鄭子恢，高 峰，張亞同，趙紫楠，潘慧杰，紀立偉，胡 欣，金鵬飛#[1.北京醫(yī)院藥學部/北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室（北京醫(yī)院），北京 10070；2.國家老年醫(yī)學中心/中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京 10070；.中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處，北京 100017；4.北京醫(yī)院檢驗科，北京 10070]

骨質疏松（osteoporosis，OP）是一種骨骼疾病，特征為骨強度下降、骨密度（bone mineral density，BMD）降低、骨脆性增加，進而易導致骨折[1-2]。OP的發(fā)病率與年齡呈正相關，隨著人口老齡化的加劇，老年人的健康將進一步受到OP的威脅[3]。有研究表明，到2050年，全球OP患者將會增至5.333億人[4]；到2035年，中國OP相關性骨折發(fā)生率將增加1倍[5]。OP分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性OP包括絕經(jīng)后骨質疏松（postmenopausal osteoporosis，PMOP）、老年性OP和特發(fā)性OP；繼發(fā)性OP是因某些代謝性疾病和（或）藥物導致的，多發(fā)生在青少年期。盡管OP可發(fā)生于任何年齡段，但多見于絕經(jīng)后人群[6]。根據(jù)國際骨質疏松基金會（International Osteoporosis Foundation，IOF）的一項統(tǒng)計，亞洲/大洋洲、歐洲、北美洲、拉丁美洲、中東及非洲在內(nèi)的各地區(qū)OP相關診療指南多數(shù)聚焦于原發(fā)性OP，尤其是PMOP；而多項國內(nèi)外有關OP的診療指南和專家共識中，PMOP均被作為重要的治療疾病[7-9]。絕經(jīng)后的婦女骨量快速減少，BMD下降迅速，平均每年降低3%～4%[10]，因此PMOP引起的骨折已成為全世界重要的公共衛(wèi)生問題。

降鈣素是一種多肽類激素，含有32個氨基酸，通過與破骨細胞結合來抑制骨質吸收。目前針對降鈣素治療PMOP有較大爭議——國內(nèi)相關指南和專家共識將其作為治療PMOP的推薦藥物，主要用于預防和治療椎體部位的BMD下降和骨折，緩解椎體骨折導致的疼痛；但從2012年開始，沙特阿拉伯、美國、加拿大和歐洲多數(shù)國家因考慮到其療效和安全性問題，已不再推薦其用于治療PMOP相關疾病[5，11-15]。

衛(wèi)生技術評估（health technology assessment，HTA）是采用衛(wèi)生經(jīng)濟學和循證醫(yī)學的方法，為醫(yī)務人員及醫(yī)保工作者提供選擇衛(wèi)生技術的循證依據(jù)和科學信息[16]?？焖貶TA是針對某一具體問題，通過簡化系統(tǒng)評價（systematic review，SR）的方法，取得目前最適當證據(jù)并迅速合成所需證據(jù)以滿足決策者需求的方法[17]。本研究擬對降鈣素治療PMOP的有效性、安全性和經(jīng)濟性進行快速HTA，為決策者提供降鈣素的臨床風險、獲益及經(jīng)濟學依據(jù)，從而為解決上述爭議提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入公開發(fā)表的HTA報告、藥物經(jīng)濟學研究、SR/Meta分析，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本研究納入確診為PMOP的患者，年齡、嚴重程度等不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者采用安慰劑或其他陽性藥物，干預組患者采用含降鈣素的藥物治療方案，療程和劑量不限。

1.1.4 結局指標 本研究的主要結局指標包括骨折發(fā)生率（椎體骨折發(fā)生率、非椎體骨折發(fā)生率）、BMD（椎體BMD、非椎體BMD）、骨痛評分及不良反應發(fā)生率等。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準包括：（1）基礎性實驗研究；（2）同一人群資料的重復研究或重復發(fā)表的文獻；（3）無法獲得全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

1.2.1 檢索策略 計算機檢索the Cochrane Library、Embase、PubMed、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）以及國際衛(wèi)生技術評估會（ISTAHC）、國際衛(wèi)生技術評估機構網(wǎng)絡（INAHTA）、國際衛(wèi)生技術評估協(xié)會（HTAi）等各大HTA網(wǎng)站，以“降鈣素”“絕經(jīng)后”“骨質疏松”“calcitonin”“postmenopausal”“osteoporosis”作為關鍵詞進行檢索，檢索時限為建庫至2022年9月30日。

1.2.2 文獻篩選、資料提取和質量評價 由2位研究者獨立進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質量評價，如遇分歧，與第三位研究者討論后決策。需要提取的內(nèi)容有：納入研究的基本信息（第一作者、發(fā)表年份）、納入研究的樣本量、干預措施及結局指標等。HTA報告采用HTA checklist進行質量評價（包括初步信息、實施技術評估的原因、如何實施技術評估、結果和結論的意義等）[18]，藥物經(jīng)濟學研究采用CHEERS量表進行質量評價（包括研究背景和目的、研究角度、研究對象、亞組結果、模型假設、利益沖突、資源和成本的估計等）[19]，SR/Meta分析采用AMSTAR 2量表進行質量評價（包括是否提供前期設計方案、數(shù)據(jù)研究是否有可重復性、檢索是否全面、是否描述納入研究特征等）[20]。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析 對于納入的文獻，根據(jù)研究類型，采用描述性分析方式對研究結論進行分類匯總及總結。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

根據(jù)檢索策略共檢索出相關文獻611篇，剔重及閱讀文題和摘要后初篩得到107篇；進一步獲取全文進行復篩，最終納入18篇文獻，其中SR/Meta分析12篇、藥物經(jīng)濟學研究6篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價

所納入的SR/Meta分析的基本特征和質量評價結果見表1，藥物經(jīng)濟學研究的基本特征和質量評價結果見表2、表3。

表1 納入的SR/Meta分析的基本特征和質量評價結果

表2 納入的藥物經(jīng)濟學研究的基本特征

表3 納入的藥物經(jīng)濟學研究的質量評價結果

2.3 納入文獻的描述性分析結果

2.3.1 有效性評價 （1）椎體骨折發(fā)生率。2項Meta分析對降鈣素與其他陽性藥物降低PMOP患者椎體骨折的發(fā)生率進行了直接比較，Cardona等[22]研究結果顯示，降鈣素劣于依替膦酸鹽，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；Cranney等[25]研究結果顯示，降鈣素優(yōu)于單獨使用鈣劑，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3項網(wǎng)絡Meta分析對上述療效進行了間接比較，Barrionuevo等[21]研究結果顯示，各藥降低椎體骨折發(fā)生率的排序為阿巴洛肽＞特立帕肽＞地諾單抗＞羅莫索珠單抗＞唑來膦酸鹽＞甲狀旁腺素（1-84）＞替勃龍＞阿侖膦酸鹽＞雷洛昔芬＞雷奈酸鍶＞利塞膦酸鹽＞雌激素+黃體酮＞降鈣素＞拉索昔芬；Chen等[24]研究結果顯示，各藥降低椎體骨折發(fā)生率的排序為降鈣素+非降鈣素類（維生素D、鈣劑、抗骨質疏松藥物、雌激素或甲羥孕酮）＞降鈣素＞安慰劑；Yang等[27]研究結果顯示，各藥降低椎體骨折發(fā)生率的排序為阿巴洛肽＞特立帕肽＞地諾單抗＞唑來膦酸鹽＞伊班膦酸鹽＞阿侖膦酸鹽＞利塞膦酸鹽＞雷洛昔芬＞雷奈酸鍶＞降鈣素＞安慰劑。

（2）非椎體骨折發(fā)生率。Cranney等[25]對降鈣素與單獨使用鈣劑降低PMOP患者非椎體骨折的發(fā)生率進行了直接比較，結果顯示降鈣素雖能降低非椎體骨折發(fā)生率，但兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Yang等[27]利用網(wǎng)絡Meta分析對降鈣素與其他陽性藥物進行了間接比較，結果顯示，各藥降低非椎體骨折發(fā)生率的排序為阿巴洛肽＞特立帕肽＞唑來膦酸鹽＞利塞膦酸鹽＞阿侖膦酸鹽＞地諾單抗＞伊班膦酸鹽＞雷奈酸鍶＞降鈣素＞雷洛昔芬＞安慰劑。

（3）椎體BMD。6項Meta分析在降鈣素提高PMOP患者椎體BMD方面與其他陽性藥物進行了直接比較，結果分別顯示，降鈣素劣于依替膦酸鹽[22]、狄諾塞麥[26]、特立帕肽[28-29]，優(yōu)于鈣劑[25]，且差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01或P＜0.05）；降鈣素+鈣劑優(yōu)于單獨使用鈣劑，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）[32]。3項網(wǎng)絡Meta分析對上述療效進行了間接比較，其中Chen等[24]研究結果顯示，各藥提高椎體BMD的排序為降鈣素+非降鈣素類＞降鈣素＞安慰劑；Yang等[27]研究結果顯示，各藥提高椎體BMD的排序為阿巴洛肽＞特立帕肽＞地諾單抗＞雷奈酸鍶＞唑來膦酸鹽＞阿侖膦酸鹽＞伊班膦酸鹽＞利塞膦酸鹽＞雷洛昔芬＞降鈣素＞安慰劑；彭績等[30]研究結果顯示，各藥提高椎體BMD的排序為二磷酸鹽＞雌激素＞降鈣素。

（4）非椎體BMD。①股骨BMD。5項Meta分析對降鈣素在提高PMOP患者股骨BMD方面與其他陽性藥物進行了直接比較，結果分別顯示，降鈣素劣于依替膦酸鹽[22]、特立帕肽[23]，且差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）[22-23]；降鈣素雖略優(yōu)于鈣劑[25]、略次于特立帕肽[28]，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；降鈣素+鈣劑優(yōu)于單獨使用鈣劑，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）[32]。②髖部BMD。3項Meta分析對降鈣素在提高PMOP患者髖部BMD方面與其他陽性藥物進行了直接比較，結果分別顯示，降鈣素劣于特立帕肽[23]、狄諾塞麥[26]，且差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；降鈣素的該項療效幾乎與特立帕肽一致（P＞0.05）。1項網(wǎng)絡Meta分析對上述療效進行了間接比較，結果顯示，各藥提高髖部BMD的排序為阿巴洛肽＞地諾單抗＞唑來膦酸鹽＞雷奈酸鍶＞特立帕肽＞阿侖膦酸鹽＞伊班膦酸鹽＞利塞膦酸鹽＞雷洛昔芬＞降鈣素＞安慰劑[27]。

（5）骨痛評分。1項Meta分析對降鈣素在降低PMOP患者骨痛評分方面與其他陽性藥物進行了直接比較，結果顯示，降鈣素+鈣劑優(yōu)于單獨使用鈣劑，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）[32]。1項網(wǎng)絡Meta分析對上述療效進行了間接比較，結果顯示，各藥降低骨痛評分的排序為降鈣素+非降鈣素類＞降鈣素＞安慰劑[24]。

2.3.2 安全性評價 3項SR/Meta分析對用藥安全性進行了闡述。其中Chen等[24]和崔凱等[29]的研究結果一致顯示，降鈣素與特立帕肽臨床不良反應的發(fā)生率沒有明顯差異；Chen等[24]研究結果還顯示，降鈣素似乎比某些非降鈣素類藥物（雌激素和抗炎藥）有更好的耐受性，不良反應相對較少且輕微，而降鈣素聯(lián)合某些非降鈣素類藥物（維生素D、鈣劑、雌激素和甲羥孕酮）比單獨使用降鈣素的耐受性更好，不良反應相對較少，這可能與藥物之間的互補作用有關。

2.3.3 經(jīng)濟性評價 6項藥物經(jīng)濟學研究中，只有1項得出鼻用降鈣素治療PMOP具有經(jīng)濟學優(yōu)勢[33]。該項研究從加拿大衛(wèi)生部角度出發(fā)，結果顯示，使用鼻用降鈣素治療PMOP相比不治療或使用依替膦酸鹽治療更具有成本-效益。Francis等[34]從醫(yī)療機構角度出發(fā)的成本-效益研究結果顯示，在英國使用激素替代療法和周期性使用依替膦酸鹽在治療PMOP中均展現(xiàn)出優(yōu)于鼻用降鈣素的經(jīng)濟學優(yōu)勢。Kingkaew等[35]從泰國健康促進基金會角度出發(fā)的成本-效益研究結果顯示，4種研究藥物的經(jīng)濟學優(yōu)勢順序為阿侖膦酸鹽＞利塞膦酸鹽＞雷洛昔芬＞鼻用降鈣素。范洪春[36]和李玉玲[37]從中國醫(yī)療機構角度出發(fā)進行的成本-效果研究結果均顯示，相較于唑來膦酸注射劑，鼻用降鈣素未體現(xiàn)出經(jīng)濟學優(yōu)勢。張新玉等[38]從中國醫(yī)療機構角度出發(fā)進行的成本-效果研究結果顯示，鼻用降鈣素和降鈣素注射劑的經(jīng)濟學優(yōu)勢均不如阿侖膦酸鈉維D3片。

3 討論

3.1 降鈣素治療PMOP的有效性、安全性與經(jīng)濟性

本研究共納入12項SR/Meta分析，對降鈣素治療PMOP的有效性和安全性進行了評價，所納入的研究結果基本一致。在有效性方面，降鈣素在降低椎體骨折發(fā)生率方面除對比單獨使用鈣劑和拉索昔芬可能有一定優(yōu)勢，相比其他陽性藥物均未體現(xiàn)出臨床優(yōu)勢；在降低非椎體骨折發(fā)生率方面，降鈣素除對比單獨使用鈣劑和雷洛昔芬可能有一定優(yōu)勢，相比其他陽性藥物均未體現(xiàn)出臨床優(yōu)勢；在提高椎體BMD方面，僅有2項研究表明降鈣素相比鈣劑有一定優(yōu)勢，和其他陽性藥物相比未見臨床優(yōu)勢；在提高非椎體BMD方面，僅有1項研究表明降鈣素與鈣劑合用相比單獨使用鈣劑對提高股骨BMD有一定優(yōu)勢，和其他陽性藥物相比未見臨床優(yōu)勢；在降低骨痛評分方面，所納入的2項研究均表明鼻用降鈣素在降低PMOP所導致的椎骨骨折患者的急性疼痛方面具有短期益處，但對慢性疼痛患者無效。

在安全性方面，所納入的3項研究均表明降鈣素相比其他陽性藥物的不良反應更輕微，常見癥狀為惡心、嘔吐和面色潮紅，患者具有較好的耐受性，其中鼻用鮭魚降鈣素比其他降鈣素的不良反應更少。但需要注意的是，歐洲藥品管理局對生產(chǎn)含降鈣素藥物的公司所提供的一項3年隨訪降鈣素與癌癥風險關聯(lián)的研究數(shù)據(jù)、上市后安全性數(shù)據(jù)和一些隨機試驗進行了評價，發(fā)現(xiàn)長期接受含降鈣素藥物治療的患者發(fā)生癌癥的比例更高，口服和鼻用劑型的癌癥風險分別比安慰劑組高0.7%和2.4%；美國FDA的1篇納入了20項試驗（17項鼻用劑型、3項口服劑型）的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，降鈣素治療組發(fā)生惡性腫瘤的風險更高（4.2%vs.2.9%，OR＝1.4，95%CI為1.1～1.7，P＜0.01）[39]。

本研究共納入6項藥物經(jīng)濟學研究，只有其中1項研究表明使用鼻用降鈣素治療PMOP相比不治療或使用依替膦酸鹽治療更具有經(jīng)濟學優(yōu)勢，其余5項研究結果均未得出降鈣素對比其他陽性藥物更具有經(jīng)濟學優(yōu)勢的結論。

3.2 PMOP的治療前景及本研究結論

隨著多種治療PMOP的新藥的臨床使用，如二磷酸鹽類（如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸鹽、利塞膦酸鈉鹽、伊班膦酸鹽、依替膦酸二鈉、氯膦酸二鈉）、特異性核因子κB受體活化因子配體抑制劑（如狄諾塞麥、地諾單抗）、甲狀旁腺素類似物（如特利帕肽、阿巴洛肽）、鍶鹽（如雷奈酸鍶）及硬骨素單抗（如羅莫索珠單抗）等，它們均在有效性或經(jīng)濟性方面展示出了優(yōu)勢，降鈣素已逐漸不被歐美多國推薦用于治療PMOP相關疾病[5，11-15]。

基于當前循證證據(jù)，降鈣素在降低PMOP導致的骨折發(fā)生率和提高BMD方面相比單獨使用鈣劑有一定優(yōu)勢；對減輕椎體骨折患者的急性疼痛有一定作用；與其他陽性藥物相比，耐受性更好。但鑒于長期使用可能導致惡性腫瘤的發(fā)生，因此其療程不建議超過6個月[39]。在經(jīng)濟性方面，就目前藥品價格而言，降鈣素僅比不治療或依替膦酸鹽具有一定優(yōu)勢，與其他陽性藥物相比未見優(yōu)勢，但因影響價格變化的因素較多，故應謹慎看待此結果。此外，鑒于本研究所納入的質量和數(shù)量有限，我國相應指南是否需要重新考慮降鈣素的相應“地位”，希望今后有更多的高質量研究予以進一步驗證。