閆君寶，趙紅恩

洛陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 河南洛陽(yáng) 471000

香芹酚（carvacrol， CV），又名香荊芥酚，是一種單萜酚，與麝香草酚互為同分異構(gòu)體，化學(xué)名稱為2-甲基-5-異丙基苯酚，在自然界中普遍存在于許多芳香植物中，如牛至﹑百里香﹑冬季香薄荷﹑亞加菊等芳香性中藥的揮發(fā)油中，具有較強(qiáng)的藥理活性和促進(jìn)健康的作用，應(yīng)用前景廣闊[1]。

香芹酚的藥理活性和促健康作用及其機(jī)制

1 抗菌﹑抗寄生蟲和抗瘧原蟲活性

研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚通過(guò)干擾沙門氏菌的蛋白質(zhì)調(diào)控以及DNA合成而發(fā)揮抗菌活性[2]，因此它可以作為食品抗菌劑來(lái)減少沙門氏菌相關(guān)的食源性感染[3]；香芹酚能抑制從燒傷傷口感染中分離的多重耐藥銅綠假單胞菌的exoS 和ampC 基因表達(dá)，從而表現(xiàn)出抗銅綠假單胞菌的作用[4]；香芹酚通過(guò)抑制相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄從而抑制金黃色葡萄球菌生物被膜的形成[5]，也有研究發(fā)現(xiàn)香芹酚主要通過(guò)損傷耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的細(xì)胞壁﹑增加細(xì)胞膜的通透性來(lái)抑制其生長(zhǎng)繁殖[6]。香芹酚能改善臨床鼠類感染模型中的急性彎曲桿菌病，表明香芹酚可以用于治療彎曲桿菌病，從而可預(yù)防人類感染后后遺癥和減少脊椎動(dòng)物腸道中空腸彎曲桿菌的定植[7]；香芹酚能誘導(dǎo)與Ca2+/鈣調(diào)磷酸酶途徑相關(guān)的白色念珠菌細(xì)胞凋亡[8]，也可刺激感染指甲絨隱球酵母后的尼羅羅非魚的生長(zhǎng)性能﹑免疫反應(yīng)和耐受性[9]，這表明香芹酚具有較強(qiáng)的抗真菌活性；香芹酚能有效選擇性拮抗不同類型煙堿型乙酰膽堿受體，從而發(fā)揮抗寄生線蟲的作用[10]；香芹酚衍生物能抑制惡性瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶falcipain-2，而被認(rèn)為是一種潛在抗瘧藥[11]。因此，目前認(rèn)為香芹酚是一種草藥抗微生物劑，具有抗細(xì)菌﹑抗真菌﹑抗寄生蟲﹑抗瘧原蟲活性等，具有廣闊的應(yīng)用前景。

2 抗氧化﹑抗炎活性

研究表明，香芹酚對(duì)慢性束縛應(yīng)激所致大鼠腦﹑肝和腎的氧化應(yīng)激，具有保護(hù)作用[12]；香芹酚也可用于保護(hù)大腦和肝臟免受鋁誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化的氧化應(yīng)激[13]；香芹酚所具有的解酒護(hù)肝作用，其作用機(jī)制也可能與抗氧化活性有關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚依賴于血紅素加氧酶-1在暴露于過(guò)氧化氫的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞系中發(fā)揮抗氧化﹑抗炎和線粒體相關(guān)的保護(hù)作用[15]。在香芹酚對(duì)精子質(zhì)量氧化應(yīng)激和抗氧化系統(tǒng)的影響的研究中，發(fā)現(xiàn)香芹酚減少了氧化損傷，增加了抗氧化劑水平，并改善了精子質(zhì)量[16]。研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚在呼吸系統(tǒng)中具有抗炎和抗氧化活性，表現(xiàn)為香芹酚對(duì)減少白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β， IL-1β）﹑白細(xì)胞介素4（interleukin-4， IL-4）﹑白細(xì)胞介素8（interleukin-8， IL-8）和丙二醛（Malondialdehyde， MDA）具有積極作用[17]。在香芹酚對(duì)卵白蛋白誘發(fā)的大鼠實(shí)驗(yàn)性支氣管哮喘的保護(hù)作用研究中也發(fā)現(xiàn)，香芹酚給藥顯著降低了嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)﹑免疫球蛋白E（immunoglobulin E， Ig E）﹑IL-4﹑白細(xì)胞介素5（interleukin-5， IL-5）﹑白細(xì)胞介素13（interleukin-13， IL-13）﹑腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α， TNF-α）﹑干擾素γ （interferonγ，INFγ）﹑誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）和MDA的值，顯著增加了超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-Px）的值，這顯示了香芹酚對(duì)哮喘大鼠的潛在抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[18]。香芹酚對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠的也有治療和免疫調(diào)節(jié)作用，應(yīng)用香芹酚可減少關(guān)節(jié)炎癥狀以及一氧化氮（nitric oxide， NO）和白細(xì)胞介素17（interleukin-17，IL-17）炎性細(xì)胞因子的釋放[19]。

3 對(duì)心血管的保護(hù)作用和降壓作用

研究發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下香芹酚通過(guò)至少部分地作用于內(nèi)在的凋亡途徑而減弱了肺血管重構(gòu)并促進(jìn)了肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡，這個(gè)過(guò)程可能為人們提供了關(guān)于缺氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)展的新認(rèn)識(shí)[20]。

香芹酚不但改善體內(nèi)和體外模型中的病理性心肌肥大，而且表現(xiàn)出顯著的減輕氧化應(yīng)激的抗氧化特性，清除2，2-聯(lián)苯基-1-苦基肼基（2，2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl， DPPH）自由基活性顯著增高，MDA血清濃度降低[21]。研究也證實(shí)，香芹酚能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)及心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)大鼠心肌缺血/再灌注損傷[22]。香芹酚在冠狀動(dòng)脈中具有內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，該作用可能是香芹酚通過(guò)抑制各種磷酸二酯酶而提高環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate， cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosinc monophosphate， cGMP）的水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的[23]。香芹酚對(duì)血壓正常大鼠和自發(fā)性高血壓病大鼠的均具有降壓作用，香芹酚（腹腔注射）降低了大鼠的心率﹑平均動(dòng)脈壓以及收縮壓和舒張壓[24]。

4 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用

在香芹酚對(duì)缺血/再灌注所致海馬神經(jīng)元損傷的神經(jīng)保護(hù)作用研究中發(fā)現(xiàn)，香芹酚處理后的沙鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力顯著提高，香芹酚降低了缺血性沙鼠腦組織中脂質(zhì)過(guò)氧化物的水平，香芹酚通過(guò)增加谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GSHPx4）的表達(dá)來(lái)抑制海馬神經(jīng)元鐵死亡，這項(xiàng)研究表明香芹酚可能是治療腦缺血的有價(jià)值的藥物[25]。在另一項(xiàng)香芹酚抑制慢性腦灌注不足引起的學(xué)習(xí)和記憶功能障礙以及海馬損傷的研究中也發(fā)現(xiàn)，香芹酚顯著改善了使用Morris水迷宮測(cè)試評(píng)估的空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷，顯著減輕了海馬神經(jīng)元壞死以及海馬體中MDA水平，并提高了海馬體中SOD和過(guò)氧化氫酶（catalase， CAT）的活性，這表明香芹酚對(duì)慢性腦灌注不足誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，香芹酚的保護(hù)作用可能由該藥物的抗氧化作用所介導(dǎo)[26]。也有研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號(hào)通路對(duì)大鼠缺血再灌注后腦損傷起到保護(hù)作用[27]，香芹酚也可通過(guò)降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡率從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞損傷，促進(jìn)神經(jīng)突起的生長(zhǎng)[28]。

研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚通過(guò)抑制施萬(wàn)細(xì)胞（雪旺細(xì)胞）中的瞬時(shí)受體電位M7通道有效保護(hù)脫髓鞘，從而有效地預(yù)防周圍神經(jīng)變性過(guò)程[29]。研究發(fā)現(xiàn)，將脂多糖注射到大鼠的側(cè)腦室以誘導(dǎo)記憶障礙和神經(jīng)炎癥，每天服用香芹酚可改善識(shí)別﹑辨別力和記憶力，顯著減弱大腦中IL-1β﹑TNF-α和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase 2， COX-2）等炎性因子的表達(dá)，顯著增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） mRNA的表達(dá)，并降低Toll樣受體4（Toll like receptor 4， TLR4）mRNA的表達(dá)；這些結(jié)果表明香芹酚可以改善神經(jīng)炎癥所引起的記憶障礙，這種認(rèn)知增強(qiáng)歸因于香芹酚的抗炎作用和對(duì)BDNF和TLR4的調(diào)節(jié)，這也顯示出了香芹酚在神經(jīng)退行性疾病中作為記憶退化的抑制劑具有巨大的潛力[30]。

5 對(duì)糖尿病及其血管并發(fā)癥的治療作用

長(zhǎng)期服用香芹酚對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠具有降血糖作用，香芹酚處理可提高糖尿病小鼠中己糖激酶﹑6-磷酸果糖激酶和檸檬酸合成酶的活性[31]。糖尿病引起的血管并發(fā)癥是糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因，香芹酚是治療糖尿病性血管病的潛在藥物。研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚能通過(guò)改變平滑肌細(xì)胞表型，改善1 型糖尿病持續(xù)高糖誘導(dǎo)的血管重構(gòu)[32]；香芹酚也可能通過(guò)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase， PI3K）/蛋 白 激 酶B（protein kinase B，PKB/AKT）信號(hào)通路，抑制血管平滑肌的收縮功能[32-33]，從而改善糖尿病血管重構(gòu)，這表明香芹酚對(duì)糖尿病及其并發(fā)的血管疾病有一定的治療作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚降低了糖尿病db/db小鼠血清中胰島素信號(hào)分子﹑胰島素﹑甘油三酯（ triglyceride，TG）和促炎性細(xì)胞因子（proinflammatory cytokines，PIC）的表達(dá)水平；香芹酚在體內(nèi)和體外均可降低TLR4/核因子κB（nuclear factor κB， NF-κB）炎癥信號(hào)通路分子的蛋白水平，抑制該信號(hào)通路的激活；在體外，香芹酚通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞活力來(lái)抑制高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能，這些研究發(fā)現(xiàn)表明香芹酚可以減輕2型糖尿病中的內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥[34]。

6 抗腫瘤作用

研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚通過(guò)減少磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（phosphorylated-signal transduction and activators of transcription 3，pSTAT3）﹑磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated -protein kinase B， pPKB/pAKT）和磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（phosphorylated-extracellularsignal-regulatedkinase1/2， pERK1/2）信號(hào)蛋白對(duì)PC3人前列腺癌細(xì)胞發(fā)揮抗增殖和抗侵襲作用[35]，這表明香芹酚也具有抗腫瘤作用。

7 細(xì)胞毒性保護(hù)作用

研究證實(shí)香芹酚有對(duì)多種細(xì)胞毒性的保護(hù)作用。香芹酚顯著降低了PC12細(xì)胞中鎘觸發(fā)的氧化應(yīng)激以及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase， caspase）依賴性和caspase非依賴性的凋亡，這表明香芹酚通過(guò)對(duì)抗PC12細(xì)胞中caspase依賴性/非依賴性凋亡來(lái)抑制鎘毒性[36]。

8 鎮(zhèn)痛作用

電壓門控鈉通道被認(rèn)為在炎性和神經(jīng)性疼痛的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，動(dòng)物研究顯示，香芹酚通過(guò)抑制神經(jīng)元電壓門控鈉通道發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，這表明香芹酚具有作為難治性疼痛的治療新藥的潛力[37]。

9 在皮膚病治療中的應(yīng)用

色素沉著過(guò)度癥被認(rèn)為是皮膚衰老的征兆，研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚具有抗黑色素的作用，這是由于香芹酚起到了酪氨酸酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的作用，從而抑制酪氨酸的氧化所引起得黑色素生成的失調(diào)[38]。

10 潛在的抑制鈉欲和中樞降壓作用

研究表明，大腦單胺類信號(hào)傳導(dǎo)涉及多種功能，包括認(rèn)知﹑情緒﹑心血管控制﹑渴感和鈉欲，去甲腎上腺素能和5-羥色胺能通路參與鈉欲的調(diào)控。研究已證實(shí)，香芹酚在體外抑制5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）﹑去甲腎上腺素（norepinephrine， NE）和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及單胺氧化酶-A和B，但是，香芹酚在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用仍有待于進(jìn)一步研究。

在篩選200種刺激性物質(zhì)時(shí)，香芹酚已被鑒定為5HT3A受體的激動(dòng)劑和增強(qiáng)劑。研究表明，腹腔內(nèi)給予香芹酚可抑制單胺氧化酶并抑制嚙齒類動(dòng)物海馬中5-HT的再攝取和降解。由于香芹酚已顯示出會(huì)影響單胺類信號(hào)傳導(dǎo)，這對(duì)調(diào)節(jié)鈉欲很重要，因此，香芹酚在中樞可能會(huì)通過(guò)影響5-HT信號(hào)，在某種程度上可能是由于特定大腦區(qū)域中5-HT的可利用性增加而對(duì)鈉欲進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)，即抑制鈉欲。除影響大腦5-HT信號(hào)外，香芹酚還可能影響其他單胺類信號(hào)。一項(xiàng)研究表明，在超過(guò)7天的時(shí)間內(nèi)施用香芹酚會(huì)增加前額葉皮層和海馬中的多巴胺和5-HT水平。研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射NE和α-腎上腺素受體激動(dòng)劑，抑制了鈉耗竭﹑水缺乏和血管緊張素II所誘導(dǎo)的鈉鹽攝入，可減少鈉攝入量50%-70%。體外研究發(fā)現(xiàn)香芹酚可抑制人NE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而在體內(nèi)增加細(xì)胞外5-HT和NE的水平。因此，香芹酚在中樞還有可能通過(guò)激活α-腎上腺素受體來(lái)抑制鈉欲，然而，迄今為止，還未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道，香芹酚的抑制鈉欲作用及其作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。

以往對(duì)于高血壓的研究主要集中于外周，近年來(lái)研究表明，中樞調(diào)控在高血壓病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其中下丘腦室旁核在維持心血管活動(dòng)中起著關(guān)鍵作用，可直接支配交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元，參與外周交感神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)，并與高血壓病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明室旁核中PIC﹑活性氧簇（reactive oxygen species， ROS）﹑腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system， RAS）﹑神經(jīng)遞 質(zhì)（neurotransmitter， NT）及NF-κB等神經(jīng)激素參與高血壓病的病理生理過(guò)程，而研究證實(shí)香芹酚在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表現(xiàn)出顯著的抗氧化﹑抗炎特性和神經(jīng)保護(hù)作用，因此，香芹酚在中樞可能會(huì)通過(guò)影響室旁核中的促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)﹑抗炎性細(xì)胞因子表達(dá)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而阻斷高血壓病的病理生理過(guò)程而產(chǎn)生降壓作用，然而，迄今為止，還未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道，香芹酚的中樞降壓作用及其作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。

結(jié)語(yǔ)與展望

高血壓病是我國(guó)人群腦卒中及冠心病發(fā)病的首位危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重危害人群健康。高鹽攝入即過(guò)多食鹽（NaCl）攝入是高血壓病發(fā)病重要的危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)也造成心血管病發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，開(kāi)展香芹酚潛在鈉欲抑制和中樞降壓作用及其機(jī)制的研究，以期盡快開(kāi)發(fā)其為鈉欲抑制劑和抗高血壓藥，這對(duì)于有效控制血壓﹑防范心血管病風(fēng)險(xiǎn)，有積極和重要的現(xiàn)實(shí)意義和社會(huì)意義。