孫馥箐,汪沙,沈明虹,段華

女性盆底功能障礙性疾病(pelvic floor disorders,PFDs)是指盆腔的支持結(jié)構(gòu)發(fā)生缺陷、損傷及功能障礙，包括盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse,POP)、排/控尿功能障礙、排/控便功能障礙、性功能障礙等，是威脅老年女性健康的主要疾病之一。PFDs的高危因素包括衰老、妊娠分娩、肥胖、結(jié)締組織異常疾病、絕經(jīng)狀態(tài)、慢性便秘、慢性咳嗽等[1]。對于絕經(jīng)后女性，年齡是導(dǎo)致癥狀性PFDs發(fā)生的最主要危險(xiǎn)因素，而且老年女性是否發(fā)生PFDs與分娩次數(shù)無關(guān)[2-3]。PFDs發(fā)病率隨著年齡增長而增加，POP的高發(fā)年齡為70～79歲，PFDs在80歲及以上的美國女性中的發(fā)病率高達(dá)52.7%，考慮人口老齡化的影響，預(yù)計(jì)至2050年，美國老年女性罹患PFDs的人數(shù)將增加到4 380萬[4-5]。我國的多中心橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，9.6%的成年女性存在癥狀性POP；隨著年齡的增長，癥狀性POP-Q Ⅱ～Ⅳ度的患病率呈現(xiàn)上升趨勢，70歲以上女性的癥狀性POP患病率比20～29歲女性高8倍[3]。PFDs患病率高，將對女性生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，并可造成巨大的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

盆底骨骼肌(pelvic floor muscles,PFMs)是骨盆底的重要組成部分。PFMs通過對抗腹壓和重力來支持盆腹腔臟器，并協(xié)助控制排尿、排便。PFMs復(fù)合體包括尾骨肌和肛提肌，后者包括髂尾肌、恥尾肌和恥骨直腸肌。PFMs功能障礙是導(dǎo)致癥狀性PFDs的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)[5]?，F(xiàn)有的研究已證實(shí)衰老可導(dǎo)致PFMs功能下降及對盆底肌訓(xùn)練(pelvic floor muscle training，PFMT)的反應(yīng)減弱[7]。但是，年齡相關(guān)性PFMs功能障礙的發(fā)生機(jī)制仍不清楚。因此，了解絕經(jīng)期女性PFMs的組織和細(xì)胞水平變化，對于臨床工作者進(jìn)一步了解老年女性PFMs功能障礙的機(jī)制，并積極探索有效治療手段至關(guān)重要。

1 衰老對盆底骨骼肌形態(tài)與細(xì)胞特性的影響

隨著年齡增長，肌肉力量的損失超過了肌肉質(zhì)量的損失，這可能是由于衰老引起肌肉結(jié)構(gòu)的顯著改變，導(dǎo)致平行和串聯(lián)的肌節(jié)喪失；而肌節(jié)數(shù)量的減少最終改變了長度-張力和力-速度關(guān)系[8-9]。眾所周知，衰老可以通過骨骼肌量持續(xù)流失、強(qiáng)度和功能下降(骨骼肌減少癥)、肌肉內(nèi)膠原纖維含量增加(纖維化)、脂肪細(xì)胞浸潤以及肌肉干細(xì)胞儲備減少對四肢及軀干的骨骼肌功能產(chǎn)生負(fù)面影響[10-12]。絕經(jīng)后女性四肢骨骼肌中膠原蛋白和晚期糖基化終產(chǎn)物的積累與隨著年齡增長而出現(xiàn)的骨骼肌僵硬程度增加有關(guān)，這可進(jìn)一步導(dǎo)致肌肉力量傳輸功能下降。

衰老對女性PFMs固有成分會造成何種影響，目前知之甚少。由于PFMs位于骨盆深處，很難直接進(jìn)行活體研究。目前臨床主要通過影像學(xué)檢查來測量盆底不同肌群的容積來間接評估機(jī)械應(yīng)力或不同生理狀態(tài)對PFMs的影響[13]。但是，一方面，影像學(xué)檢查無法測量不同年齡女性PFMs組成成分的差異；另一方面，影像學(xué)異常與PFDs的臨床表現(xiàn)并不一致，比如，1/3的POP患者影像學(xué)檢查時(shí)并未出現(xiàn)明顯改變，而當(dāng)MRI提示嚴(yán)重肛提肌缺陷時(shí)，患者僅表現(xiàn)為輕度壓力性尿失禁[14]。故而影像學(xué)檢查無法準(zhǔn)確評估年齡相關(guān)的PFMs功能變化。

作為一種替代方法，人類尸體標(biāo)本可以克服影像學(xué)檢查的固有局限性，更有利于深入探討老年婦女PFMs功能障礙的機(jī)制。部分學(xué)者通過對無POP病史的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性尸體供體獲得的PFMs和非PFMs的組織形態(tài)學(xué)特性進(jìn)行全面的調(diào)查，量化評估衰老對PFMs功能特性的影響。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非PFMs相比，衰老對PFMs的影響更為顯著。

1.1 衰老可影響盆底骨骼肌肌纖維形態(tài)學(xué)特征

1.1.1 肌纖維發(fā)生退行性改變 絕經(jīng)前女性PFMs的肌纖維形態(tài)與非PFMs類似，均呈排列致密的多角形纖維。但是，絕經(jīng)后女性PFMs的肌纖維填充破壞、密度明顯變小，PFMs發(fā)生退行性改變、非萎縮性改變。而非PFMs的肌纖維形態(tài)并不會隨年齡增長發(fā)生顯著變化[14]。

1.1.2 中央核細(xì)胞肌纖維比例增加 肌纖維是多核細(xì)胞，在健康成人的肌纖維細(xì)胞中，細(xì)胞核主要分布在細(xì)胞周邊，只有3%～5%的細(xì)胞核位于細(xì)胞中心。中央核細(xì)胞比例增加是許多肌肉疾病的特征，是肌肉變性的標(biāo)志[15]。隨著年齡增長，老年女性PFMs中央核細(xì)胞比例明顯增加，但是非PFMs未表現(xiàn)出類似的變化特征[14]。

1.1.3 肌纖維分布比例、長度無顯著差異 在年輕和年老的PFMs中，肌纖維分布類型類似，相對而言，老年女性尾骨肌、恥尾肌和恥骨直腸肌中I類肌纖維的比例輕度升高[14]。此外，無論肌纖維類型或分布部位，單個肌纖維的長度在不同年齡群標(biāo)本之間無明顯差異。

1.1.4 單個肌纖維橫截面積減少 生理橫截面積(cross sectional area,CSA)是預(yù)測肌肉等軸力產(chǎn)生能力的指標(biāo)。臨床常通過影像學(xué)評估肌群的CSA來觀察肌肉體積變化。例如，Morris VC等[16]通過MRI測量了15例健康年輕(21～25歲)未生育女性及12例老年(>63歲)未生育女性的盆底肌CSA，結(jié)果發(fā)現(xiàn),隨著年齡增長，肛提肌最大CSA下降了4.3%，體積下降了10.9%，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；然而，年齡顯著降低閉孔內(nèi)肌的最大CSA和體積(分別為24.5%和28.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，兩側(cè)背部肌肉也觀察到了明顯的年齡相關(guān)變化。

但是，與單個肌纖維CSA相比，肌群CSA并不能有效區(qū)分骨骼肌中的收縮成分和非收縮成分，其不能很好地預(yù)測興奮肌纖維動力的高低。因此，Rieger M等[14]對不同年齡、不同類型及部位單個肌纖維CSA進(jìn)行測量發(fā)現(xiàn)：對于年輕女性，PFMs及非PFMs中I類肌纖維CSA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而髂尾肌和恥骨直腸肌中II類肌纖維CSA高于閉孔內(nèi)肌；對于絕經(jīng)后老年女性，PFMs與閉孔內(nèi)肌中I類肌纖維CSA均顯著低于股外側(cè)肌，而II類肌纖維CSA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。Alperin M等[17]研究發(fā)現(xiàn)：與年輕無陰道分娩史的女性相比，絕經(jīng)后女性PFMs的CSA均顯著下降，其中髂尾肌下降42%，恥骨內(nèi)臟肌下降50%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 衰老可增加盆底骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白的含量，影響肌肉的被動力學(xué)性能

肌內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(intramuscular extracellular matrix,ECM)是一種主要由膠原纖維組成的結(jié)締組織網(wǎng)絡(luò)，它驅(qū)動肌肉的被動力學(xué)性能，并決定肌肉的承重能力、動力、僵硬程度和收縮范圍(偏移)。在多種四肢骨骼肌功能障礙性疾病中，年齡相關(guān)的ECM病理性增多均發(fā)揮著重要的作用[18]。盡管PFMs在許多方面與四肢的骨骼肌相似，但越來越多的研究表明PFMs對激素和生理信號的反應(yīng)具有一定的獨(dú)特性[19]。衰老對PFMs和非PFMs所造成的ECM纖維化變性并不一致。非PFMs，如股外側(cè)肌中，膠原蛋白的含量并不隨年齡增長而發(fā)生變化，而絕經(jīng)后女性PFMs中膠原蛋白的含量卻明顯升高[14,17]，衰老可導(dǎo)致PFMs中膠原蛋白含量由44%增加到72%[17]。同樣的變化也可以在閉孔內(nèi)肌中觀察到，但與PFMs相比，膠原蛋白含量增加的幅度小得多[20]。此外，經(jīng)陰道分娩次數(shù)并不會影響ECM含量變化[14]。膠原蛋白含量的病理性增加是導(dǎo)致老年女性PFMs僵硬程度增加的主要驅(qū)動因素，其可對肌肉的力學(xué)性能造成損害。

進(jìn)一步對ECM所驅(qū)動的肌肉被動力學(xué)性能進(jìn)行直接評估亦證實(shí)，相對于年輕女性PFMs，老年女性PFMs的僵硬程度有所增加，但來自同一供體的四肢肌肉卻沒有相應(yīng)的變化[21]。由此可見，即使老年女性未發(fā)生PFDs，衰老亦會對PFMs的被動力學(xué)性能造成不同程度的負(fù)面影響，導(dǎo)致PFMs的僵硬程度明顯增加；而后者會通過降低肌肉承重能力、移動、主動收縮特性和再生能力影響PFMs的功能，從而使老年女性更容易罹患PFDs。這些發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有的PFDs流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果一致，即絕經(jīng)后女性是PFDs的高發(fā)人群[22]。

1.3 骨骼肌內(nèi)脂質(zhì)堆積是導(dǎo)致衰老相關(guān)盆底骨骼肌病理改變的另一個主要因素

雖然纖維化一直被認(rèn)為是肌肉變性的主要標(biāo)志，但最近對四肢骨骼肌的研究表明，與年齡相關(guān)的肌肉功能障礙也與肌肉內(nèi)的脂肪含量有關(guān)。在正常健康女性的骨骼肌中，肌內(nèi)脂肪含量很少，研究證實(shí)，非PFMs中肌內(nèi)脂肪含量的增加與肌肉力量的降低有關(guān)[23]。絕經(jīng)前女性PFMs與閉孔內(nèi)肌、股外側(cè)肌中脂肪含量類似，無明顯差異；閉孔內(nèi)肌與股外側(cè)肌中脂肪含量并不隨年齡變化而改變；但是，絕經(jīng)后女性PFMs中脂肪含量明顯升高，表現(xiàn)出明顯的脂肪變性，但這一變化并不受分娩方式及經(jīng)陰道分娩次數(shù)的影響[14]。

1.4 衰老可導(dǎo)致盆底骨骼肌中肌肉干細(xì)胞的含量下降而影響骨骼肌穩(wěn)態(tài)和損傷再生能力

內(nèi)源性肌肉干細(xì)胞(muscle stem cells,MuSCs)是骨骼肌穩(wěn)態(tài)和損傷再生所必需的。在外部刺激下，MuSCs激活、增殖、分化形成新的肌纖維或與原有肌纖維融合，并維持功能性肌纖維與ECM處于最佳比例狀態(tài)。從出生到成年，骨骼肌纖維大小顯著增加，但肌纖維MuSCs含量無顯著變化，但是衰老會導(dǎo)致II類肌纖維MuSCs數(shù)量和功能的特異性下降，降低四肢骨骼肌的再生能力[24]，并與四肢骨骼肌II類肌纖維發(fā)生年齡相關(guān)的退行性變密切相關(guān)[25]，阻力型運(yùn)動訓(xùn)練是一種提高M(jìn)uSCs含量、逆轉(zhuǎn)II類肌纖維萎縮的有效策略。與年輕女性相比，老年女性PFMs的MuSCs減少了4倍，但是非PFMs 的MuSCs僅減少2倍[14]。老年女性PFMs中MuSCs儲備不成比例地減少可能是導(dǎo)致年齡相關(guān)PFMs功能下降的原因之一。

目前，評估年齡相關(guān)的PFMs結(jié)構(gòu)和功能變化研究均是通過尸體標(biāo)本實(shí)現(xiàn)的，這存在一定的局限性。由于尸體標(biāo)本經(jīng)過福爾馬林固定，這可能導(dǎo)致其與在體PFMs肌肉走行不完全一致。但是，研究發(fā)現(xiàn)這種結(jié)構(gòu)上的差異并不是影響肌肉結(jié)構(gòu)的主要決定因素[20]。再者，組織形態(tài)學(xué)研究表明，衰老所引起的PFMs改變與肌源性起源一致，沒有證據(jù)表明其中存在神經(jīng)源性損傷[26]。肢體肌肉研究亦證實(shí)年齡相關(guān)肌力下降是肌源性因素所致，而并非由于神經(jīng)驅(qū)動力下降[20]。

2 盆底肌訓(xùn)練可作為老年女性盆底功能障礙性疾病的一級預(yù)防策略

由上述內(nèi)容可知，與非PFMs相比，衰老導(dǎo)致PFMs固有成分發(fā)生更大程度的病理變化，導(dǎo)致其僵硬程度增加，從而對PFMs的被動力學(xué)性能造成更為嚴(yán)重的影響。這些變化可能是造成老年女性PFMs肌力強(qiáng)度減弱和對盆底康復(fù)訓(xùn)練反應(yīng)性下降的部分原因。但是，相關(guān)研究證實(shí)可以通過運(yùn)動訓(xùn)練，尤其是阻力訓(xùn)練，來防止肌肉退行性變、促進(jìn)肌肉生長，從而增加老年人的肌肉質(zhì)量和力量[27]；PFMT可提高絕經(jīng)后女性PFMs肌力，并可減輕POP情況及患者的泌尿系統(tǒng)癥狀[28]；而且，產(chǎn)前預(yù)防性PFMT亦被證明可以有效降低產(chǎn)后尿失禁的發(fā)生率[29]。這些研究結(jié)果為將PFMT作為一種潛在的預(yù)防策略提供了證據(jù)支持，其目的旨在減輕PFMs纖維化發(fā)生之前衰老所造成的不利影響。因此，對于無癥狀的老年女性，PFMT可作為一級預(yù)防策略，以預(yù)防或減輕衰老相關(guān)PFMs結(jié)構(gòu)和功能退行性變所造成的不良影響及相關(guān)PFDs的發(fā)生。但是，在制訂具體的盆底康復(fù)訓(xùn)練計(jì)劃時(shí)，也應(yīng)充分考慮老年女性的PFMs特點(diǎn)。如何提高老年女性盆底康復(fù)訓(xùn)練效率、制訂更為科學(xué)和合理的訓(xùn)練計(jì)劃是一個值得探索的方向。

3 總結(jié)

由上述內(nèi)容可知，衰老會通過影響PFMs肌纖維形態(tài)學(xué)特征、增加ECM膠原蛋白的含量、加速脂質(zhì)堆積和降低MuSCs含量等方面影響PFMs功能，導(dǎo)致老年女性PFDs的發(fā)生。與非PFMs相比，衰老對女性PFMs固有成分的影響更重，這可能是導(dǎo)致老年女性PFMs被動力學(xué)性能更差的原因。但是，衰老引起上述相關(guān)變化的具體機(jī)制目前尚不清楚。未來需要進(jìn)一步的研究明確激素信號和再生潛能在老年女性盆底功能變化中的潛在作用。