來慶玲，湯小晗，盧美松

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)是一種治愈率低且復發(fā)率高的婦科疾病，累及10%～15%的育齡婦女[1]。EMs在我國的發(fā)病率有顯著增高的趨勢，有研究顯示，80%的EMs患者伴有盆腔痛，50%合并不孕，嚴重影響中青年婦女健康和生活質量[2]。關于EMs的病因及發(fā)病機制，以經血逆流理論為主，另外也有遺傳、免疫與炎癥等多種因素[3]，但具體發(fā)病機制仍不明確。EMs被認為是一種免疫失調的復雜疾病，這種重要生理機制的直接參與導致疾病的發(fā)生發(fā)展[4]。研究發(fā)現(xiàn)，有EMs的女性幾乎所有類型的免疫細胞功能均有異常[5]。因此，本文就近年來相關免疫細胞在EMs發(fā)病機制中作用的研究現(xiàn)狀進行綜述，為探索EMs的治療策略提供新的靶點。

1 肥大細胞在EMs發(fā)病機制中的作用

肥大細胞(mast cell ，MC)是免疫炎癥反應中很重要的細胞，表面具有IgE受體，且親和力高，可因結合IgE而被激活后脫顆粒釋放炎性介質。這些炎癥介質也可以直接作用于神經元，促進痛覺敏感的發(fā)生，最后導致患者產生疼痛癥狀[6]。已有證據(jù)表明MC脫顆粒釋放的多種炎性介質，既能損傷神經導致炎癥反應，又能促進神經肽物質的產生，而這些致敏的感覺神經纖維釋放這些神經肽物質，反過來又可以促進MC活化脫顆粒，形成一個正反饋[7]。MC的密度和活性與EMs有關。雖然EMs的發(fā)病機制尚不清楚，但纖維化是其主要的病理特征，在EMs 發(fā)生和發(fā)展過程中有大量細胞外基質沉積，組織學上表現(xiàn)為子宮內膜腺體和間質周圍包裹過多致密的纖維組織[8]。已有研究表明，與健康婦女相比，EMs患者血清和腹腔液轉化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)水平更高[9]。TGF-β是MC脫顆粒所釋放的炎性介質之一，可以促進異位間質細胞COL1A1、ACTA2、 MMP2、CTGF等纖維化因子的表達，還能介導上皮間質轉化，促進間皮細胞向成纖維細胞轉化[10-11]。TGF-β可能參與T細胞的分化，刺激炎癥因子白介素17(interleukin-17，IL-17)和 白介素10(interleukin-10，IL-10)等的釋放，導致病變形成[12]。TGF-β1/Smad信號通路也參與EMs纖維化的發(fā)生發(fā)展[13]。

Li T等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，將MC與子宮內膜細胞共同培養(yǎng)，二者相互干擾產生了CCL8(CCL8 是 CC 趨化因子家族成員)，而CCL8在異位子宮內膜病變中過表達，增強了子宮內膜細胞的遷移能力，促進血管生成，導致EMs的發(fā)生發(fā)展。同時研究發(fā)現(xiàn)EMs患者血清中CCL8的濃度與卵巢子宮內膜異位囊腫大小呈正相關，提示CCL8可以作為診斷EMs的潛在生物標志物，并可能預測疾病的嚴重程度。CCR1是CCL8的受體，在異位子宮內膜中過表達，并在卵巢子宮內膜異位囊腫與血管中共定位。抑制CCR1可抑制體內EMs的發(fā)生和血管生成，為EMs提供了新的治療策略。

EMs具有雌激素依賴性，其中MC的聚集和脫顆粒與雌激素有關，雌激素激活的MC在EMs的發(fā)生中起著至關重要的作用，但其潛在的分子機制有待進一步研究。最近Guo XY等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素通過雌激素受體促進MC中Nod樣受體蛋白3(Nod-like receptor protein 3 ，NLRP3)的表達，NLRP3升高誘導鉀離子流出，激活NLRP3炎性小體信號通路，上調IL-1β的產生。同時還證實NLRP3抑制劑可以抑制MC中IL-1β的產生并防止EMs的病變發(fā)展和纖維化。

2 樹突狀細胞在EMs發(fā)病機制中的作用

樹突狀細胞 (dendritic cells，DC)來源于骨髓造血干細胞，具有很強的抗原呈遞功能，是激活T細胞所必需的，對 EMs 的發(fā)展起重要作用。DC 在各種刺激下，可以通過分泌 IL-6、IL-10、IL-12、TGF-β等細胞因子，導致 EMs 患者 T 細胞功能和數(shù)量發(fā)生異常，可能影響EMs的發(fā)展。Lzumi G等[16]的研究表明，異位病灶的子宮內膜組織中腹膜DCs表達高水平的甘露糖受體，增加腹膜DCs吞噬死亡的子宮內膜基質細胞的能力，從而參與EMs的發(fā)生。而后Suen JL等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，漿細胞樣樹突狀細胞能夠分泌 IL-10 ，通過其病理性血管生成作用，在EMs早期促進EMs的發(fā)展。Sharm AP等[18]發(fā)現(xiàn)，4-壬基酚 (4-nonylphenol，NP) 具有較弱的雌激素活性，長期低劑量暴露于NP，可改變漿細胞樣樹突狀細胞穩(wěn)態(tài)和功能來促進子宮內膜異位病變的生長。最近有研究發(fā)現(xiàn)，重組人 IL-37 (rhIL-37)可通過誘導DCs成熟和抑制DCs中IL-4的表達來增加Th1/Th2細胞的比例，從而預防EMs。此外，rhIL-37 通過抑制 STAT3 磷酸化誘導 DCs 成熟，證實了 rhIL-37 在EMs中的保護作用，可能為EMs的治療提供新思路[19]。

3 自然殺傷細胞在EMs發(fā)病機制中的作用

自然殺傷(natural killer，NK)細胞對先天免疫系統(tǒng)至關重要，是抵御外來病原體的第一道防線。NK細胞可以清除異位的子宮內膜細胞，而其功能失調或細胞毒性降低可能導致 EMs 的發(fā)生。Drury JA等[20]研究表明，相比于正常女性，子宮自然殺傷(uterine natural killer，uNK)細胞在異位組織中明顯下降，由此推測，與異位子宮內膜細胞相關的uNK細胞減少可能導致病變的早期形成。Dorien FO等[21]研究表明，NK細胞受體的異常表達和NK細胞產生的細胞因子參與了盆腔EMs的發(fā)生。最近He J等[22]研究發(fā)現(xiàn)，盆腔痛的EMs患者無菌α基序結構域蛋白 9 (sterile alpha motif domain-containing protein 9 ，SAMD9)和Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激物樣2(Ral guanine nucleotide dissociation stimulator-like 2，RGL2)表達水平顯著上調。此外，患者的子宮內膜組織中溶血磷脂酸受體1表達較高，主要位于異位病變的間質和腺上皮細胞中。據(jù)此推測，NK細胞在盆腔痛患者EMs的發(fā)病中起重要作用，抑制 NK 細胞的細胞毒活性可能有助于減少EMs患者盆腔疼痛的進展。

4 巨噬細胞在EMs發(fā)病機制中的作用

巨噬細胞在體內復雜的微環(huán)境中，表現(xiàn)出獨特的表型及功能，大致分為 M1 巨噬細胞和 M2 巨噬細胞，它們具有選擇性抗炎和促纖維化活性的功能。EMs病變探其本質是組織的損傷和修復，M1巨噬細胞可能在EMs的早期階段誘導組織損傷并產生炎癥反應，之后M2巨噬細胞參與組織損傷修復和EMs病變的發(fā)生[23]。Crispim P等[24]研究表明，EMs組織中M2巨噬細胞在疾病的晚期較多，M1巨噬細胞在疾病的早期較多。進而推測EMs的發(fā)病機制具有初始炎性特征，隨著疾病進展出現(xiàn)抗炎和促纖維化行為。巨噬細胞介導的吞噬活性降低也可能是EMs發(fā)病機制之一，但具體機制尚不清楚[25]。

有研究表明，巨噬細胞會釋放神經生長因子(nerve growth factor，NGF)，促進痛覺相關感受器的發(fā)生，導致患者產生疼痛的臨床癥狀[26]。后來Ono Y等[27]研究表明，CD206+的巨噬細胞，通過誘導病變周圍的血管生成促進了子宮內膜樣病變的形成。巨噬細胞在EMs病灶中不同組織學區(qū)域有不同的分布，CD163+巨噬細胞的定位局限于囊壁的出血區(qū)，并在囊液中發(fā)現(xiàn)高濃度的IL-6和CCL2，巨噬細胞在血紅蛋白刺激下分泌炎性細胞因子，如IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)和CCL2。IL-6是EMs間質細胞的促進因子。因此，推測血紅蛋白對巨噬細胞的持續(xù)激活可能是EMs發(fā)生的潛在機制[28]。最近Li Q等[29]研究發(fā)現(xiàn)，由M1巨噬細胞衍生的納米囊泡直接或間接抑制子宮內膜間質細胞的遷移和侵襲，減少血管的形成，也可通過將M2巨噬細胞重新極化成M1巨噬細胞來抑制EMs的發(fā)生。這也可能是治療EMs的一種新方法。

5 結語與展望

綜上所述，EMs病灶微環(huán)境中的MC、巨噬細胞等免疫細胞在 EMs 的發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要角色，豐富了 EMs 發(fā)病機制的研究。這些免疫細胞大多直接通過釋放生物活性物質，參與異位子宮內膜細胞的遷移侵襲、黏附生長、血管生成等過程，導致患者產生相應的臨床癥狀。目前基于EMs背景下探索免疫細胞的研究逐漸增多，我們對EMs的發(fā)生發(fā)展有了新的了解，但探索靶向免疫細胞治療EMs仍需要不斷研究和證實。