部感染，對患者預后產生不利影響。國內外對sJIA 合并肺損傷的研究較少且樣本量普遍較小?，F對北京兒童醫(yī)院近 5 年明確診斷 sJIA 的患者進行臨床特點、實驗室指標及隨訪資料的分析，探究其合并肺受累的臨床特征及相關影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年1月至2022年1月北京兒童醫(yī)院風濕免疫科收治并初次診斷為sJIA患兒的臨床資料。納入標準：①年齡≤16歲；②初診、初治患兒；③符合2001年國際風濕病聯盟提出并修訂的JIA分類診斷標準中sJIA 診斷標準[4]；④臨床資料完整，規(guī)律隨訪至少6個月以上。排除標準：①合并有心臟、肺臟、肝臟、神經系統(tǒng)受損等基礎疾病及感染性、惡性腫瘤性疾?。虎诓辉概浜显L視和調查。依據診治過程中是否出現肺受累，分為無肺受累sJIA 組和肺受累sJIA組。

本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準文號：2022-E-098-R），患兒家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 JIA和sJIA診斷標準 根據2001 年國際風濕病聯盟提出的 JIA 分類診斷標準[4]，JIA 定義為≤16 歲起病，持續(xù)≥6 周的單關節(jié)炎或多關節(jié)炎，并除外其他已知原因。sJIA 定義為關節(jié)炎伴隨全身臨床癥狀，典型的弛張熱，每日高峰≥39 ℃，持續(xù)時間超過2 周，至少合并以下癥狀之一：①易消散的皮疹；②淋巴結腫大；③多漿膜炎或肝脾大。

1.2.2 sJIA 合并MAS 診斷標準 依據2016 年歐洲風濕病防治聯合會（EULAR）、美國風濕病學會（ACR）、國際兒童風濕病試驗組織（PRINTO）制定的 sJIA 合并MAS 的診斷標準[5]。①鐵蛋白＞684.0 ng/mL；②血小板≤181.0×109/L；③天冬氨酸氨基轉移酶（AST）＞48.0 U/L；④三酰甘油（TG）＞156.0 mg/dL（1.8 mmol/L）；⑤纖維蛋白原≤3.6 g/L。確診或疑似sJIA的發(fā)熱患者，符合以上條件可以診斷為MAS；第1項為必備條件，第2～5項滿足任意2 項或以上（實驗室數據異常需除外免疫性血小板減少、傳染性肝炎、內臟利什曼病或家族性高脂血癥等疾?。?。

1.2.3 sJIA 合并肺部病變診斷標準[6]①呼吸系統(tǒng)受累的癥狀和體征：伴有呼吸淺快、口周發(fā)紺、呼吸困難、三凹征、肺部體征陽性。②肺部影像學檢查異常：包括肺部X線片、高分辨CT，出現間質性肺炎、胸膜增厚、胸腔積液、肺出血、肺水腫或其他與感染性病變不同的影像學改變。上述兩項指標至少符合1 項，同時除外有病原學依據（呼吸道分泌物、鼻咽拭子及血培養(yǎng)）或經驗性抗感染治療有效的肺部感染性疾病。

1.2.4 臨床資料收集 臨床資料包括性別，年齡，是否合并MAS、發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、關節(jié)腫脹、乏力、胸悶、呼吸淺快、呼吸困難等。檢查項目包括外周血白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（Hb）、血清鈉離子（Na+）、血清白蛋白（ALB）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脫氫酶（LDH）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨酸轉移酶（AST）、TG、血沉（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、血清鐵蛋白（SF）、D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白原定量（Fib）、白介素（IL）-16、IL-18、肺部 X 線片及高分辨 CT。

1.2.5 隨訪 隨訪資料來源于住院病例、門診病例或電話隨訪記錄，隨訪截止時間為2022年1月31日，隨訪內容包括上述指標的轉歸、發(fā)生合并癥的時間（肺部病變、MAS）。隨訪過程中，病情穩(wěn)定的患者每8 周隨訪1次；病情不穩(wěn)定者每2～4 周隨訪1次。病情穩(wěn)定性判斷標準，參照醫(yī)生對病情的總體評估（PGA）[7]、患者的健康調查問卷（CHAQ）評分[8]及幼年特發(fā)性關節(jié)炎活動度評分（JADAS）[9]。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數據分析。計量資料符合正態(tài)分布的以均數±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的以中位數（M）和P25～P75表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。采用二元logistic回歸分析sJIA 合并肺受累發(fā)生的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共收治126 例sJIA患兒，排除53例不規(guī)律隨訪患兒，最終納入分析73例。男40例、女33例，中位年齡5.6（3.1～8.8）歲。其中無肺受累sJIA組32例、肺受累sJIA組41 例。

與無肺受累sJIA 組相比，肺受累sJIA 組合并MAS、乏力、胸悶、呼吸淺快的比例較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。與無肺受累sJIA 組相比，肺受累sJIA 組IL 18 水平較高，胸片及肺部高分辨CT 陽性改變的比例較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 肺受累sJIA組與無肺受累sJIA組臨床基線資料比較

表2 肺受累sJIA組與無肺受累sJIA組實驗室和影像學檢測基線水平比較

2.2 sJIA合并肺受累發(fā)生的危險因素

將單因素分析中有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的因素納入二元logistics回歸分析，結果發(fā)現乏力、胸悶、胸片與肺部高分辨CT 陽性改變、IL-18 水平增高是sJIA合并肺受累發(fā)生的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 二元logistic 回歸分析sJIA合并肺受累發(fā)生危險因素

2.3 疾病轉歸情況

41例肺受累患兒隨訪時間為6個月～5 年。臨床癥狀以胸悶改善最快，17例均在3月內好轉；乏力共19例，5例在3個月內好轉，其余14例均在2年內好轉；肺部體征以呼吸淺快改善最快，18例在治療后3天內體征消失，余7例在隨訪1年內體征消失。肺部影像學特征方面，合并肺水腫的患兒共8例，其胸片在治療后2周內均得到改善；肺高分辨CT所示肺間質或條索樣改變共34例，且改善最慢，32例在隨訪3年時均得到不同程度改善，其中2例患兒隨訪3.5年時仍無明顯改善。

3 討論

幼年特發(fā)性關節(jié)炎是兒童風濕性疾病中常見的一種疾病，全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎（sJIA）是其中的一種特殊類型，主要表現為弛張高熱、關節(jié)炎、皮疹、肝脾及淋巴結腫大、漿膜炎等，可伴隨全身多系統(tǒng)受累。本研究調查了41 例sJIA 合并肺受累的患兒，盡管臨床癥狀相對較輕，但在胸部X 線片及高分辨CT上存在顯著改變，包括胸膜、肺泡間隔增厚，兩肺透光度下降，毛玻璃樣改變。兩組患者均伴有不同程度的發(fā)熱，提示當患兒出現弛張熱伴非特異性呼吸系統(tǒng)癥狀及體征時，臨床需高度重視，因為此時肺部的影像學改變可能已經發(fā)生[10]，早期應用肺部高分辨CT對于篩查 sJIA合并肺損害具有重要意義。

本研究肺受累sJIA 組中28 例（68.3%）合并MAS，無肺受累 sJIA 組中僅4 例（12.5%）合并MAS，兩組間差異顯著，原因可能為發(fā)生MAS 時患兒全身炎癥因子瀑布式釋放，容易合并多系統(tǒng)受累[11-12]。但多因素回歸分析結果顯示，合并 MAS并非為sJIA合并肺受累發(fā)生的危險因素。分析原因如下：①作為兒童風濕?？圃\療中心，兩組sJIA 患兒入組時，疾病均屬于高度活動狀態(tài)，并不能完全反映全部疾病活動狀態(tài)下的sJIA患者臨床特點；②與基線時間相比，兩組患兒分別發(fā)生MAS與肺部病變的時間及合并MAS的觸發(fā)因素未納入本研究。如 sJIA組合并肺受累的患兒，可能在感染因素觸發(fā)下，在疾病低活動期誘發(fā)病情活動合并MAS。本研究結果顯示，血常規(guī)、生化及凝血功能等臨床常規(guī)監(jiān)測指標兩組間差異無統(tǒng)計學意義，與國外研究結果一致[13]。提示上述指標的動態(tài)變化雖然能較好指導臨床醫(yī)師判斷疾病活動度，但并不能預測 sJIA患兒是否合并肺部病變，應結合非特異性臨床癥狀，綜合判斷是否存在早期肺損傷。

臨床實踐發(fā)現，sJIA合并肺受累患兒的乏力、胸悶癥狀較為突出。logistic回歸分析提示，乏力、胸悶是導致sJIA合并肺受累的危險因素。有研究統(tǒng)計了16例兒童風濕病合并肺部病變患兒的癥狀表現，發(fā)現其主要臨床特征為胸悶、咳嗽、乏力等[14]。近期有研究統(tǒng)計了53例結締組織病合并間質性肺部病變患兒的臨床資料，結果也表明其主要癥狀為氣促、胸悶、乏力等，并且胸部高分辨CT 有助于肺部病變的早期診斷[15]。本研究結果與文獻相似。

IL-18是IL-1的家族成員，主要由巨噬細胞產生，其產生被認為是固有免疫系統(tǒng)激活的開始。作為活化巨噬細胞干擾素（IFN）-γ 的誘導因子，IL-18 能強效誘導T細胞及NK細胞產生IFN-γ，參與體內多種炎癥過程及免疫反應，能夠增強Fas/FasL介導的細胞毒作用，是調節(jié)NK 細胞活性最有效的細胞因子。目前研究認為，與 IL-1、IL-6一樣，sJIA活動期IL-18水平升高[16]。此外，作為IL-1家族成員，IL-18與IL-1 β 一樣，是單核細胞/巨噬細胞產生IL-6 的有效誘導物，是sJIA 疾病發(fā)生發(fā)展中異常表達的主要細胞因子之一。大量研究表明，IL-18水平與sJIA合并MAS密切相關，可作為預測MAS發(fā)生發(fā)展、疾病活動性及MAS復發(fā)的監(jiān)測指標[17-19]。本研究中，肺受累sJIA 組IL-18 水平升高，多因素分析亦發(fā)現IL-18水平增高是sJIA 合并肺受累發(fā)生的獨立危險因素，可用IL-18的功能解釋。

綜上，IL-18可能是sJIA合并肺受累發(fā)生發(fā)展過程中重要的細胞因子，通過檢測sJIA 患者的IL-18水平，可能作為監(jiān)測 sJIA 疾病活動性并預測是否合并肺受累的特異性檢測指標。目前臨床上多采用肺部高分辨CT監(jiān)測風濕性疾病相關肺部病變，并已得到廣泛認可[20]。因此，基于非特異性臨床癥狀（乏力、胸悶）、影像學檢查（肺部高分辨CT）及血清IL-18水平的聯合監(jiān)測方案，可作為預測sJIA 合并肺受累的參考變量。